,药物代谢动力学

药物代谢动力学,第二章,（Pharmacokinetics，PK）,研究内容：药物体内过程体内药物浓度（血药浓度）动力学规律,Free,Bound,组织器官,游离型药,结合型药,吸收,排泄,肝（生物转化）,分布,作用部位,Free,Bound,第一节,药物的跨膜转运,药物在体内被吸收、分布、代谢和排泄时要通过细胞膜（脂质双分子层），它是如何进行跨膜转运的？,药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,（一）被动转运(passive transport),药物从高浓度一侧向低浓度一侧的顺差转运方式,1、滤过（filtration) 分子量小、水溶性的极性/非极性药物，借助膜两侧流体静水压及渗透压差被水携带到低压侧的过程。 （ 如O2、CO2、乙醇、尿素、尿酸等。）,肾小球毛细血管内皮孔道约40,2、简单扩散(simple diffusion)-脂溶扩散 脂溶性物质可溶于细胞膜的脂质层的顺差转运方式。,大多数药物的转运方式,膜的性质、面积、厚度（固定）膜两侧的浓度差（主要动力） 药物的分子量、脂溶性（固定）、解离度（可变）,不需要载体，无饱和、竞争抑制现象,转运速度,顺浓度差不耗能,转运模式,药物在体内分子态或离子态的多少取决于什么?,药物在体内解离多少,主要取决于：体液的pH；药物本身的酸碱度（pKa）,+ OH-,OH,OH,离子障（ion trapping）: 非解离型药物可自由穿透，解离型药物被限制在膜的一侧的现象。,10 PH-pka=,对弱碱性药物,10pka-pH =,对弱酸性药物,离子型,分子型,BH ,B,If A-= HA or B=BH+ - pKa =pH,pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值,10 PH-pka=,10pka-pH =,A,HA,离子型,分子型,一般来讲，药物pKa是固定的，药物在体液中解离的多少取决于PH值,Gastric juice Plasma pH 2.0 pH 7.4 HA = 1.0 HA = 1.0 + + A- = 0.001 A- = 251 Total TotalHA + A- = 1.001 HA + A- = 251,弱酸性药物 10pH-pKa = A / HA,Naproxen pKa 5.0,Distribution of a acidic drug,Small intestinal surface Plasma pH 5.3 pH 7.4 B = 1.0 B = 1.0 + + BH+ = 501 BH+ = 4 Total TotalB + BH+ = 502 B + BH+ = 5,弱碱性药物 10pKa- pH= BH+ / B,Distribution of a basic drug,Morphine pKa 8.0,Summary:简单扩散的规律,弱酸性药在酸（碱）性环境中，非解离型多（少），极性小（大），脂溶性大（小），易（难）扩散；弱碱性药在碱（酸）性环境中，非解离型多（少），极性小（大），脂溶性大（小），易（难）扩散。,强酸、强碱、季铵盐在体内完全解离，不易扩散。,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物从尿内排出？,问 题,问题：治疗疟原虫感染，我们应该选择什么样的药物？,细胞内液的pH值一般为6.87.0组织间液为7.25血浆、淋巴液、脑脊液为7.40左右血液为7.357.45,3、易化扩散（facilitated diffusion): 有载体协助的顺差转运，有饱和、竟争现象。 特异性载体（如G载体）、离子通道（如钠，钙通道）,（二）主动转运（active transport）,需载体、耗能、从低浓度低电压 一侧向高浓度电压一侧的逆差转运。 特点：饱和、竟争、选择性。 常发生在神经递质、肾小管、肝细 胞膜上。,（三）膜动转运（cytosis transport）,大分子物质的转运伴有 膜的运动。 胞饮：胞膜内陷形成吞 噬小体。 （如吞噬细菌等） 胞吐：胞裂外排。 （如腺体分泌、神经递质 释放等）,Fick氏定律 （C1-C2)面积通透系数（脂溶度)通透量 = -100% 厚 度,第二节 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,一、吸收 （absorption） （一） 胃肠道给药 1 口服(per os)：吸收部位在小肠粘膜，简单扩散 优点：方便，安全 缺点：吸收慢，易受影响,药物从用药部位进入血液循环的过程,首关消除（first pass elimination）,经胃肠吸收的药物，经胃肠及肝细胞代谢酶的部分灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。