伴发热的线粒体脑肌病MELAS型一例

首先感谢这一年来，各位教授的指导,让我获益良多。,伴发热的线粒体脑肌病MELAS型一例,线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS）作为线粒体脑肌病的常见类型，近年来，相关报道也越来越多，但伴不明原因发热形式起病的线粒体脑肌病MELAS型，少见类似报道，现将最近遇见的一例报道如下：,临床资料,患者女性，19岁，因“反复发热、头痛、视物不清5月余。”于2013-04-17收入我科。患者5月余前无明显诱因出现发热，体温38.2，伴头痛，为持续胀痛样，右侧明显，能忍受，平卧位或安静时可减轻，口服退热药物后体温恢复正常，头痛减轻。次日上午出现视物不清，视物重影，伴有恶心、呕吐，呕吐胃内容物，非喷射状，遂到东莞市人民医院就诊住院，,临床资料,行线粒体基因检测，病情好转出院，当时视物无重影，无头痛、发热。后基因检查回报结果符合线粒体疾病的临床诊断。2个月余前骑摩托车后出现短暂视物不清，并出现发热、头痛、肌肉酸痛、乏力，肌肉酸痛近端明显，活动后明显，予泼尼松、头孢呋辛抗感染等治疗，疗效欠佳，肌肉酸痛、头痛等症状反复。2个月前后到我院门诊就诊，予能气朗、肌酐治疗，,临床资料,症状好转。 3天前再次出现头痛，持续刺痛样，左侧头部明显，伴恶心、呕吐胃内容物，非喷射性，有视物不清，右侧明显，来我院急诊，行头颅CT检查示符合线粒体脑肌病改变，予颅痛定、ATP等对症治疗，次日出现高热，体温39.2，最高体温40.2，无畏寒、寒战，予退热、营养神经等治疗，收住我科。起病以来，无意识不清，无抽搐，无大小便失禁，无肢体瘫痪,临床资料,，无吞咽困难，无肌肉萎缩。无幻觉，无咳嗽，无腹痛。既往史：自幼活动后较易疲劳。入院后查体： T：37.8 P：90次/分 R：20次/分 BP：96/63mmHg。营养中等，神志清楚，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及，心肺腹无特殊。5、神经系统专科检查:神志清，高级神经活动未见异常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm,对光反射灵敏，双眼球各向活动好，,临床资料,双侧鼻唇沟对称，无饮水呛咳和吞咽困难，伸舌居中，四肢肌张力正常，肌力5级，未见不自主运动；全身深浅感觉检查未见异常；双侧肢体腱反射对称存在，未引出巴彬斯基征等病理征；颈无抵抗；双侧克氏征、布氏征阴性。,临床资料,头颅MR（2012-11-24）示1.右侧枕顶叶异常改变。2.双侧大脑半球脑沟、裂增宽、以双侧额叶明显。3.双侧苍白球对称性异常信号，考虑为钙化灶。4.双侧视神经增粗，考虑为视神经炎可能，以左侧明显。2013-1-18线粒体相关基因（MELAS）测序：检测到MELAS相关基因的突变：mtDNA A3243G。,临床资料,2013-4-16本院头颅CT示双侧纹状体高密度影沉积，符合线粒体脑病。入院后检查，血常规：白细胞WBC 8.95 x109/L，尿常规、大便常规未见异常，急诊生化、血沉、HCY、甲状旁腺素未见异常，血乳酸升高，心酶稍增高，超敏C反应蛋白Hs-CRP 5.80 mg/L，甘油三脂TG 2.15 mmol/L， HIV、梅毒未见异常，心电图、胸片未见异常。,临床资料,腰穿压力180 mmH2O，ANCA+ACL、脑脊液生化、常规未见异常，脑脊液蛋白组合未见异常，脑脊液未找到细菌、隐球菌、结核杆菌，产前IgM、G未见异常。脑脊液结合抗体阴性。外斐氏、肥达氏、结核、风湿、SLE等检查未见异常。,临床资料,眼科会诊意见：右眼：右侧视野缺损，左侧视野局部缺损。左眼视野：生理盲点扩大，右眼视野缺损，左侧视野局部缺损。头颅MR示左枕叶异常信号。,临床资料,患者入院后给予金博瑞、ATP等治疗 , 患者仍反复发热、头痛、呕吐，11天后出院。,图1（左）MRI示左枕叶异常信号 图2（右）CT示双侧苍白球对称性异常信号,讨论,MELAS自然病程不明确，多在40岁前发病，有研究表明，少年起病者较成年起病者死亡率增加3.2倍，且预后更差1。80的MELAS为mtDNA第3243位点发生A到G的点突变所致（A3243G）,此突变在白种人中的人群患病率约为236/1000002，还有其他少见的突变位点，如G3242A 3、ND5基因G13513A4等。