癫痫与骨骼健康PPT课件

关注癫痫患者的骨骼健康,目录,癫痫与骨骼健康抗癫痫药物对骨代谢的影响关注及预防,癫痫患者面临的骨骼健康问题,接受抗癫痫药物(AEDs)治疗的癫痫患者罹患骨骼疾病的风险增高，包括：骨代谢标志物异常、骨质缺乏、骨质疏松症、骨质量改变及骨折1AEDs相关骨病可同时影响不同性别及所有年龄段的患者儿童患者可导致骨密度峰值降低、骨早熟及年龄相关性骨质疏松症2成人患者导致骨质疏松性骨折发生的年龄提前及治疗期间出现骨折3,1: Pack AM, Walczak TS. Int Rev Neurobiol (2008) 83:305-282: Coppola G et al., Epilepsia (2009) 50:2140-21463: Ensrud KE et al., Neurology (2004) 62:2051-2057,儿童及青少年癫痫患者BMD显著降低,研究目的：测量意大利儿童、青少年及青年癫痫伴或不伴脑瘫、智力发育异常患者BMD1实验结果：癫痫患者96例，健康对照63例，年龄3-25岁（平均年龄11岁）；癫痫患者平均病程为8.5年（2.4-21年），服用AEDs平均时间为9.5年（2-20年）；37.5%为单药治疗，72.5%为联合治疗。,56例（58.3%）患者BMD异常,和正常对照比较，BMI，BMD及Z-score均降低并有统计学差异,1: Coppola G et al., Epilepsia (2009) 50:2140-2146,Sheth RD et al., Epilepsy & Behavoir (2004) 5: 30-35,癫痫患儿长期服用AED可能会导致骨密度峰值降低，继而造成成年后的创伤性骨折发生年龄提前,癫痫患者发生骨折的风险增高,一项基于人群的回顾性群组研究，纳入了40485例癫痫患者及80970例非癫痫患者为对照组。结果显示癫痫患者发生骨折的风险约为普通人群的2倍1另有多个研究提示癫痫患者骨折的发生率是普通人群的2-6倍2,1. Sourverein PC et al., Epilepsia 46 (2005): 304-3102. Mattson RH et al., Epilepsy and Behavior 5 (2004): 36-40,一项国际骨质疏松基金会的报告显示 患者生活质量下降中国骨质疏松症诊疗指南指出2,1. /facts-and-statistics.html2. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会原发性骨质疏松症诊疗指南2005年9月,20-24%死亡率,40%60%33%,50% 致残率和致畸率,不能独立行走1髋部骨折一年后仍需要帮助1髋部骨折后失去独立生活能力或入住疗养院1,在发生髋部骨折1年内1,在中国，发生骨质疏松性髋部骨折后,骨质疏松性骨折会导致严重后果,目录,癫痫与骨骼健康抗癫痫药物对骨代谢的影响关注及预防,Mattson R H & Gidal B Epilepsy & Behavior 5 (2004) S36S40Nakken K. O & Tauboll E Drug Safety (2010) 9(4) 561-571,长期服用抗癫痫药物（尤其是具有肝酶诱导作用的AED）导致骨密度变化提高了骨折的风险1其他非药物因素2：癫痫发作会导致骨折，特别是强直-阵挛发作、强直发作或失张力发作导致的骨折发生率明显增高饮食问题活动减少，户外阳光减少,癫痫患者的骨折高风险主要源于：,各种AEDs对骨代谢的影响,比较各AEDs对骨代谢的影响非常重要，尤其对青少年和老年人。使用酶诱导型AEDs需定期监测骨密度,传统抗癫痫药苯二氮卓类卡马西平苯妥英苯巴比妥丙戊酸钠新型抗癫痫药加巴喷丁拉莫三嗪左乙拉西坦奥卡西平,骨生成指标：BMD：骨密度；25（OH）D3： 25-羟胆钙化醇；PTH：甲状旁腺素；ALP：碱性磷酸酶；bALP：骨特异性碱性磷酸酶；OC：骨钙蛋白骨吸收指标：ICTP：羟基交叉I型胶原端肽；NTX：胺基交叉I型胶原端肽,不同抗癫痫药物对骨代谢的影响LEV和LTG影响最小,Meier C, et al. Therapeutic advances in musculoskeletal disease (2011) 3:235 -43,传统AEDs通过多种机制/体液因子对骨代谢产生影响：PTH机制Vit D 机制RANKL机制Vit K 途径雌激素途径骨钙素,AED影响骨代谢的机制多样,最主要是由于：酶诱导型AED上调影响维生素D代谢的酶，使25(OH)-VD3转化成没有活性的代谢产物，导致钙吸收减少；继发性甲旁亢，加速骨代谢1,2,Khanna S, et al., Drug discovery today (2009) 14:428-35.2. Pack AM, Walczak TS. Int Rev Neurobiol (2008) 83:305-28,活性Vit D 降低钙吸收减少；影响PTH反馈调节继发性高甲状旁腺素水平影响骨形成和骨吸收Vit K水平不足降钙素水平不足,维生素D代谢机制,酶诱导型AED上调影响维生素D代谢的酶，使25(OH)-VD3转化成没有活性的代谢产物，导致钙吸收减少,Meier C, et al. Therapeutic advances in musculoskeletal disease (2011) 3:235 -43,骨是代谢旺盛的组织，正常状态下，骨形成与骨吸收在维生素D、甲状旁腺素（PTH）等激素的调节下保持平衡酶诱导的AED可导致PTH持续增高，使骨吸收增加，加速骨丢失,Meier