分段常数强度markov模型在阿尔茨海默病进程研究中的应用

分段常数强度MARKOV模型在阿尔茨海默病进程研究中的应用分类号单位代码密级学号分段常数强度模型在阿尔茨海默病进程研究中的应用生研究亟董敛指导教师金红搀数援申请学位门类级别型堂堂僮专业名称速短疸墨卫生红主堂研究方向生在盆蚯所在学院公基里生堂睦二。一三年五月二十日学位论文独创性声明本人声明,所呈交的学位论文系在导师指导下本文独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果,均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果,也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明,愿意承担以下责任和后果、交回学校授予的学位证书、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报、本文按照学校规定的方式,对因不当取得学位给学校造成的名誉损害,进行公开道歉。、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。日期劢年月功日论文作者签名冽瀵淑学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时,署名单位仍然为山西医科大学。保密论文在解密后应遵守此规定曰期论文作者签名豺瀵放侈年月日日期弘年月巧日指导刻磁轹信可积本声明的版权归山西医科大学所有,未经许可,任何单位及任何个人不得擅自使用山两医科人学坝学位论文目录摘要,第一章前言阿尔茨海默病简介疾病进程研究现状模型国内外研究现状及其发展趋势研究目的第二章流行病学调查调查对象调查工具质量控制第三章多状态模型模型齐次模型非齐次模型模型评价软件实现第四章结果基本情况状态划分及检验分段常数强度模型分析模型评价转移强度和转移概率生存曲线第五章讨论影响阿尔茨海默病转归的因素多状态模型研究第六章小结研究主要结果研究的不足之处参考文献附录攻读学位期间发表文章情况致谢个人简介山两医科人学硕学位论文分段常数强度模型在阿尔茨海默病进程研究中的应用摘要目的尝试将分段常数强度模型引入到轻度认知损害,转归过程中,深,向阿尔茨海默病入研究影响转归过程的影响因素,为制定不同发展阶段的预防措施提供理论依据。从应用角度出发,对分段常数强度模型在慢性病中的研究进行方法学的探试,为其他多状态慢性病不同发展阶段影响因素的探讨提供方法学借鉴。方法应用太原市名社区老年人的次随访资料,以为状态,中重度认知损害为状态,为状态,拟合分段常数强度模型,分析向转归不同发展阶段的影响因素。结果经假设检验,数据满足性,不满足时齐性,可应用分段常数强度模型拟合。采用分段常数强度模型,对于第一个时日区问【,月,经多因素筛选,发现性别、年龄、文化程度、职业和高血雎对状态到状态的转移有统计学意义,年龄、文化程度、职业、高血压和糖尿病对状态到状态的转移有统计学意义,性别、年龄、文化程度、高血压和糖尿病对状态到状念的转移有统计学意义。对于第二个时间区间,】月,经多因素筛选,发现性别、年龄、文化程度、职、址、吸烟和高血压对状态到状态的转移有统计学意义,文化程度、职业、吸烟、高血压和糖尿病对状态到状态的转移有统计学意义,年龄、文化程度、职业、吸烟、高血压和糖尿病对状态到状态的转移有统计学意义。凶此,女性、年龄、吸烟、高血压和糖尿病是向转归的危险因素,高文化程度和从事脑力劳动是向转归的保护因素。根据模型作出生存曲线并计算转移强度矩阵和年转移概率矩阵。结论为延缓阿尔茨海默病的疾病进程,应根据影响疾病不同阶段转移的影响因山两医科人学坝学位论文素,开展疾病分阶段重点防治。与齐次模型相比,分段常数强度模型对疾病转归过程的相关影响因素及其变化规律的分析更为全面。应根据收集数据的实际情况,选择合适的模型进行分析。