临床试验基础知识

Design of Clinical Trial Protocol (CTP),临床试验的种类,新药试验新医疗器械试验新疗法和手术方法试验,“四性”4R,代表性 Representativeness重复性 Replication随机性 Randomization合理性 Rationality,五原则,对照 Comparative study随机 Randomization设盲 Blinding均衡重复,三要素,受试对象：人，动物，样品影响因素试验效应,三要素,受试对象：人，动物，样品影响因素试验效应,受试者的选择,两个基本考虑：科学性：代表性，同质性伦理性除非针对药物，排除儿童和老人，肝肾功能不好，风险高排除育龄期妇女，残疾患者，体质过敏入选标准 Inclusive criteria：进入试验必须完全满足的条件排除标准 Exclusive ：不纳入试验的判断条件脱落标准 withdrawal ： 中止或退出的条件剔除标准 Eliminate ： 统计分析时不列入的条件,受试者,受试者的选择,知情同意诊断明确：国际公认，国内同行一致认可依从性好使其尽可能受益排除已知试验对其有害的人群排除患有可能影响试验结果的疾病，或疾病所用药物有可能影响实验结果的人群尽可能选择对干预措施有反应的病例，eg.一些旧病历反复发作，经多次治疗，对新的干预措施不一定有效排除可能影响结果的行为：嗜酒，吸烟过量，过劳,受试者,受试者样本量 Sample size,是指完成试验后的样本数目，而不是进入试验的数目。必须考虑脱落情况。满足药监局要求,化药,I期 2030II期 100III期 300IV期 2000避孕新药有特殊要求,生物制品,I期 2030II期 100500III期 2001000IV期,满足统计学要求：“样本大小估计问题”不能随意定，要根据公式or软件计算：程序可以计算,受试者,影响因素,是指所有可能影响疗效或安全性的因素包括：试验因素，非试验因素试验因素将重要的试验因素简称为“试验因素”非试验因素重要的非试验因素，简称为“区组因素”次要的非试验因素观察哪些试验因素：取决于研究目的，人力物力观察哪些非试验因素：取决于组间均衡性，试验结果适用范围的大小，结论的可信度,影响因素,“找全找准重要非试验因素”找全一切可能的非试验因素淘汰可有可无的，保留最重要的非试验因素若重要非试验因素是定性的：如性别等，采用分层区组随机化进行控制若重要非试验因素是定量的：在试验开始时记录受试者定量非试验因素的数值，将来处理数据时用协方差分析试验因素要标准化注意因素之间的交互作用,影响因素,影响因素,疗效指标vs安全性指标主要疗效指标vs次要疗效指标主要指标通常为1个若为n个，要调整显著性水平的取值： = /n安全性指标不良事件发生率，不良反应发生率如试验时间较长，退出率死亡率高，用生存分析,观测指标,五原则,随机 Randomization均衡对照 Comparative study重复设盲 Blinding,随机 Randomization,简单随机 Simple 按照入选先后顺序随机受试者数目可能不相等区组随机 Block 按照入选顺序随机分成内含相等例数的若干区组保证了数量相同，不能保证受试者条件的均匀性分层区组随机 Stratification 先按照某些重要因素将受试进行分层，在将每层内的受试进行随机分配由不同有关因素产生的层次上的排列组合形成了不同的“亚组”sub-group。可以减少特定因素的不均匀产生的偏倚,随机,均衡,受试者的非试验因素达到均衡一致采用分层区组随机化，只能在“均衡性”上有所贡献，并不能保证处于“均衡状态”的重要非试验因素对观测结果的影响完全相同按性别进行分层，使各组男女比例相同，并不能排除性别与药物之间的交互作用对结果的影响要设计正确的统计方法结合专业知识，充分考虑重要非试验因素的影响,均衡,均衡,患者来医院就诊，按就诊顺序分组是不正确的，因为患者在患病严重程度、患病时间等重要非实验因素方面不一定是均衡的若规定第一个来就诊者分入试验组，第二个来就诊者分入对照组，这样交叉进行分组，最后也可能两组患者在某些重要非实验因素方面相差悬殊，组间缺乏均衡性。,均衡,按不平衡指数最小的分配原则,根据专业知识选取几个拟加以控制的重要非实验因素,假定一个是患者的“性别”(分为男、女),另一个是患者的“病情”(分为轻、中、重)。将先来的2例患者在实验组与对照组各放1例,记下他们的性别和病情,记分的方法是每个因素的每个水平出现1次记1分,计算两组各因素对应水平的得分之差的绝对值,最后求出绝对值之总和,称此“和”为两组患者在两个重要非实验因素上的不平衡指数。若再来第3例患者,分别依次将此患者放入试验组、对照组各1次,每次都根据他(或她)的性别、病情累加到原有患者的基础之上,可以得到2个不平衡指数,取不平衡指数最小的那种分组方法,这样第3例患者的分组就定下来了,用同样的方法去分配后入组的该病患者,直到两组有了事先规定的样本量为止。