C, et al. Therapeutic advances in musculoskeletal disease (2011) 3:235 -43,肠吸收钙,血钙,1.25（OH）2D3,肾,肾小管重吸收钙,骨释放钙,(+),(+),(+),(+),甲状旁腺激素（PTH）对血钙的调节示意,PTH机制,PTH,具有细胞色素酶P450诱导作用的AEDs如苯妥英，苯巴比妥，卡马西平最常导致BMD降低BMD降低最常见的部位为腰椎、股骨及髋骨主要机制为通过酶诱导作用影响VitD及PTH代谢其他机制包括苯妥英直接作用于骨吸收及骨成形，抑制成骨细胞增殖，抑制降钙素分泌部分CBZ的研究显示患者的骨转化标志物如bALP, OC, PICP, ICTP和NTx升高，但VitD及PTH含量正常，应予以关注2,Verrotti A et al., Clinical Neurology and Neurosurgery 112 (2010) 110Verrotti A et al., Ann Neurol 2000;47(3):3858,EIAEDs对骨健康的影响1,骨生成指标： bALP：骨特异性碱性磷酸酶；OC：骨钙蛋白；PICP：前胶原羧基端肽 骨吸收指标：ICTP：羟基交叉I型胶原端肽；NTX：胺基交叉I型胶原端肽,VPA为细胞色素酶P-450抑制剂，但仍有报道对于骨的不良影响。Sato报道了40名成年患者长期单药治疗发现：血钙浓度增加、Vit D代谢降低、骨代谢标志物增加、BMD下降1部分研究显示癫痫患者长期使用VPA导致BMD降低，其常见部位为股骨颈、桡骨及腰椎；骨代谢标志物增加，有必要对此进行常规监测2Babayigit等报道了31例儿童（11.184.07岁）VPA长期（3.321.09年）单药治疗，和对照组（n=30)相比,BMD显著降低（0.665 vs. 0.807, p=0.012)3Ecevit等报道儿童使用VPA6个月后，股骨颈处BMD降低31.9%，提示即使是短期使用VPA也可能影响骨健康4,丙戊酸对骨健康的影响,1. Sato Y et al., Neurology (2001) 57: 445-4492. Verrotti A et al., Clinical Neurology and Neurosurgery (2010) 112: 1103. Pediatr Neurol. 2006 Sep;35(3):177-814. Ecevit C, et al., Pediatr Neurol (2004) 31: 279 -282,左乙拉西坦对于骨代谢影响的临床研究,左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响癫痫患者使用肝酶诱导作用的AED转换成LEV后观察对于骨密度、25(OH) VitD3及甲状旁腺素的影响,左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响,Koo, D L & Joo E Y Epilepsy Research (2013) 104：134 - 139,研究目的：前瞻性研究LEV长期治疗后对于骨密度和骨代谢的生物标记有何影响入选标准：癫痫新诊断患者入选前一年内至少有2次（间隔超过48小时）非诱发的癫痫发作入选前3个月内至少有一次癫痫发作LEV抗癫痫药物治疗至少6个月以上 患者在整个研究期间保持以往的饮食和体育锻炼习惯，无影响骨质代谢的伴随用药，不服用VitD或钙添加剂,左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响,实验方法： 研究开始和结束都有骨密度测定和骨代谢指标测定 血液检测： 血钙、血磷、碱性磷酸酶、25（OH）VitD3、甲状旁腺素、骨钙素、C肽， 胰岛素样生长因子（IGF-1) 采用DEXA （双能X线骨密度仪）对于每个患者在实验开始和结束后对腰椎和近端股骨进行骨密度测定根据ISCD的推荐测定L1-4的BMD测定L1部位骨密度（最常见的压缩性骨折部位，会影响BMD的真实值），预测L2-L4骨密度 T score定义： -1.0 正常，-1.0 -2.5 骨质减少， -2.5骨质疏松根据整个研究期间的LEV剂量，分为低剂量（1000mg/天）组,Koo, D L & Joo E Y Epilepsy Research (2013) 104：134 - 139,患者基线情况,Koo, D L & Joo E Y Epilepsy Research (2013) 104：134 - 139,2007年10月-2010年4月, 共筛选107名癫痫新诊断患者，最后入选61名患者,左乙拉西坦单药治疗一年对于骨密度和骨代谢都没有影响；,结果：LEV治疗时间14.16+/-3.36个月，腰椎L1-4骨密度BMD和T值较治疗前显著性改善， 其余的骨代谢生物标记物参数水平无影响,Koo, D L & Joo E Y Epilepsy Research (2013) 104：134 - 139,左乙拉西坦单药治疗的剂量对骨密度和骨代谢也没有影响,整个研究期间LEV的平均剂量1171.3447.6 mg/天（范围：4802500)。高剂量组28人（46%），低剂量组33人（54%）。