关键词多状态模型齐次模型非齐次模型分段常数强度模型轻度认知损害阿尔茨海默病山两医科人学颁学位论义,山两医科人学坝学位论文,山西医科大学顺学位论文第一章前言阿尔茨海默病简介阿尔茨海默病,是以近期记忆障碍为主要临床表现的神经变性疾病,常具有慢性进行性特征,是老年期痴呆的一个主要类型,约占总数的/。在世界范围已成为继肿瘤与心血管疾病之外的第三位致死性疾病。我国人口老龄化不断加快,逐渐成为威胁老年人生命质量的主要疾病,给家庭、社会造成了严重的负担【】。本病早期症状为健忘,随着病情的发展,病人的语言能力、空间辨别能力和认知能力会逐步衰退,表现为逐渐严重的认知障碍记忆障碍、认知障害、学习障碍、注意障碍、空间认知机能和问题解决能力的障碍,逐渐不能适应社会。年,全世界患者有万万力,其中有在亚洲。预计到年,全世界的患者将增长倍,达到亿万亿,即每个人中有一个患,其中亚洲的病例将增长到。照料患者的资源需求取决于疾病的阶段。在早期阶段成人问护理计划可能就足够了,然而在晚期阶段,需要相当于疗养院的高水平的护理。有效的干预能有效的降低的患病率和发病率,提高患者和照料者的生命质量,减少机构和家庭医疗保健的资源需求。对疾病进行干预的效果依赖于它是否推迟疾病的发生或延缓疾病的进程,或两者都有。在不同阶段进行干预,对患病率的影响是不同的。即使干预只能适度地推迟疾病发生和延缓疾病进程,也会有效降低全球的疾病负担。平均推迟疾病发生年,全世界现患病例将会减少万推迟年,将会减少万。一个平均延缓疾病进展年但对推迟疾病发生无效的治疗干预可能会导致全球现患病例净增长万,这是由于早期病例数的增加。但同时这也会使晚期阶段病例数降低将近万。同时推迟疾病发生和疾病进展的干预能有效的降低全球的疾病负担。比如,如果疾病发生和疾病进展同时推迟年,病例数将会减少将近万例,而且将近所有这些都是由于晚期病例数的减少。山两医科人学坝学位论文轻度认知损害,是指个体存在轻微的认知障碍,但未达到痴呆标准且卒会功能基本保持正常的认知损害状态【,是介二正常老化和痴呆之问的一种中问过渡状态,是的高危人群。等峙旨出,理论上町以改变核心定义的标准将患者分为不同的子集遗忘型,它的定义强调的是记忆力的减退,这些患者主要进展为。多个认知领域的轻度损害,以这种方式定义的患者记忆没有损害,虽然这些患者有超出预计的多个领域的认知功能受损,但其严重程度并不足以构成痴呆症,所以其可能发展为,也可能发展为其他疾病。除、庀忆损害以外的单认知领域损害,这些患者可能发展为、额颞叶痴呆、路易体痴呆、原发性进行性失语、血管性痴呆、帕金森氏病等等。指出遗忘型向的年转化率为。年美国神经病学年会提出对痴呆的指导方针为早期认识、早期诊断和早期治疗,发现患者即为早期识别的中心【】。的发生和发展呈现进行性加重和不可逆性特点。大量的流行病学研究发现,老年人认知功能降与社会人口学指标、生活方式、健康状况和基因多态性等因素有关。近年来随着社会老龄化进程的不断加快,对发病机制的研究越来越深入,治疗方法也多样化,但临床治疗效果并不显著,因此能找到影响发病因素,从而预防的发生是非常有必要的。疾病进程研究现状疾病进程指疾病的临床发展过程,可以看作个体的不同生理状态的转移过程,在观察的一段时期,个体的生理状态可以从健康状态转移到疾病潜伏状态,再转移到疾病临床状态。因此描述疾病状态的转移规律町以使用随机过程。目前国内此类疾病转归问题的分析多采用经典的统计学方法,例如回归、经典回归、一般多状态回归和带时依变量多状态回归等,这些方法作为传统的生命资料分析方法在解决此类问题时都有不足之处【。回归仅考虑了疾病的结局如死亡、复发等,却未考虑病人的生存时间山两医科人学坝学位论文经典回归克服了回归的一些缺陷,同时考虑了疾病结局和病人的生存时问,但是仅能用于处理两状态、一个生存时问的资料对于多状态、多个生存时问的资料可使用多状态模型。