,均衡,设盲 Blinding,开放试验：危重、罕见疾病，伦理不允许设盲Single：受试者不知道，研究者知道Double：受试者和研究者的都不知道密封随机密码试验设计中要说明揭盲(unblinding)方法Triple：CRA，统计人员和所有相关人员都不知道两次揭盲：1st 数据输入并lock后第一次揭盲，将数据分为AB两组，但AB代表什么未知; 2nd 统计AB后揭盲。双盲双模拟技术Double-dummy technique：比较两种剂型或外观不同的药物时比较胶囊和片剂：每人都吃一个胶囊和一个片剂（分别为活性和安慰剂）,盲法,破盲,发生SAE，无法判断是否与药物有关签字，记录，通知CRA破盲的受试者不继续参加研究，不用于疗效评价，但要列入SS进行分析,盲法,对照,安慰剂对照阳性对照空白对照：未治疗常规治疗对照自身对照同一药品不同剂量对照历史对照：文献，可信度差,对照,对照,安慰剂效应：安慰剂既有治疗效应，也能引起AE。安慰剂的颜色形状味道、剂型剂量都影响服用地点，对安慰剂组的关注程度随时间延长而降低伦理问题，使用要谨慎阳性对照给药途径和剂型相同适应症、作用机制相同或相似仿制药品采用原厂被仿制药物做阳性对照，证明优效或非劣效,对照,对照试验设计,平行分组设计 Parallel group design随机分入不同组，给予不同处理缺点：组间不均衡匹配配对：选择关键因素相似的病人随机分组。如能采用，会很成功。通常难操作，寻找时间长。交叉对照设计 Crossover design每个受试对象采用多个处理优点：有自身对照，减少受试数量缺点：周期长，依从性差适用于慢性病的稳定期延滞效应carry-over effect：需要洗脱期（5个半衰期）越来越不受欢迎，但适用于慢性病的姑息治疗以及验证同一种药物不同配方的生物等效性,对照,交叉设计,配对交叉设计先按某些条件将2n个受试对象分配成n对，然后随机地决定每对中一个受试者接受试验处理的顺序，另一个接受相反的顺序处理成组交叉设计先将2n个受试对象完全随机分成2组，然后随机地决定每组接受试验处理的顺序，另一组接受相反的顺序处理,对照,临床试验设计类型,单因素两水平单因素多水平重复测量配对设计交叉设计拉丁方设计析因设计,设计类型,临床试验设计类型,单因素设计无法考察交互作用的多因素设计可考察交互作用的多因素设计,设计类型,单因素设计,单组设计成组设计单因素多水平设计：试验因素本身具有多水平，且独立，eg.正常组，轻度组，重度组,设计类型,多因素设计,配对设计自身配对，同源配对，条件相近配对重复测量设计同一受试同一指标的不同时间点or不同部位样本，这些不同的测量值之间是不独立的随机区组设计选择对观测结果有重要影响的非试验因素做区组因素拉丁方设计有一个k水平的试验因素，又有两个都具有k水平的区组因素，且交互作用无统计学意义eg.某种药物的4个剂量（4水平试验因素）4个医院的患者按4种服药顺序（每个医院一种顺序），两个区组因素：给药次序和医院都是4，为44拉丁方,设计类型,多因素设计,嵌套设计or系统分组设计受试对象本身具有分组再分组的各种分组因素，最终试验条件是各因素各水平的全面组合，且各因素之间有主次之分；或各因素有主次之分，且按其隶属关系可以分组eg.三地区不同年龄（儿童，成人）性别（男女）某种疾病的患病率。假设由专业知识得知：对该病的影响，地区作用最大，年龄次之，性别最弱,设计类型,多因素设计：裂区设计,裂区设计or分割设计试验因素分阶段进入试验过程eg. 48只小鼠按体重分为三个区组，每区组内16只随机分为4组，分别接受4种癌细胞注射。一周后，每组接受相同癌细胞注射的4只小鼠再分别接受4种药物治疗,设计类型,多因素设计：析因设计,析因设计试验因素格个数m2，且各因素在试验中同时实施，且处于基本相同的地位，各因素之间存在交互作用（一级交互：2因素之间；二级交互：三因素之间；etc.）eg.甲乙两种镇痛药联合应用对产妇分娩的镇痛效果：甲药两个剂量，乙药两个剂量，共22=4种试验条件如果将受试对象按某重要非试验因素分为随机区组，则是含区组因素的析因分析eg.上个例子中，如果将产妇按第一胎还是第二胎分为两个区组,设计类型,多因素设计：正交设计,正交设计 Orthogonal experimental design按照一系列规格化的正交表来安排各试验因素的组合正交表根据严格的数学推导而编制特点：均衡分散、整齐可比大大减少试验次数eg. 化工产品生产中，三种反应温度，三组反应时间，三种用量，找出最佳组合。