新体IgA肾病治疗进展

河北医科大学第三医院河北省肾脏病研究所,李 英,概述及流行病学,临 床 特 点,治 疗 方 案,预 后,小 结,主要内容,概 述,IgA 肾病是世界范围内最常见的肾小球疾病，是导致慢性肾衰竭的重要病因。我国是IgA肾病的高发地区，在原发性肾小球疾病中，IgA肾病占第一位。,IgA 肾病临床及病理表现为多样性，其治疗及预后相差悬殊。其中，部分IgA肾病可伴有新月体，当新月体数量超过肾活检所取肾小球总数的50%以上，且新月体占肾小球面积的50%以上时，称为新月体型IgA肾病。,概 述,少数新月体型IgA肾病患者同时有ANCN和（或）MPO抗体阳性，称为血管炎与IgA肾病重叠综合征，有人认为该型是新月体型IgA肾病的一种亚型。,部分IgA肾病伴发的新月体数量少于50%，且新月体占肾小球Bowman囊的面积少于50%，新月体为细胞性新月体或细胞纤维性新月体，可伴肾小球毛细血管袢节段性纤维素坏死、毛细血管内微血栓形成。,流行病学,国内一组463例IgA肾病调查结果显示，新月体型IgA肾病20例，占4.32%。,新月体型IgA肾病是国内除狼疮性肾炎之外最常见的II型免疫复合物型新月体肾炎，约占新月体肾小球肾炎总数的16.4%，其发病率报道不一。,临床特点,新月体型IgA肾病多表现为急进性肾炎综合征，且多发生于中年人。,新月体型IgA肾病,常伴有明显的蛋白尿、高血压和肾功能减退，其中约30%表现为尿毒症。,肉眼血尿的发生率高达75%，且肉眼血尿的发生与新月体的形成有关。,南京军区总医院对20例新月体型IgA肾病患者的临床表现进行回顾性分析，发现90%患者表现为急进性肾炎综合征，入院时平均Scr为398264(142820)umol/L，仅有2例患者表现为慢性肾炎综合征。,临床特点,有发作性肉眼血尿14例(70%) 、高血压13例(65%) 、肾病综合征9例(45%)及非肾病样大量蛋白尿8例(40%)。,病理表现,新月体型IgA肾病光镜下表现：,可见细胞性和(或)细胞纤维性、纤维性新月体，数量超过所取肾小球总数的50%以上，新月体占肾小球Bowman囊面积的50%以上，常伴Bowman囊壁断裂。病变早期以细胞性新月体为主，病程超过2周，纤维性新月体明显增加。,细胞性新月体,细胞纤维性新月体,纤维性新月体,病理表现,新月体型IgA肾病光镜下表现：,病变肾小球可有内皮细胞增生，中-重度系膜细胞增生，节段硬化乃至全球硬化，毛细血管内可见微血栓形成；肾小管中-重度萎缩，间质内可见单核细胞及T细胞浸润，且较无新月体的IgA肾病明显增加。并伴有不同程度的间质纤维化。,内皮细胞增生,肾小球硬化,肾小管萎缩、间质纤维化,病理表现,新月体型IgA肾病免疫病理表现：,新月体型IgA肾病免疫病理与普通IgA肾病无明显差异，但有学者认为新月体型IgA肾病的免疫病理中常合并IgM沉积，补体C4沉积也较常见。,IgA,C3,虽然新月体型IgA肾病发病率低，但是该类型肾脏病理损伤重，病情进展较快，如不能得到积极有效的治疗，短时间内将发展至终末期肾脏病，因此需要强化治疗。,治疗进展,新月体型IgA肾病病情较重，进展较快，但目前尚无大规模前瞻、随机对照的临床研究。大多按血管炎肾损害的方案进行治疗，主要是给予糖皮质激素加环磷酰胺等细胞毒类药物。,治疗进展,英国Mclntyre等报道了9例伴有新月体形成的IgA肾病患者的治疗情况。【活检肾小球约有20%-70%新月体形成】,Clin Nephrol. 2001 Sep;56(3):193-8.,治疗进展,泼尼松龙0.8 mg/kgd +环磷酰胺1.5mg/kgd4周,泼尼松龙0.4 mg/kgd +环磷酰胺1.5mg/kgd至6个月,泼尼松龙5-7.5mg/d+硫唑嘌呤1mg/kgd 2年,随访10-36 months,Clin Nephrol. 