许多慢性病的影响因素随着时间和疾病状态的改变而改变,具有时依变量的特点,此时可使用带时依变量的多状态模型。但是多状态模型要求各状态是不可逆的且状态转移时问资料要相对准确,这在实际工作中是不现实的】。多状态模型是处理多状态资料的有效工具,可同时考虑所有的状态、结局、状态问转移的时间信息以及可能的影响因素,可连续性动态研究随机过程,分析影响疾病进展的因素,是迄今研究疾病不同转归的最佳模型【。与多状态回归模型相比,多状态模型最大的优势在于它能够处理无法观察到精确状态转移时间的资料。模型国内外研究现状及其发展趋势年间,俄圈著名数学家马尔可夫提出了马尔町夫链,促进了概率论新分支一随机过程理论的发展。随机过程义称马尔可夫过程,在建立初期应用于描述和预测煤气分子在一个密闭容器中的状态。世纪年代,被我国引入并应用于水文、气象的预测,年代开始应用于地震的预测。多状态模型理论诞生于世纪三四十年代,并在自然科学和社会科学等多个领域得到广泛应用。世纪年代,模型丌始应用于医学领域,年代后国外开始大量应用,年代后国内开始应用。年代开始模型开始应用于卫生领域的慢性疾病发展过程,年代开始应用于卫生经济领域。由于过程模型描述疾病进程模式和观察方案的灵活性特点,它在多状态疾病中已被,“泛应用。一些早期的应用包括白血病】、肝癌【、主动脉瘤四以及】等疾病的研究。于年提出了一个算法,用来得到齐次过程转移强度的最大似然估计值。该方法被应用于等的研究吲以及等的吸烟预防研究。山两医科人学硕学位论文对于解决不满足时齐性的多状态面板数据,一部分研究是应用分段常数强度方法,它是将随访时间分成若干时间区问,假定在每个时间区问内满足时齐性。应用有哮喘控制研究和乳腺癌研究四。年,等四将分段分布引入作为转移强度函数。年等【应用了分段指数函数。分段结构需要估计每一个时间问隔的全部转移强度。于年提出非齐次强度矩阵是基线齐次强度矩阵和一个时间函数的乘积网。时问经函数变换后,非齐次过程就转化为齐次过程。此方法需要估计转移强度矩阵和时问函数的参数。与分段模型相比,它需要估计的参数较少而且需要观察的转移较少。另外,它不需要假设离散时间间隔内的齐次性。等【哪提出两种时问转换方法,指数时间转换和非参时间转换。许多研究的文献表明疾病进展率对时间的依赖性是增加的,因此各状态间的转移概率在时间上不是常量,即不满足时齐性的假设。等和等九使用分段常数强度模型来研究进程,等【】通过分段方法解决离散时问模型。等将等提出的时问转换方法应用于进程的研究中。研究目的尝试将分段常数强度模型引入到状态向状态转归过程中,深入研究影响转归过程的影响因素,为制定不同发展阶段的预防措施提供理论依据。从应用角度出发,对分段常数强度模型在慢性病中的研究进行方法学的探试,为其他多状态慢性病不同发展阶段影响因素的探讨提供方法学借鉴。山两医科人学倾学位论文第二章流行病学调查调查对象研究数据来源于余红梅教授国家自然科学基金项目“基于多状模型和健康相关生存质量的阿尔茨海默病进程定量研究”批准号,的随访资料。随访人群源于曲成毅教授主持的国家自然科学基金项目“社区老年人轻度认知功能损害转归的定群研究”批准号的随访资料。该项目组于年月在太原市采用整群随机抽样方法选取了几个人口流动性较小、老年人分布相对密集的社区,对社区岁及以上的名老年人进行入户调查,人符合标准。之后对符合标准的老年人进行认知功能评价和神经内科医师诊断,确定患者名。之后每半年进行一次随访。本研究基于前期随访研究的成果,沿用前期项目组随访的人群。分别于年月、年月、年月、年月和年月共完成次随访,进行问卷调查。第次随访时,某社区面临改造问题致使该社区的研究对象失访现象严重,故本研究使用前次随访数据。调查工具基本情况调查表由项目组自行设计,包括社会人口学指标年龄、性别、受教育程度、婚姻状况、职业、经济收入、居住状况生活方式吸烟、饮酒、社会活动、读书看报、体育活动、做家务、夫妻及子女关系健康状况现患病、曾患病、家族遗传史及视力、听力、血压、体质指数生物学指标抽取静脉【,检测空腹血糖、总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。