NCCN胃癌指南内镜和靶向治疗篇

NCCN胃癌临床实践指南(2013.V2),刘培曦,NCCN即美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network）是由美国最顶尖的21家美国癌症中心组成的学术联盟。 2006年NCCN首次与中国肿瘤专家合作，推出NCCN中国版。,内镜分期及治疗原则靶向治疗最佳支持治疗原则,内镜分期及治疗原则,内镜已成为胃癌患者诊断、分期、治疗及症状改善的一项重要手段。近几年NCCN指南的修订，该部分的内容每一版均有大幅度的更新。,内镜诊断,诊断性及筛查性内镜检查的目的在于明确肿瘤是否存在及部位，并对任何可疑病灶进行活检。,内镜诊断,应采用标准内镜活检钳进行多点（6-8）活检，为组织学检查提供足够的材料，尤其在溃疡病灶部位。较大活检钳有利于提高活检量。,内镜诊断,内镜下粘膜切除术(EMR)可完成对小病灶的评估。EMR切除病灶3cm可以完全实施并提供更多的组织标本以利于病理医生更好的评估：组织分化程度、脉管浸润及浸润深度等，而进行更准确的T分期。同时切取活检是潜在治疗的方法。,内镜诊断,在活检无法确诊时可刷片或灌洗液的细胞学检查可确认癌症是否存在。,内镜分期,在治疗前进行超声内镜（EUS）检查对于胃癌的初始临床分期十分重要。1、仔细分辨超声图像可提供肿瘤浸润深度（T分期）的证据。2、发现可能存在肿瘤细胞的异常或肿大淋巴结（N评估）3、有时还可发现远处播散征象，如周围脏器病灶（M分期）或腹水。这对于那些考虑行EMR的患者尤为重要。,内镜分期,EUS对肿瘤T 分期和N 分期的准确度分别达到65%-92%和50%-95%。,Matsumoto Y, Yanai H, Tokiyama H, et al. Endoscopic ultrasonography for diagnosis of submucosal invasion in early gastric cancerJ. J Gastroenterol, 2000, 35(5):326-331.,内镜分期,T1期：1-3层暗区扩大对应浅表、粘膜深层及粘膜下层的肿瘤浸润。T2期：1-4层暗区扩大对应固有肌层浸润。T3期：肿瘤突破固有肌层导致外界不规则对应浆膜下层侵犯。T4a期：浆膜亮界的缺失。T4b期：肿块累及周围器官，如肝脏、胰腺、脾等,内镜分期,T1期,T4期,T3期,T2期,内镜分期,EUS也易于观察胃周淋巴结。 若明确胃周有肿大、低回声（暗区）、内部均匀、包膜完整的圆形结构，应考虑为恶性或炎淋巴结。,内镜分期,在不会穿透原发肿瘤或大血管的情况下，如对治疗决策的制定有意义，应该对可疑淋巴结实施细针穿刺（FNA）。,内镜治疗,内镜治疗的主要手段有EMR和ESD。,内镜治疗,EMR治疗用于早期胃癌。指南指出对于病灶直径小于1.5cm，组织病理学为高或中分化，浸润深度未超过粘膜下层浅肌层，无脉管浸润的患者，内镜治疗已经足够。但本次指南未对EMR和ESD的具体适应症作出明确叙述。,内镜治疗,2010年日本胃癌治疗指南第三版中EMR适应症：直径2cm以下、黏膜内癌、组织学类型为分化型（pap、tub1、tub2），大体类型不计但无溃疡存在，无淋巴结转移。,Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3). Gastric Cancer. 2011;14:113-23.,内镜治疗,内镜治疗,ESD适应症1、分化型腺癌，局限于粘膜层，不合并溃疡，不论病灶大小2、分化型腺癌，局限于粘膜层，虽合并溃疡，但病灶3cm3、未分化型腺癌，局限于粘膜层，不合并溃疡，病灶2cm4、分化型腺癌，尽管浸润至粘膜下层浅层，病灶3cm,Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3). Gastric Cancer. 2011;14:113-23.,内镜治疗,ESD对胃的小病灶整块切除已经被证实比EMR在早期胃癌中更有效.,Soetikno R, Kaltenbach T, Yeh R, et al. Endoscopic mucosal resection for early cancers of the upper gastrointestinal tractJ. J Clin Oncol, 2005, 23(20):4490-4498,内镜治疗,但ESD相对EMR开展需要术者具备更高的技巧和完备的器材。 同时两者虽然出血的风险相当，但穿孔的风险ESD高于EMR。,内镜治疗,EMR或ESD治疗早期胃癌，病理证实为低化、证实具有脉管浸润、淋巴结转移或侵犯胃壁粘膜下层深肌层，则认为切除不完全，应该考虑继续行胃切除及周围淋巴结清扫术。,早期胃癌的ESD治疗,内镜治疗,其他内镜治疗1、内镜下肿瘤消融 ：推荐用于短期止血。2、内镜下金属扩张支架置入术：可长期有效缓解胃食管结合部或胃流出道的肿瘤梗阻（胃空肠吻合手术可能对长期生存更加有益）3、通过内镜引导下行胃造瘘或空肠造瘘：用于改善经严格筛选、肿瘤未侵犯胃远端的病例的厌食、吞咽困难或营养不良的长期症状。,治疗后监测,每3-6个月随访1次，共1-2年；之后每6-12个月随访1次，共3-5年；以后每年1次。