2001 Sep;56(3):193-8.,治疗进展,Scr平均值从 149.616.5 (81-227)umol/L 降至116.48.6(80-158) umol/L， p=0.01；Ccr平均值从57.19.9(21-104)ml/min 升至87.210.1(39-125)ml/min， p=0.004；UTp平均值由4.541.1(1.0-11.27)g/24h 降至1.20.27(0.01-2.65)g/24h， p=0.004；,重复肾活检结果： 9例患者中8例肾组织病理明显改善，新月体消失，肾脏急性炎性改变减轻。,结果提示 ，口服强的松龙联合环磷酰胺可以安全、有效地缓解伴有新月体形成和严重的急性炎症反应的IgA肾病的病情，且没有明显副作用，不影响患者血压。,治疗进展,亚特兰大艾莫利大学的Tumlin等对12例新月体型IgA肾病患者给予激素+环磷酰胺治疗6个月。,Nephrol Dial Transplant.2003 Jul;18(7):1321-9,甲泼尼龙15mg/Kgd冲击 3d,泼尼松1mg/Kgd口服 60d,泼尼松0.6mg/Kgd口服 60d,泼尼松0.3mg/Kgd口服 60d,泼尼松0.15mg/Kgd口服 60d,泼尼松10mg/d口服 60d,静脉每月输注环磷酰胺（0.5-0.75 g/m2），6个月,Nephrol Dial Transplant.2003 Jul;18(7):1321-9,治疗进展,SCr由2.650.39 降至1.510.10mg/dl (P0.03),UTp从4.04 降至1.35g/24h (P0.01),Ccr在一定程度上升高，但是治疗前后差异无统计学意义(P0.08) 。,治疗进展,Nephrol Dial Transplant.2003 Jul;18(7):1321-9,重复肾活检显示：毛细血管增殖、细胞性新月体和核碎裂消失，但间质纤维化和肾小管损害没有改善。,治疗进展,马替麦考酚酯Mycophenolate mofetil (MMF),伴有血管炎的狼疮性肾炎疗效显著,ANCA相关性血管炎,抗GBM肾炎,用法：,肾脏病与透析肾移植杂志.2004,13:253-255,治疗进展,MMF,目前有学者主张对新月体型IgA肾病在甲泼尼龙冲击治疗基础上，给予MMF和中小剂量泼尼松治疗。,MMF1.5-2.0g/d6-12月,MMF1.0g/d6月,MMF0.75g/d维持,2年,体重50kg以下患者：MMF起始剂量为1.5g/d。,Nephro Dial Transplant.2005,20:2139-2145.,治疗进展,哥伦比亚大学Frisch等，IgA肾病患者进行了一项MMF 与安慰剂对照的多中心随机双盲研究。,治疗进展,Nephro Dial Transplant.2005,20:2139-2145.,患者：32例年龄：18-75岁MMF：1g Bid 1年安慰剂1年共随访2年,治疗进展,Lead time：活检至实验开始时间%GS：球性硬化百分数%TA/IF：小管萎缩间质纤维化百分数,Nephro Dial Transplant.2005,20:2139-2145.,治疗进展,Nephro Dial Transplant.2005,20:2139-2145.,37例新月体型IgA肾病,肾脏病与透析肾移植杂志 第16卷 第5期2007年10月,治疗进展,CTX组0.75 g/m2每月一次静滴6月后改为每3月一次,甲泼尼龙0.5g/d静脉冲击3天,泼尼松起始剂量0.8mg/kgd 口服,MMF组1.5-2.0 g/d6个月后减量,男女比例 21：16年龄 12 50岁MMF组 19例CTX组 18例,肾脏病与透析肾移植杂志 第16卷 第5期2007年10月,治疗进展,MMF组缓解率显著高于CTX 组(P0.05)，两组中位缓解时间分别为5个月和8个月。MMF组12个月完全缓解率和总缓解率均显著高于CTX 组(66.7% vs 25.0%,P0.05；94.4% vs 64.4%,P0.05)。 MMF组12月时尿蛋白水平显著低于CTX 组(0.520.47)g/d vs(1.030.70)g/d,P0.05，血浆白蛋白显著高于CTX组(42.23.2)g/L vs(38.95.4)g/L, P0.05。 