认知功能评定采用蒙特利尔认知评估量表,它由加拿大医院神经科临床研究中心根据临床经验并参考简易精神状况量表制订【,是快速筛查痴呆高山两医科大学坝学位论文危人群一的有效工具】。包括注意与集中、执行功能、记忆、语言。、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等个认知领域的个检查项目。共个条目,总分分,若受试者受教育年限小于或等于年者,在总分上再加分,最终得分不得超过分,分及以上为认知正常,得分越高,晚明认知功能越好。该量表敏感性高,测试时问短,覆盖重要的认知领域。其它评定工具包括阿尔茨海默病生命质量测评量表,、阿尔茨海默病知识量表,、同常生活能力量表、老年抑郁量表,和健康测量量表标准版。质量控制现场调查的组织实施与质量控制至关重要,使调查对象最大限度的配合以减少失访。在调查前对调查人员进行统一培训,熟悉并正确理解问卷内容,严格按照各量表指导语进行询问,使询问用语统一标准化。与社区居委会建立良好合作关系,使调查对象能够自愿进行定期免费健康体检。现场选择舒适、安静、光线充足、无干扰的场所。对患者采用面对面问答的形式,由调查人员填写问卷,照料者独立填写问卷。现场收回问卷,山专人对问卷进行核查,发现有遗漏项立即更。数据采用双份录入。山西医科人学硕。学位论义第三章多状态模型模型转移概率和转移强度假设一个模型有个状态,状态空问为,。令,代表时点“所处的状态,令,“代表反应过程的历史,记录过程在时间区间所经历的状态。转移概率是指在时点,处在状念的个体,将在后来的时点处在状态的可能性。由于状态转移是随机的,因此必须用概率来描述状态转移的可能性大小。状态转移专,的转移概率定义为只,“,日,一个过程满足性是指该过程从现状态转移到下一状态仅仅取决于目前状态,而与过去各状态无关。因此在满足假设的条件下,式就可简化成只,甜,/,转移强度是转移概率的极限,它描述的是状念间的瞬时转移危险,即处于状态的个体,将在很短的时问内转移到状态,的概率。经过时间甜由状态转移到状态歹的转移强度定义为州懒塑型掣,四外甜一勋。“在实际应用中比较关心个体的特征与转移强度问的关系,一般回归模型可写成扩妒笋,膨山两医科人学硕上学位论文其中,为转移强度矩阵中的每个元素岁表示状态转移到状态的基线转移强度磙示状态转移到状态,这个阶段所对应的协变量向量屈,表示协变量所对应的回归系数向量。通常推断时假设模型满足比例风险假定,即将模型简化成圹,性检验假设是指未来的演变只取决于当前状态,而与个体过去的历史无关。即转移强度与过程的历史是相互独立的。过程符合性,过程不符合性。对二三个状态的模型,我们可证明在状念过去上的逗留时问不影响巾重度认知损害状态当前到状态未来的转移。令状念逗留时问,为当前的时问。建立模型接下来只需检验,检验假设转变为卢,。时齐性检验时齐性假设如果不满足该假设,说明转移强度随着时间是变化的,则过程为非齐次过程。先假设该过程满足时齐性,拟合齐次过程,然后采用似然比检验与分段的过程进行比较。山两医科人学坝学位论义丰一其中,上为分段常数强度模型揣大似然值,为齐次模型的最火似然值。服从自由度为七一的分布,其中和口分别为分段模型和齐次模型的参数个数。齐次模型在齐次模型中,转移概率,削只依赖于时问间隔“,即,扰,“。为了简化标记,可简记成岛材岛,。可利用向前方程将强度矩阵分解成特征值和特征向量来求解。由向前方程町得警叫坦邶,单位矩阵其中为转移强度矩阵,该方程有唯一解/若的个特征根为碣,以,记一,以。以表示相应的特征根向量构成的矩阵,则有分解。代入式可得,彳由式可知,一旦确定了和,一,矾,对任意町确定。假设有个个体,为第个个体参加观察的次数,在时点,和川所处的状态分别为和。