,特点：无首关消除、全身用药、速度快 、 不方便,2 舌下 （sublingual）：通过舌下静脉丛,（二）注射给药 静脉注射(intravenous injection，iv) 静脉滴注(intravenous infusion，iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection，im) 皮下注射(subcutaneous injection，sc) 优点：吸收快，起效快（ivim sc) 缺点：不安全，受局部血流量影响。,3 直肠 (per rectum)：直肠粘膜，部分首过消除。,静脉、动脉无吸收过程,（三）呼吸道给药: 小分子挥发性药物/气体 肺泡吸收5m左右微粒;小支气管沉积10m左右微粒。 鼻咽部可用喷雾剂，吸收快。（四）经皮给药: 贴剂，软膏等，吸收慢。,白蛋白脂蛋白-酸性糖蛋白,二、分布 (distribution) 药物经血循环转运到全身组织、器官的过程。 决定分布的因素有： 1、与血浆蛋白的结合率 D + P DP （活性） （贮存） 特点： 1 结合后不能跨膜 2 结合后无药理活性 3 可逆性 4 蛋白特异性低 5 结合点有限，竞争性置换,+弱酸性D,A 药：99%,B 药：99%,98%,华法林+保泰松 出血 SMZ + 胆红素 新生儿黄疸,游离型1%,游离型2%,意义：,尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指数低、分布容积小的药物,药物与血浆蛋白的结合，对预测药物的作用、毒性及药物间的相互作用，调整药物剂量和合理用药具有重要意义,血浆蛋白,过少,变质,药物浓度上升,引起中毒,2、 器官血流量：首先分布到肝、肾、脑等，再 分布到脂肪、肌肉3、 组织细胞亲和力,碘 甲状腺氯喹 肝内庆大霉素 皮肤、毛发、指甲等四环素 骨骼和牙齿（形成不可逆结合）,血脑屏障 (Blood-brain barrier，BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,4、细胞屏障,大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，对药物的通透性 一般毛细血管无区别，孕妇慎用或禁用某些药物,胎盘屏障 （Placental barrier）,血眼屏障 （ Blood-eye barrier ）,吸收入血的药物在房水、晶状体、玻璃体等组织浓低，故应局部用药效果较好。,三. 生物转化(biotransformation) 又称代谢(metabolism)1. 定义,2. 转归 ?肝脏=解毒器官,指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作 用下，化学结构发生改变的过程。,降低消失,增强活性,毒性,Pro-drug：有的药物需经生物转化后才能产生药理效应,前体药物,意义：避开FPE环磷酰胺-醛磷酰胺 依那普利-依那普利酸羧苄苯青霉素-羧苄青霉素,细胞色素P450酶系,含黄素单加氧酶系,环氧化物水解酶系,结合酶系,脱氢酶系,3 代谢部位：肝脏（主要）、肾、胃肠道等,4 主要酶系：,5 肝药酶的特点：个体差异大 收外源性物质的影响,氧化 还原 水解 极性增加,结合反应 极性再次增加,相反应,相反应,6 步骤(了解),如：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸,7.肝药酶的作用 酶的诱导:,如 苯巴比妥(诱导剂酶活性) 双香豆素(底物) 双香豆素代谢加速 血中双香豆素浓度(代谢产物),某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的 底物代谢加速，其药理作用减弱。,酶的抑制：,如 氯霉素（酶抑制剂酶活性） 甲糖宁（底物） 甲糖宁代谢减慢 血中甲糖宁浓度（代谢产物）作用,某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物代谢减慢，其药理作用增强。,问 题,肝药酶诱导剂对自身会不会有作用？,酶的自身诱导,如 苯巴比妥 (酶诱导剂酶活性) 苯巴比妥代谢加速 血中苯巴比妥浓度作用,有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。