经过对性别，年龄，治疗时间等干扰因素的矫正，显示LEV治疗剂量的高低对BMD和骨代谢也没有影响,结论： LEV 单药治疗癫痫患者1年对骨代谢无不良影响，且不受治疗剂量的影响；对易受骨折损害的癫痫患者是一个合理的选择,左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响,Phabphal K et al., Epilepsia, 54(6):e94e98, 2013,研究目的：前瞻性研究LEV 长期治疗后对于骨密度和骨代谢的生物标记有何影响入选标准： 2004年4月-2012年1月期间107名癫痫新诊断患者 年龄20-40岁，服用PHT至少一年，因某种原因换药为 体重稳定，生理周期正常，无其他慢性疾病，除没有服用其他药物 2组对照组 (1) 停用PHT组- 对于之前服用后停药至少一年的患者（因发作控制等） (2) 继续服用PHT治疗剔除标准： 怀孕、严重失能、过去一年发生骨折、同时服用其他会影响骨代谢的药物 实验方法：分别在基线和随访期测定身高体重、血钙、磷酸酶、25(OH）vitD、PTH等血浓测定，并测定前后两次腰椎和左股骨的BMD,成人癫痫患者使用肝酶诱导作用的AED转换成LEV后观察对于骨密度、25(OH) Vit D 及甲状旁腺素的影响,实验结果1：基线情况三组人群相似,1：median (IQR) IQR: interquartile range 四分位距2：mean (+SD)3：P值：from Kruskal-Wallis test of anyu difference among treatment groups,Phabphal K et al., Epilepsia, 54(6):e94e98, 2013,实验结果2：组间比较骨密度 换药组和停药组vs继续用PHT组，能显著改善骨密度,1：median (IQR) IQR: interquartile range3：P值：from Kruskal-Wallis test of anyu difference among treatment groups a b values within rows not having a superscript in common differ significantly (P 0.05, mann-Whitney test),Phabphal K et al., Epilepsia, 54(6):e94e98, 2013,实验结果2：治疗前后比较骨密度换用左乙拉西坦组vs继续用PHT 组，能显著改善骨密度,P- value from sign test for difference in rate of change from zero # P-value from Kruskal-Wallis test any difference among treatment groups a b values within rows not having a superscript in common differ significantly (P 0.05, mann-Whitney test),Phabphal K et al., Epilepsia, 54(6):e94e98, 2013,实验结果3：组间比较骨代谢指标各组两次检测的主要骨代谢指标均无显著差异,1：median (IQR) IQR: interquartile range3：P值：from Kruskal-Wallis test of anyu difference among treatment groups,Phabphal K et al., Epilepsia, 54(6):e94e98, 2013,实验结果3：治疗前后比较骨代谢指标换用左乙拉西坦组vs继续用PHT 组，能显著改善25(OH)VitD,P- value from sign test for difference in rate of change from zero # P-value from Kruskal-Wallis test any difference among treatment groups,Phabphal K et al., Epilepsia, 54(6):e94e98, 2013,小结：,研究证实：左乙拉西坦长期治疗对于成人骨密度和25（OH）VitD3没有副作用2.对于某些具有酶诱导作用的AED如PHT，转换至LEV治疗，可使患者的骨密度和25（OH）Vit D3 获得改善，临床有潜在获益,Phabphal K et al., Epilepsia, 54(6):e94e98, 2013,目录,癫痫与骨骼健康抗癫痫药物对骨代谢的影响关注及预防,癫痫患者的骨骼健康常常被忽视,对100位英国儿神经科医生进行了对儿童癫痫患者、AEDs与骨骼健康的关注度调查，其中72位完成了问卷。结果显示大多数的儿科医生并未关注长期服用AEDs的儿童患者的骨骼健康问题1。,很少 50% 时间,n=72,1. Fong CY et al., European journal of paediatric neurology 15 (2011) 417-423,需要关注癫痫患者的骨健康并予以积极预防,特别关注人群 1:服用P450诱导的AED儿童、青少年、老年女性长期服用AED治疗住院或行动不便患者,Pack AM et al., Cleveland Clinical Journal of Medicine (2004) 71: 42 - 47,需要关注癫痫患者骨健康并予以积极预防1,是否常规使用Vit D ? 目前证据提示，补充Vit D 可以提