则个体在第/次观察对似然函数的贡献为厶,氏一则整个似然函数为全部个体在整个观察期内对似然函数贡献的乘积,即山两医科人学坝学位论义,叫爿采用迭代法可获得模型参数的极大似然估计值,同时通过构造信息矩阵可获得这些参数标准误的渐近估计值。非齐次模型非齐次模型所有转移危险在时问上不是恒定的,即与转移发生的时问有关。估计非齐次过程应用分段常数强度模型假定队列有个个体,对于每一个体,状态间的巩次转移发生在时点,。如果对每个个体观察到了次转移,那么就有最大值个时问点从一个状态【到另一个状态的转移。将这些时问点排序,通过,个不同的截断点分成时间分区,保证在每个时间分区内至少能观察到一次状态问转移,形成一个时间分割序列,。因此,将随访时问分成,一区问,每个区间内的转移强度矩阵假定为常数,即,卜一,其中为每个区间内的常数矩阵。对每个区间用齐次转移强度的最大似然法估计。对于两个连续的区间,和川,如果则认为满足齐性,从序列中删除时点将这两个区问合并,合并后继续与下一个邻近区问的转移强度进行比较若不满足齐性则应视为分割点,如此反复,直至任意两个连续区间都不满足齐性为止。分段常数强度模型似然函数的构造方法与齐次模型类似,只是更为复杂一些【。山两医科人学坝学位论文模型评价首先计算各随访时点状态实际发生率干用模型拟合的状态理论发生率,作出实际状态发生率与状态理论发生率比较图,由图中两条曲线的吻合程度,直观评价模型的拟合优度情进行评况。然后应用型拟合优度检验价。该方法由和于年提出【硼。按个体观察次数将数据分成类,在观察次数相同的组中按相邻两次观察时间间隔分类,厶。协变量分为类,连续定量协变量通常根据估计转移强度饥的百分数进行分组。令观察时问为,门,由状态,转移到状态,各格子观察频数和理论频数分别为“。/,忸,引,其中,爿是事件的指示函数。检验统计量为,丁莩荨莩莩垫譬和指出,若模型中没有协变量,统计量近似服从于其中为模型中参数个数。通过参数法可求得精确值。渐进值的上下限可通过。和得到,自由度的上限是状态转移表中独立的格子数,自由度的下限是上限减去模型中待估计的参数。软件实现资料的描述性分析使用完成,模型的拟合采用软件中的”软件包和软件中的”软件包完成,报告风险比,及其置信区问。山汕医科人学颂学位论文软件包要求只能输入一个数掘文件,数据中的记录必须包含以下变量病人编号,开始时,结束时,事件,处理,变量,变量如果观察对象在时问依赖变量上没有变化,则其数据只占一行,否则,其数据必须占两行。对于这些观察对象,第一行代表的时间是在处理改变之间,这时变量取值为第二行代表的时问是从处理改变开始到随访结束,这时的取值为新值为第一个可选择的处理,为第二个可选择的处理,等等。是一个指标变量,代表的是在时间时发生了“死亡”,代表其他。见附录山西医科人学硕卜学位论文第四章结果基本情况年筛选出的例老年人在年后年月课题开始时有例失访,即有例老年人,经过四次随访到年月,失访例,失访率为。其中例搬迁、例退出、例死亡。例老年人中,男性例,女性例。最终拥有完全数据的例老年人中,男性例,女性例。年龄最大者岁,年龄最小者岁,平均岁,其中岁至岁者人,岁至岁者人,岁及以上者人。教育水平文盲人,小学人,初中人,高中或中专人,大专及以上人。从事脑力劳动者人,从事体力劳动者人。退休后有第二职业者人,无第二职业者人。目前经济来源靠自己劳动或退休工资者人,靠子女或其他者人/。个人月经济收入在元以者人,元者人,元及以上者人。独居者人,跟老伴或儿女们一起生活者人。状态划分及检验本次研究中主要研究因素赋值见表。山西医科人学坝学位论文表主要因素定义及赋值变鼙定义及赋值性别男,女】文化样度初中及以,高中或中争,人学或人专及其以上职业脑力劳动者,体力劳动者婚姻状况在婚,独身未婚、离异、丧偶等】,家庭人均经济收入元/月读书、看报从不或偶尔,经常喝茶否,是饮酒否,是吸烟否,是高血压无,有高血脂无,有脑血栓无,有糖尿病无,有,收缩压,舒张压血糖/五,总胆吲醇/甘油三酯/三,高密度脂蚩白/低密度脂蛋白/,状态划分及模型构造考虑到的发生和发展呈现进行性加重和不可逆性特点,结合本次研究流行病学调查的实际状况,将进程划分为三个状态状态,中重度认知损害状态,状态。