mtDNA A3243G突变导致 tRNA亮氨酸氨酰化效率低下，进一步导致,讨论,线粒体蛋白质翻译和呼吸效率降低，有研究发现将人类线粒体亮氨酸氨酰- tRNA合成酶向携带A3243G突变的胞质杂交细胞转移提高了氨酰化效率和线粒体tRNA基因的稳定性，从而纠正了线粒体功能障碍。MELAS常见的特点为卒中样发作，其发病机制仍不清楚，很可能是组成血脑屏障结构的呼吸链缺陷造成血脑屏障完整性破坏，导致其通透性增加，高灌注，造成脑,讨论,皮质水肿病变；同时神经元易感性和兴奋性也增加，其中神经元过度兴奋对能量需求量增加在卒中样事件级联反应中起着重要作用。一旦无论是由于毛细血管内皮细胞，还是由于星形胶质细胞或神经元线粒体功能障碍导致的局部神经元过度兴奋，神经元去极化的痫样活动可逐渐扩布到临近组织及周边皮质。,讨论,MELAS临床症状复杂多样，常见的神经系统表现有卒中样发作、偏瘫、偏盲或皮质盲，癫痫发作、共济失调、神经性耳聋、偏头痛、智力低下等，神经系统外有运动不耐受、心肌病、糖尿病、腹痛和呕吐等多系统改变。颅脑CT可表现为基底节区钙化，MRI可显示长T1长T2类似脑卒中样的异常信号，T2 FLAIR敏感性更高，病变多累及枕叶和颞叶，部分累及顶叶，,讨论,少数累及底节区、小脑、脑干及额叶 ,并以皮层受累为主，但病变范围与脑血管分布不一致，随病程进展基底节区可出现对称或不对称损害、脑萎缩及脑室扩大。血和脑脊液乳酸升高，肌肉活检可见到蓬毛样红纤维（RRF）,近来也有用抗线粒体抗体（AMA）免疫组织化学法染色脑活检标本证实异常线粒体积聚在病变部位的血管平滑肌，内皮细胞和神经元，与电镜下表现,讨论,一致，mtDMA分析对诊断有决定性的意义。,讨论,本例患者：（1）起病年龄18岁，既往无脑炎、偏头痛发作病史；（2）发病时有发热、头痛、视物不清；（3）自幼活动后易疲劳；（4）颅脑CT和MRI可见到基底节区钙化和枕叶的责任病灶；入院前外院MRI示右侧枕顶叶异常改变；（5）血乳酸增高；（6）肌肉活检未能配合检查；（7）线粒体相关基因（MELAS）测序：检测到MELAS相关基因的突变：mtDNA A3243G。因此患者MELAS的诊断明确。,讨论,患者发病时有发热伴头痛、呕吐等类似颅内感染的表现，结合入院时血常规、脑脊液检查极易误诊为颅内病毒感染，发热是MELAS的原因还是结果，目前并不清楚, 有报道认为发热时，机体的耗氧量增加，能量需求与供给间的不匹配，激活了线粒体脑肌病的发病。有时MELAS的临床表现与单纯疱疹病毒性脑炎的确很相似，在确诊为MELAS前还是应该给予抗病毒治疗。,讨论,另外，该患者易疲劳，头痛，卧位有缓解，需鉴别以下疾病：（1）重症肌无力 为全身性肌无力，在进行性持久或反复运动后肌力明显下降，肌无力有晨轻暮重现象，血清肌酶、肌活检正常，血清抗乙酰胆碱受体抗体阳性，新斯的明试验阳性。该患者无晨轻暮重等表现，结合病情，基本可排除,讨论,（2）低颅压综合症 是一组脑脊液压力低于70 mmH2O,具有特征性体位性头痛的临床综合征。该患者脑脊液侧卧位测压150mmH2O，可基本排除。,讨论,改善代谢是目前的最主要治疗，可用ATP，辅酶Q10，辅酶A，细胞色素C，维生素B族，维生素C等，如血清肌酶明显升高或肌肉活检中发现脂肪堆积者，则可以肾上腺皮质激素治疗。最基本治疗应是基因治疗，但目前尚在探索阶段。本例患者应用金博瑞、ATP治疗，症状有改善。,讨论,该患者发病时几乎伴有发热，按照诊断遵循一元论的原则，诊断线粒体脑病，但用目前的线粒体疾病尚不能完全解释，具体机制我们不得而知；目前尚缺乏具体研究，希望可以引起大家的兴趣，共同探讨。,参考文献,1 Koga Y. L-arginine therapy on MELAS.Rinsho Shinkeigaku.2008 Nov;48(11):1010-2.2 Neil Manwaring, Michael M. Jones, Jie Jin Wang,et al.Population prevalence of the MELAS A3243G mutation. Mitochondrion.2007 May ,7(3): 230-233.,参考文献,3 Mimaki M, Hatakeyama H, Ichiyama T,et al. Different effects of novel mtDNA G3242A and G3244A base changes adjacen