,治疗后监测,在胃癌根治性治疗后的内镜监测需要密切关注粘膜表面变化的细节并对所见任何异常部位进行多点（4-6）活检。狭窄部位需要进行活检以除外肿瘤因素。,治疗后监测,内镜检查中结合超声内镜对发现疾病复发敏感性较高。如发现可疑淋巴结或胃壁增厚，需在超声内镜引导下行细针穿刺。,靶向治疗,晚期胃癌的治疗一直是一个研究热点，随着靶向药物在乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤治疗中获得成功，人们对晚期胃癌的靶向药物治疗也开始进行一些有益的尝试。,靶向治疗,人表皮生长因子受体2（HER2）基因和（或）HER2 蛋白经证实在胃癌和胃食管结合部腺的发生起重要作用。 文献报道的HER2 基因扩增及HER2 蛋白过表达在胃癌分别为12% 27% 和9% 23%。,Hechtman JF, Polydorides AD. HER2/neu gene amplification and protein overexpression in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: a review of histopathology, diagnostic testing, and clinical implications. Arch PatholJ Lab Med, 2012,136(6):691-697.,Janjigian YY, Werner D, Pauligk C, et al.Prognosis of metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by HER2 status: a European and USA International collaborative analysisJ. Ann Oncol, 2012, 23(10):2656-2662.,靶向治疗,但HER2表达情况与胃癌患者的预后之间的关系仍不明确。 一些研究显示HER2-neu阳性患者预后差。而其他一些研究显示除了小部分肠型胃癌患者外，HER2表达与患者生存没有相关性。 HER2表达情况最重要的临床意义在于关系着进展期或晚期胃癌患者的治疗。 所以指南推荐只在转移性胃癌患者在诊断时要行HER2 检测。,靶向治疗,ToGA 研究是首个在HER2 阳性胃癌患者中评价曲妥珠单抗联合化疗药物治疗晚期胃癌的前瞻性多中心随机期临床研究 。,靶向治疗,ToGA研究中，594例HER-2阳性的胃或食管胃结合部腺癌（局部晚期、复发或转移性）。患者被随机分组，分别接受曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗。其中大部分为胃癌患者（曲妥珠单抗组80%，化疗组83%）。中位随访时间在两组分别为19个月和17个月。与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗组的中位总生存期显著改善（分别为13.8个月和11个月；p=0.046）。 这一研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性的晚期胃或食管胃结合部癌患者中的标准治疗地位。,靶向治疗,Ramucirumab是目前有一种最新发现能有效治疗晚期胃癌的靶向药物。目前刚刚完成III期临床研究。 之前关于Ramucirumab的REGARD研究均证实对Ramucirumab于一线治疗失败的晚期或转移性胃癌是新的有效药物。,Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. REGARD Trial Investigators. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5. Epub 2013 Oct 3.,靶向治疗,2014旧金山胃肠道肿瘤研讨会上公布的Ramucirumab的另一项III期胃癌研究报告（RAINBOW研究）也取得成功。 Ramucirumab还同时在进行关于结肠癌等其他晚期肿瘤的III期临床试验。,靶向治疗,目前处于临床试验阶段还有西妥昔单抗，贝伐珠单抗、索拉非尼。,最佳支持治疗原则,最佳支持治疗的目的：预防和减轻患者的病痛，并使患者及其家庭尽可能获得最佳的生活质量，无论其疾病分期或是否需要其他治疗。 对于胃癌患者来说，采取能减轻主要症状的干预措施将可能延长其生存期，尤其是多学科联合的综合支持治疗将能够更好地提高生活质量和延长生存。因此，指南鼓励对胃癌患者进行多学科姑息支持治疗。,最佳支持治疗,出血 出血是胃癌的常见症状，可以是肿瘤出血，也可以是肿瘤相关症状或治疗引起的出血。,最佳支持治疗,1、急性出血：（呕血或黑便）的患者应进行紧急内镜检查，并对检查时发现出血点进行内镜止血。若内镜止血无效，可以考虑介入放射造影血管栓塞术或外照射放疗。2、胃癌慢性出血：外照射放疗。,最佳支持治疗,梗阻1、内镜治疗指南主要推荐实用球囊扩张或置入肠内支架，以缓解输出口梗阻或食管支架缓解胃食管结合