状态可以转化为状态和状态,状态可转化为状态,状态为吸收态。根据王炜等【的研究结果,将分作为与中重度认知损害状态的截断值根据张立秀【】的研究结果,将分作为山两廷科人学坝学位论文中重度认知损害状态与的截断值。即各状态的得分分别为状态为分,中重度认知损害为分,为小于等于分。进程状态结构图见图。图患者进程状态结构图设该模型的转移强度矩阵为,共有个需要估计的转移强度、,。一】一性检验即证明在状态上花费的时问不影响中重度认知损害状态到状念的转移。根据软件软件运行结果,似然比检验统计量为,自由度为,差异无统计学意义,况明该过程满足性,可对该数据拟合模型。见表。山西医科人学颁学位论义时齐性检验即检验模型的转移强度矩阵是甭随时间变化。根据软件运行结果,似然比检验统计量为,自由度为,说明转移强度矩阵是随时间是变化的,过程为非齐次过程。分段常数强度模型分析根据选定各截断点后似然函数的比较及确保各个时问区间内都有合适的或足够的转移次数,该模型选择第三次调查的时问即个月为截断点。转移强度矩阵为落分段常数强度模型单因素拟合结果第一个时间区间即,月内,采用检验进行单因素筛选,检验水准口。结果显示,性别、年龄、文化程度、职业、高血压和糖尿病对状态转移有统计学意义。具体结果见表。第二个时间区间即,月内,采用检验进行单因素筛选,检验水准口。结果显示,性别、年龄、文化程度、职业、吸烟、高血压和糖尿病对状态转移有统计学意义。具体结果见表。山两医科人学硕卜学位论文表分段常数强度模型【,月单因素拟合结果【,注值及值为三种不同状态转移比较结果一一一一翌堕登查兰堡兰篁笙兰表分段常数强度模型,】月单因素拟合结果【,】状态状态状态,。,焚餐,性别】,年龄,文化。,书程度职业,婚姻酌,状况冢艇,收入,映。,看报喝茶,饮酒,吸烟,高血压,高血脂,脑血栓,糖尿病,向糖,一一。一一一注值及值为三种不同状态转移比较结果山两医科人学坝学位论文分段常数强度模型多因素拟合结果将上述两个时问段单因素分析分别有统计学意义的变量进行多因素分析,按检验水准口,采用检验判定变量是否具有统计学意义。结果显示,在第一个时间区,月内,性别、年龄、文化程度、职业和高血压对状态到状态的转移有统计学意义,女性、年龄越大、文化程度越低、从事体力劳动和患高血压者从状态转移到中重度认知损害状态的风险更大年龄、文化程度、职业、高血压和糖尿病对状态到状态的转移有统计学意义,年龄越大、文化程度越低、从事体力劳动、患高血压和糖尿病者从状态转移到状态的风险更大性别、年龄、文化程度、高血压和糖尿病对状态到状态的转移有统计学意义,女性、年龄越大、文化程度越低、患高血压和糖尿病者从中重度认知损害状态转移到状态的风险更大。具体结果见表。在第二个时问区间,月内,性别、年龄、文化程度、职业、吸烟和高血压对状态到状态的转移有统计学意义,女性、年龄越大、文化程度越低、从事体力劳动、吸烟和患高血压者从状态转移到中重度认知损害状态的风险更大文化程度、职业、吸烟、高血压和糖尿病对状态到状态的转移有统计学意义,文化程度越低、从事体力劳动、吸烟、患高血压和糖尿病者从状态转移到状态的风险更大年龄、文化程度、职业、吸烟、高血压和糖尿病对状态到状态的转移有统计学意义,年龄越大、文化程度越低、从事体力劳动、患高血压和糖尿病者从中重度认知损害状态转移到状态的风险更大。具体结果见表。山西医科大学硕学位论文表分段常数强度模型【,月多因素拟合结果,山西医科大学硕学位论文表分段常数强度模型,户多因素拟合结果,】状态。状态状态蛮警一一一年龄,文化样度火学/火专及以上,高中/中专,初中及以下性别女,男职业体力劳动,脑力劳动吸烟有,无高血压有,无糖尿病有,无两医科大学硕学位论义模型评价状态实际发生率和理论发生率比较作出分段常数强度模型在每次随访时状态实际发生率和理论发生率比较表,见表。