抗菌药在儿童中的合理应用

抗菌药在儿童中的合理应用,儿童中规范应用抗菌药更多难处,儿科感染发热的鉴别诊断的范围虽小，但从各阳性结果作诊断的难度较大。规范收集临床标本，明确感染病源的难度大。国内缺少小儿致病菌耐药监测的资料，难以指导临床合理选药。某些抗菌药在儿童中应用的资料不全，常不能明确可否使用或具体用药方案，发现不良反应较难。病家对规范用药不能完全接受，增加了医务人员的压力,小儿常见（G-）菌及其药敏,革兰阴性菌的比例约60肠杆菌科细菌超过三分之二(G )大肠杆菌三分之二对氨苄呈耐药，对一、二代和某些三代头孢（噻肟）耐药率可超过40%，对酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类和阿米卡星非常敏感，但对环丙的耐药率很低,小儿常见（G-）菌及其药敏,克雷伯菌属、变形杆菌、肠杆菌属、沙雷菌等对抗菌药的敏感率一般比成人为高大便培养以志贺菌属最多见，以往鼠伤寒杆菌比例增多的状态已改变，志贺菌属对氨苄、一代头孢、庆大、磺胺等耐药明显，对部分三代头孢、氨曲菌等的耐药率也见增长（12.550%）,对头孢他定、阿米卡星等仍很敏感,肠杆菌科细菌耐药,产生超广谱内酰胺酶（ESBLS）是重要原因，其中以克雷伯菌属、大肠杆菌属产酶率为突出，产酶率可达40以上，这与药敏结果相符，即对酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类等呈高度敏感，对头孢高度耐药,小儿常见（G-）菌及其药敏,嗜血杆菌属、卡他莫拉菌仅约（G-）十分之一，比实际比例为低流感杆菌对复方磺胺的耐药率高，对氨苄耐药率近30%。其产酶率比十年前增高（近30%）,对二代头孢的敏感率见下降，尤其1020对头孢克罗耐药。对氯霉素敏感，而对三代头孢、阿奇霉素、美罗培南等碳青霉烯类极为敏感绝大多数卡他莫拉菌产酶，对二、三代头孢、阿莫西林/克拉维酸、大环内酯类、SMZ-TMP等敏感,小儿非发酵菌,铜绿假单胞菌在儿童中明显为少，在阑尾炎脓液标本中常可分离到对头孢他定、四代头孢、碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、庆大霉素等极敏感不动杆菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等其他非发酵菌在儿科尚未成为重要致病菌,小儿革兰阳性菌,革兰阳性菌的比例稍比成人高（约40%）葡萄球菌中以凝固酶（）为多，耐甲氧西林菌株也以凝固酶（）（MRCNS）为高（约70），这与成人不同,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例（约15）明显低于成人（6080%）MRSA和MRCNS对万古霉素、替考拉宁、全部敏感，对利福平、磷霉素耐药率低。大多MRSA对SMZ-TMP敏感，但MRCNS大多对SMZTMP耐药大多数甲氧西林敏感的葡萄球菌对耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷类、新大环内酯类、克林霉素、磷霉素、利福平、SMZ-TMP等敏感,肠球菌属,肠球菌属多来自尿路 以粪肠球菌为多，对万古霉素、替考拉宁全敏感，对氨苄西林、呋喃妥因也较敏感 屎肠球菌较耐药。 肠球菌对庆大霉素的耐药率见增长,肺炎球菌,耐青霉素的肺炎球菌（PRSP）目前仅10，但不敏感菌株（PISP）的比例高，不少城市已超过5060% PRSP对三、四代头孢、万古、碳青霉烯类、利福平非常敏感，但出现耐三代头孢的个别菌株 PSSP对青霉素、头孢等均敏感，但对大环内酯类、林可霉素类耐药率已增高,其他链球菌属,其他链球菌属绝大多数为A组溶血性链球菌，对青、头孢、酶抑制剂复合剂、林可类很敏感，但常对大环内酯类耐药对于儿科厌氧菌、支原体、衣原体、真菌的临床分离资料缺乏,指导原则的基本内容,抗菌药的适应证 治疗性用药 预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种 尽早明确病原菌 依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药 途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施,1.