如用析因设计，需要333共27种分组，选择L9(34)正交表试验次数为9次，大大减少试验次数,设计类型,多因素设计：均匀设计,均匀设计 Uniform design基于数论理论推导设计出来的均匀表试验点在试验范围内均匀分散若用度量均匀性的函数来度量，均匀表所决定的试验方案比正交表有更好的均匀性如不考虑整齐可比，只考虑均匀性，可以用均匀分析大大减少试验次数,设计类型,正交设计vs均匀设计,正交设计具有正交性，可以估计出因素的主效应，有时也能估出它们的交互效应。均匀设计是非正交设计，不可能估计出方差分析模型中的主效应和交互效应，但是可以估出回归模型中因素的主效应和交互效应正交设计的试验次数至少是水平数的平方，试验次数随水平增加有“跳跃性” ，因此只适用于水平数不多的试验。均匀设计试验次数随水平增加有“连续性”，适合于多因素多水平试验,设计类型,临床试验的比较类型,差异性检验非劣效性检验等效性检验优效性检验,比较类型,差异性检验,不设定临床意义的界值双侧差异性：总体平均数相等H0: T-C = 0H1: T-C 0 = 0.05左单侧差异性：试验组的总体平均数小于对照组H0: T-C 0H1: T-C 0 = 0.05,比较类型,差异性检验,双侧差异性检验当预试验表明试验药与对照药效果相近，两者疗效的差值是正是负尚不能确定，要比较差值与0之间的差别是否有统计学意义时左单侧当预试验表明试验药总是比对照药差一些，但差值并非足够大，要比较差值是否有统计学意义时右单侧当预试验表明试验药总是比对照药好一些，但差值并非足够大，要比较差值是否有统计学意义时,比较类型,非劣效性检验,非劣效性检验需要设定有临床意义的界值L (负数)H0: T-C L H1: T-C L = 0.05若预试验表明，试验药的效果比对照药差一些，但差量并非足够大，要比较差值有没有达到具有临床实际意义时,比较类型,优效性检验,优效性检验需要设定界值UH0: T-C U H1: T-C U = 0.05若预试验表明，试验药的效果比对照药好，且差量足够大，要比较差值有没有达到具有临床实际意义时,比较类型,等效性检验,等效性检验需要设定有临床意义的等效性界值 (L , U)非劣效&非优效H0: T-C L , H1: T-C L , = 0.05H0: T-C U , H1: T-C U , = 0.05若预试验表明，试验药的效果不会比对照药好很多，也不会差很多，且差量并非足够大，要比较差值有没有达到具有临床实际意义时,比较类型,多中心试验 Multi-center trial,各中心同时开始，同时结束标准化要求高，各中心就试验方案达成一致意见比较困难在我国，新药的临床试验要有三个以上的中心多中心要有一位负责的PI数据集中管理分析，总结报告集中写,临床试验的过程,筛选期 Filtration period：根据入排标准选择受试准备期 Run-in period：使病人症状和理化指标达到基线 洗脱期：停药，不给予治疗或安慰剂治疗根据不同药物的半衰期确定洗脱期长度基线期 Baseline period获得各项重要指标的测定值基线指标测定后立即开始试验，否则要重新测定药物治疗期 Treatment period选择终点(endpoint)：评价安全性的试验：出现AE or SAE评价疗效的试验：相药理、化验或临床指标,给药方案：剂量，间隔，持续时间,剂量：mg/kg（不使用mg/人）固定剂量：IV期可变剂量：先测定最大耐受剂量(MTD)，选择该剂量或稍低的剂量，观测到药效时逐渐降低剂量，找到最佳剂量。肾功能不全时采用肌酐清除率表示剂量还应制定冲击剂量和维持剂量给药间隔：要明确写几小时一次，不能写每天几次,剂量-反应关系 dose-reaction relationship,Parallel group设计几个随机平行的固定剂量组，无个体资料此处剂量指最终剂量或维持剂量：可直接进入该剂量，也可按计划逐步调整至该剂量Crossover采用不同剂量进行随机多次的交叉试验，可获得个体的剂量-反应曲线仅适用于药效产生迅速&停药后迅速恢复至基线水平的药品强制滴定 Forced titration每个受试都接受一组逐渐增加的剂量：剂量顺序预先指定，而非随机随意滴定 Optional titration按照方案中固定的剂量设定规则进行滴定仅适用于药效产生迅速&停药后迅速恢复至基线水平的药品必须设同期安慰剂对照,依从性 Compliance/Obedience,是指受试者或研究者对CTP的遵循程度研究者的依从性严格执行CTP，SOPs，GCP的程度提高方法：加强培训QC，QA受试者的依从性：用药情况，随访住院病人，较重病人，老年病人依从性好,受试者的依从性,监测受试者依从性：直接监测在研究者直接观察下用药采用生物学标志，etc.间接监测定期询问用药计数受试者的药品消耗量，etc.提高受试者依从性：向受试者解释清楚试验的详细情况详细解释用药方法及时联系药品包装，每次服药后记录时间，etc.,不良事件 AE,任何无益或非预期的，无论是否与用药有关如果经分析与药品有关，称为药品不良反应(Adverse drug reaction,