实际发生率是指每一时点在某一状态上观察的人数占这一时点总人数的百分比。理论发生率是指每一时点在某一状态上用模型拟合的人数占这一时点总人数的百分比。由表可知,分段常数强度模型拟合情况较好。图为状态实际发生率和理论发生率比较图,横纵代表观察时问,纵轴代表发生率。实线代表各状态实际发生率曲线,虚线代表用模型拟合的理论发生率曲线。由图可以看出,模型拟合情况较好。表四次随访状态实际发生率和理论发生率比较山西医科人学唢学位论文术霹一一乏乱且。舾兰专至图分段常数强度模型拟合情况型拟合优度检验根据软件运行结果,分段常数强度模型检验统计量为,值上下限均大于,说明模型拟合效果较好。转移强度和转移概率分段常数强度模型转移强度矩阵两个时间区间分段常数强度模型转移强度矩阵分别见表和表。结果显示,在两个时间区问内,状态转移到中重度认知损害状态的强度与仍旧停留在状态强度相近,状态直接转移到状态的强度较小。山两医科人学颂学位论文表分段常数强度模型,的转移强度矩阵【,表分段常数强度模型,乒的转移强度矩阵【,此值约等丁。分段常数强度模型年后转移概率矩阵两个时间区间分段常数强度模型年后概率矩阵分别见表和表。结果显示,对于第一个时问区问,处于状态的个体,年后仍处于状态的概率为,转移到中重度认知损害状态的概率为,转移到状态的概率为对于处于中重度认知损害状态的个体,年后仍处于中重度认知损害状态的概率为,转移钊状态的概率为。见表。对于第二时问区问,处于状态的个体,年后仍处于状态的概率为,转移到中重度认知损害状态的概率为,转移到状态的概率为对于处于中重度认知损害状念的个体,年后仍处于中重度认知损害状态的概率为,转移到状态的概率为。见表。两医科人学倾学位论文表分段常数强度模型【,年后转移概率矩阵【,表分段常数强度模型,】月年后转移概率矩阵,由表与表可看出,状态向中重度认知损害状态转移的概率较大,而中重度认知损害状态向状态转移的概率相对小一些。中重度认知损害状态向状态转移的概率在第一时间区削内较第时问区问小很多,说明随着随访时问的增加,从中重度认知损害状态向状态转移的概率是增加的。该结果与本课题组高建伟【研究转移概率结果有些差异,可能是由于采用的方法不同,高建伟文章采用的方法是齐次模型另外,对状态转移情况的假定也不同,高建伟文章假定状态与中重度认知损害状态可以相互转化,中重度认知损害状态可以进展到状态,但状态不能转移到状态。生存曲线将状态吸收态,作为生存时间的终点,可分别得到状态和状态中重度认知损害到状态的生存曲线,如图。图中,横轴代表时间,纵轴代表期望生存率,实线代表状态到状态的生存曲线,虚线代表状态到状态的生存曲线。由图可知,状态较状态的生存曲线下降快,状态经次随访后生存率为左右,状态经次随访后生存率不足,说明状态的预后较状态好。山两医科人学颂学位论文田釜,可卫趣一再心。篁一玑“躺佃图生存曲线图山两医科人学坝学位论文第五章讨论影响阿尔茨海默病转归的因素随着我国人口老龄化进程的不断加快,老年人的健康问题成为我国主要的卫生问题之一。阿尔茨海默病作为老年期痴呆的主要类型,发病机制较为复杂,虽然目前国内外学者对其影响因素作了大量研究,但除少数因素得到公认外,其他大部分因素与的关系尚不明确【。大量的流行病学研究表明,的发病风险主要与社会人口学特征、遗传背景、既往经历、人体生理生化反应的失衡等有关。本次研究得出,年龄、性别、文化程度、职业、吸烟、高血压和糖尿病对状态向状态的转归过程有影响。人口学特征大量的研究支持年龄对阿尔茨海默病的影响,患病率随着年龄的增加呈上升趋势】。原因可能是随着年龄的不断增加,人体的各部分机能逐步退化,免疫功能也不断下降,同时对身体有害的物质不断积累,从而易导致疾病的发生。本研究结果显示,分段常数强度模型的第一个区间内,年龄对状态向中重度认知损害状态转移、状态向状态转移及中重度认知损害向状态转移均有统计学意义在分段常数强度模型的第二区间内,除对状态向中重度认知损害状态转移无统计学意义外,对其余转移均有统计学意义。