指导原则强调抗菌药应用指征,治疗性应用,细菌性感染真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫感染,内科预防用药适应证,一或二种特定菌引起的感染，可能有效一段时间内发生的感染，可能有效原发病可治愈或可缓解，可能有效 免疫缺陷者一旦出现感染征兆，相关标本培养同时经验治疗,预防用药,外科预防用药,一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）, 清洁污染手术 污染手术,清洁手术针对切口感染,针对性规范用药,手术部位感染或术后全身感染,一.常见手术预防用抗菌药物表,常见手术预防用抗菌药物表,抗菌药在手术时的预防应用,抗菌药在手术时的预防应用,抗菌药在手术时的预防应用,抗菌药在手术时的预防应用,2.强调尽早查明致病原针对用药,规范培养，测药敏，结合临床评价 根据临床特点判断病原种类危重感染先经验用药,基本思路,中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,血培养,畏寒、寒颤时，或高热前 选择不同部位的静脉 间隔抽血2-3次 抽血量足 成人10ml以上 床边直接接种 培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂 或直接选用商售的血培养瓶 必要时抽骨髓培养 血培养1-2天 后发现培养液混浊，可先涂片染色,痰培养,清洁漱口后取清晨深部痰 以清洁无菌器皿收痰 涂片见炎症细胞为主，方做培养 痰经生理盐水冲洗等处理 及时作定量培养 取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养 重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌,直接涂片,痰涂片见抗酸染色阳性杆菌 脑脊液或瘀斑刺破液涂片 脑脊液加墨汁混合后镜检 白喉患者咽部假膜涂片 免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检,人体不同部位的主要正常菌群,部位 主要微生物皮肤 葡萄球菌、类白喉杆菌、绿脓杆菌、非致病性抗酸杆菌 口腔 表皮葡萄球菌、溶血链球菌、奈瑟球菌属、乳酸杆 菌、类白喉杆菌、厌氧球菌、白念珠菌等 鼻咽腔 葡萄球菌属、型溶血链球菌、肺炎球菌、奈瑟球 菌等菌等 眼结膜 葡萄球菌、结膜干燥杆菌等 外耳道 葡萄球菌、类白喉杆菌等 肠道 大肠杆菌、产气杆菌、变性杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、脆弱类杆菌等 前尿道 表皮葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病抗酸杆菌等 阴道 乳酸杆菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等,依据临床特点判断制病原绿色脓液带荧光 绿脓杆菌织坏死明显恶臭 厌氧菌迁移性脓肿 金葡菌、消化链球菌、类杆菌剧烈腹泻，镜检 产肠毒素细菌致脓细胞、白细胞少 非入侵性肠炎,革兰阳性菌感染的临床,外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫 ，心率加快，脉洪、兴奋等）*血象：WBC增高，中性*特殊性表现,外毒素的特殊表现,白喉毒素 心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素 肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素 肌肉麻痹肠毒素（葡） 呕吐、腹泻红疹毒素（链） 红斑炭疽毒素 损伤内皮细胞、出血、渗出、 皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素 大疱型天疱疮,“理想”品种,抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全,抗菌药最突出的特点,独特的抗菌特点 耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺、 奎奴普汀/达福普汀 产ESBL革兰阴性菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素 耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹诺酮类感染部位药物浓度高安全,组织浓度,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁 大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 培氟 利奈唑胺 阿米卡星 万古,经验疗法,感染特点 可能致病菌 首选药 