胃肠道不适、白细胞低下、上感和带状疱疹等不良反应发生率, MMF组均低于CTX组。,MMF治疗新月体型IgAN 疗效和安全性优于CTX组。,国内外应用MMF治疗新月体型IgA肾病得出了不同的结果，其原因可能与病理轻重不一、种族、性别或不同的血药浓度有关，但确切的结论还有待于大样本的研究证实。,治疗进展,.,J Clin Apher.1999;14(4):185-7,治疗进展,快速进展的IgA肾病,有学者认为，快速进展的IgA肾病，尤其是伴有广泛新月体形成时，循环免疫复合物IgA在其中发挥了重要作用。,1985年，Coppo等采用血浆置换联合免疫抑制剂治疗1例新月体形成且伴进展性肾衰竭的IgA肾病患者。血浆置换显著降低了该患者的循环中IgA水平，同时尿蛋白丢失和严重镜下血尿逐渐消失，肾功能完全恢复。 Chambers等报道了2例 伴有尿毒症、高血压的新月体IgA肾病的年轻男性患者，给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗并联合血浆疗法，发现该治疗明显改善了患者的肾功能。,Nephron.1985;40(4):488-90,但是，目前尚无足够证据支持，新月体型IgA肾病患者可以从该治疗方法中获益,对于进展迅速的IgA肾病患者，也有人主张用免疫球蛋白静脉滴注方法治疗，可改善蛋白尿及血尿。重复肾活检显示肾组织活动性指标降低，肾小球内IgA和C3沉积减少。,Nephron.1985;40(4):488-90J Clin Apher.1999;14(4):185-7,治疗进展,快速进展的IgA肾病,Clin Nephrol.1997 Nov;48(5):269-73Clin Nephrol.1998 Jul;50(1):64,治疗进展,新月体小于50%，且新月体小于50%肾小球Bowman囊面积的IgA肾病的治疗,如果新月体为细胞性，或伴有肾小球毛细血管袢节段性纤维素坏死、毛细血管微血栓形成等，提示患者肾脏活动性病变明显，应给予强化治疗。 可给予糖皮质激素冲击联合免疫抑制剂治疗，如CTX口服或冲击，如不能耐受或者有禁忌则可选择MMF等。,Clin Nephrol.1997 Nov;48(5):269-73Clin Nephrol.1998 Jul;50(1):64,治疗进展,新月体形成、同时p-ANCN及MPO抗体阳性IgA肾病患者,也应给予强化治疗，可以参考血管炎治疗方案，糖皮质激素冲击联合CTX治疗效果肯定。如果病情严重，可以行血浆置换治疗。,德国学者Allmaras等报道了3例快速进展肾衰竭患者，病理为伴有IgA、C3沉积的新月体肾炎，血清P-ANCA和MPO抗体阳性的治疗情况。3例均给予甲基强的松龙和环磷酰胺治疗，其中2例进行了血液透析。3位患者均从该治疗方法中获益，透析的2例患者分别于2周、9个月时脱离了透析。,治疗进展,推荐新月体型IgA肾病按血管炎肾脏损害的方案，建议用激素和环磷酰胺治疗。给予甲泼尼龙(15mg/kgd )连续静脉滴注3天，然后改为口服；环磷酰胺可每日口服或每月静脉滴注0.5g/m2，持续6个月。,2012年KDIGO指南,有学者建议，肾组织中有较多细胞性新月体及血管袢坏死，同时临床上合并大量蛋白尿和肾功能急骤恶化者，在给予糖皮质激素加环磷酰胺治疗6个月后，即使尿量和肾功能恢复正常，但肾脏病理尚未恢复正常，应给予AZA继续治疗2年(0.1g/d)。,治疗进展,糖皮质激素环磷酰胺,治疗6个月,硫唑嘌呤,继续治疗2年,治疗进展,对于肾脏病理以慢性病变为主的治疗,对于肾衰竭患者的治疗,疾病预后,新月体型IgA肾病预后不良，伴有局灶节段性新月体的IgA肾病患者预后也差。肾活检时，新月体比例越高，发生ESRD风险越大，,病理上25-30%新月体的患者，3年有10%进展至ESRD，而大于50% 新月体的患者，3年45%进展至ESRD。,Clin Nephrol.1986,25:37-41,另一组8例伴有新月体形成的IgA肾病患者，细胞性新月体占肾小