说明年龄是状态向状态转归过程的影响因素,与现有研究结果一致。对于性别与关系的研究结果不尽相同,有些流行病学调查显示女性患病率高于男性,且女性的认知功能下降程度较男性快【,有些则显示性别不是的危险因素【。本研究结果显示,分段常数强度模型的第一个区间内,年龄对状态向中重度认知损害状态转移、中重度认知损害向状态转移均有统计学意义在分段常数强度模型的第二区间内,性别对状态向中重度认知损害状态转移有统计学意义。这可能是因为女性生存的时间长于男性,且年龄越大认知功能下降程度也越大,而且女性的文化程度与经济状山两医科人学颂学位论文念等也比男性低有关。而张明园等【】认为,男女患病率即使在矫正了年龄和教育以后仍有差异。国内外研究对文化程度与关系的研究结果也不一致。掣的研究显示受教育程度与间的关系不明显,胡承平掣结果支持受教育程度低的老年人更易转化为。本研究结果,分段常数强度模型均显示,文化程度对状态向中重度认知损害状态转移、状态向状态转移及中重度认知损害向状态转移均有统计学意义。这可能是因为受教育的过程可以增加脑流量,从而防止自由基对神经细胞的损伤,从而阻止了痴呆病的发生【】,同时文化程度高者善于思考,可以提高大脑对老化的代偿功能【。目前还有一种理论就是认为文化程度并不是的危险因素,它只是真正影响的但并未考虑到的因素的一个替代。比如,文化程度较高者可能拥有更好的工作和学习能力,这就使他们以后有更多的机会和时间消耗脑功能,从而减少了的患病率刚。有较多流行病学研究探讨了工作性质与发生的关系。很多调查显示从事脑力劳动是的保护因素】,特别是从事比较复杂的工作【】。等】的研究显示,职业与认知功能的下降具相关性。本研究结果显示,分段常数强度模型的第二个区问内,职业对状态向中重度认知损害状念转移、状态向状态转移及中重度认知损害向状态转移均有统计学意义在分段常数强度模型的第一区间内,除对中重度认知损害状态向状态转移无统计学意义外,对其余转移均有统计学意义。这可能是斟为从事脑力劳动可以使脑部神经元储备充足,认知水平较高,而从事体力劳动者知识刺激较少,神经元丧失比较多,更容易患痴呆型。生活方式吸烟是许多疾病的危险因素,有些研究得出的结果是吸烟与呈双重关系。有研究发现,岁上以吸烟人群患的风险是减少的,吸烟是的保护因素,原因可能是由于尼古丁对于神经系统的保护作用也有一些研究认山西医科人学硕士学位论义为吸烟会增加的患病率,原因是吸烟是血管性疾病的危险凶素,因此吸烟会增加血管性疾病的发生率,从而增加的发生率。在本研究中,分段常数强度模型结果显示,吸烟对状念向中重度认知损害状态转移、状态向状态转移及中重度认知损害向状态转移均有统计学意义,吸烟是状态向状态转归过程的危险因素。慢性疾病一些研究发现,高血压是的危险因素,与认知功能呈负相关,尤其是与记忆力、注意力和执行功能【。也有研究发现,收缩压的降低对认知功能障碍有保护作用【。此外,惠晓萍【的研究发现,高血压不是的危险因素。在本研究中,分段常数强度模型结果显示,高血压对状态向中重度认知损害状态转移、状态向状态转移及中重度认知损害向状态转移均有统计学意义,高血压是状态向状态转归过程的危险因素。这可能是因为高血压能够促使脑血管动脉粥样化过程,增加脑血管缺血性损害的内险,从而增大脑缺血、缺氧性损害【】。目前众多的研究证实糖尿病可导致并加重认知功能障碍。等】纵向研究发现,糖尿病患者认知能力下降的风险是非糖尿病患者的两倍。等【】的研究发现糖尿病是的一个独立危险因素,且糖尿病患者的发生风险是非糖尿病患者的倍。但也有结果显示糖尿病不是的危险因素【。本次研究中,分段常数强度模型结果显示,糖尿病对状态向状态转移及中重度认知损害向状态转移均有统计学意义,糖尿病是状态向状态转归过程的危险因素。多状态模型研究齐次模型和分段常数强度模型比较大多数研究在应用模型时都假定其为齐次过程,即转移概率仅依赖于