次选药皮肤软组织创伤、 葡，金葡 耐酶青，一代头孢 林可红、环感染、疖肿挤压 单用或联合氨基苷 丙等、万古 大面积烧伤 葡、绿脓 哌拉或三代头孢 环丙等氨基苷 肠杆菌科 氨基苷 不动杆菌 真菌气管切开、 肠杆菌科人工呼吸机 绿脓、不动 同上 同上慢性肺疾 金葡,吸入肺炎 口腔厌氧菌 青（大量） 氨基青酶抑 （院外） 制剂 、克林吸入肺炎 肠杆菌科 哌拉甲硝唑 庆大克林 （院内） 厌氧菌,保留导尿 肠杆菌科 氨基青酶抑制剂 三代头孢尿路手术 绿脓 氨基苷 氨基苷前列腺肥大 肠球菌妇产科手术 大肠、B链 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢流产分娩后 肠球 甲硝或克林 脆弱类杆菌,胆道肠道手术 肠杆菌科 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢 脆弱类杆菌 甲硝唑或克林留置静脉导管 葡人工替代物 肠杆菌科 耐酶青氨基苷 万古或三代头孢 念珠菌 氨基苷 绿脓,药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生入CSF 少 少 少 少T1/2（h） 6 6 47 14毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微 人综合症TDM 必要时 必要时 不需 不需给药途径 .IM. .PO.外用,利奈唑胺Linezolid,噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipenem G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + +对去氢肽酶稳定性 不稳 稳定 尚稳 中枢毒性 + + +,厄他培南与亚胺培南的比较,表4 两性霉素B不同制剂的比较,吡咯类抗真菌药,卡伯芬净Caspofungin,棘白菌素广谱、曲霉、念珠菌、双相真菌、组织胞浆菌、肺孢菌隐球菌耐药作用于胞壁、毒性低可与两性B联合T 9-11h肾损、 轻肝损者正常剂量 70mg50mg/d,3.强调给药方案科学合理,剂量途径次数疗程 联合用药,时间依赖性抗菌药（PAE短）,-内酰胺类大环内酯类（除阿奇）克林SMZTMP利奈唑胺Linezolid,时间依赖性抗菌药（PAE短）,PAE 不明显C5MIC 杀菌速率不变TMIC 杀菌活性TMIC应分次给药,时间依赖性抗菌药（PAE短）,TMIC 疗效给药间期0.40.5 有效率 85%给药间期0.60.7 细菌根治率高,浓度依赖性抗菌药,氨基苷类 氟喹诺酮类两性B 甲硝唑,浓度依赖性抗菌药,C 杀菌活性PAE 明显,浓度依赖性抗菌药,联合用药,病原菌不明之严重感染，免疫缺陷者严重感染单药不能控制的混合感染，病原菌2种单药不能控制的感染性心内膜炎、败血症等重症感染病原菌易产生耐药的长程治疗，结核病、深部真菌感染具有协同作用的联合用药方案,强调有效的行政管理,非限制使用、限制使用、特殊使用,微生物检测,二级、三级医院不同要求,发挥药事委员会职能,制定实施细则,抗菌药物分级管理,分级管理,非限制使用类：长期应用证明安全、有效、价格较低青、普青 林可、克林苯唑、氯唑 磷阿莫、氨苄 SMZ-TMP哌拉 甲硝唑头孢唑啉、拉定 呋喃妥因、唑酮一代、二代口服 黄连素呋辛、替安 制霉菌素红乙酰螺旋、麦迪、交沙 共35种,限制使用类鉴于抗菌特点、安全性、耐药性的影响、价格略高,美洛、阿洛西林 氟喹诺酮酶抑制剂复合剂 替哨唑、奥硝唑注射头霉素类（西丁、美唑） 抗结核药三代头孢注射、口服 两性B氨基苷类（除依替米星） 5FC四 半合成四 氟康唑氯 伊曲康唑口服罗红、阿齐、克拉 特比奈芬磷霉素氨丁三醇 共74种,特殊使用类,碳青霉烯类 伊曲康唑注射剂头孢米诺 卡泊芬净拉氧头孢 伏立康唑依替米星多粘菌素万古、去甲万古、替考拉宁夫西地酸 共15种,新生儿抗菌药的药理特点,酶系统不成熟，影响药物代谢灭活肾功能发育不全，经肾排泄的药物清除减缓血浆白蛋白与药物结合能力低，游离药物浓度高胞外液容量大，药物清除相对缓慢，清除半减期延长。这些因素大多使血药浓度增高，毒性反应增多,小儿抗菌治疗原则,宜选用安全有效的杀菌剂如青、头孢等剂量应按体重计算。新生儿的药动学过程随日龄而变化，故应按日龄调整剂量与用药方案避免使用毒性明显的药物如氨基糖苷类、氯、多粘、万古、呋喃类、四环素类、磺胺药等。必须应用时，应作血药浓度监测。氟喹诺酮类不宜选用避免肌注给药,儿科感染的经验治疗（1）,儿科感染的经验治疗（2）,儿科感染的经验治疗（3）,儿科感染的经验治疗（4）,儿科感染的经验治疗（5）,儿科感