,药物剂量越用越大自身耐受,四、排泄(excretion)药物原形/代谢物经不同途径排出体外的过程。,途径,肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,主动分泌(Active Secretion),滤过(Filtration),被动重吸收(Passive reabsorption),Kidney,酸性 碱性,99%的H2O和脂溶性药物,尿1ml/min,肾小球滤过率 (GFR)125ml/min,血浆流量650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,竞争性抑制,尿液pH值的影响,通过增加底物浓度可以逆转的一种酶抑制类型。一个竞争性抑制剂通常与正常的底物或配体竞争同一个蛋白质的结合部位。,竞争性抑制,竞争性抑制的机理1抑制剂与底物在结构上有类似之处2 可能结合在底物所结合的位点（如结合基团） 上，从而阻断了底物和酶的结合3 降低酶和底物的亲和力,丙磺舒+青霉素,青霉素,噻嗪类+尿酸,痛风,丙磺舒+头孢噻啶,肾毒性,排泄减慢,排泄减慢,作用作用时间延长,作用增强作用时间延长,高尿酸血症,排泄减慢,肾小管的主动分泌对临床用药有何影响?,肾小管的重吸收,增加重吸收，可延长作用时间；减少重吸收，降低中毒可能。减少重吸收的措施：?,改变尿液PH值,尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,（氨基糖苷类）,经肾排泄的特点,2、消化道排泄 直接经胃肠排泄 途径：1、被动扩散 2、P-糖蛋白主动分泌,如大量应用吗啡（碱性）中毒后，我们 应该如何处理？ 洗胃or肠道清洗,结论：酸性药物易残留于肠； 碱性药物易残留于胃。,Liver-bile,Hepatic duct,Gall,Common bile duct,Duodenum,excrete,Circulation,经胆汁排泄(Biliary excretion),肝肠循环(hepato-enteral cycle),定义：分泌到胆汁内的药物或代谢产物，经胆道或胆总管排入肠道，在肠道水解，再经肠上皮细胞重新吸收经肝到血循环。,经门静脉吸收,胆小管肝左右管肝总管胆囊,十二脂肠,食物刺激,意义 促进肝肠循环，可延长药物作用时间； 中断肝肠循环，可加速其排泄，减少中毒的 可能。 如考来烯胺(消胆胺)解救强心苷中毒。,其它排泄途经,经汗液、唾液、泪液 经乳汁：乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可 自乳汁排泄非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁,注！ 从乳汁排泄量较多的药物注意对乳儿的影响。,经皮肤和头发肺,药动学房室模型,一级消除动力学,药物消除动力学,零级消除动力学,血药浓度的动力学规律,药量-时间关系,一级消除动力学（first-order elimination kinetics) ：体内药量以恒定的百分率进行消除(恒比消除)当n=1时，dC/dt=-keC1=-keC，式中k用ke表示消除速率常数(elimination rateconstant)，以时间为横坐标、对数剂量为纵坐标中为一直线，又称线性动力学。,某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是 5mg,单位时间消除药量消除速率,Question按一级动力学消除的药物其消除速率是固定的还是可变的？,特点,1 多数药物以一级动力学消除 2 半衰期恒定 （ T1/2=0.693/ke）3 消除速率与体内药量呈正比4 按一级动力学消除的药物，经45个t1/2后， 体内药物基本消除。5 CL和Vd固定,零级消除动力学（zero-order elimination kinetics) ： 体内药量以恒定的速率进行消除(恒量消除)当n=0时，dC/dt=-KC0=-K(为了和一级动力学中消除速率常数区别，用K代k)，以时间为横坐标、对数剂量为纵坐标中为曲线， 又称非线性动力学。,某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是 5mg,特点,1 极少数药物以零级动力学消除 2 半衰期不固定（随体内药量而改变， t1/2=0.5C0/ke）3 消除速率与C0高低无关，属恒速消除。4 零级动力学消除可转化为一级动力学消除。5 CL和Vd不固定,混合动力学：超过机体最大消除能力时为零级消除动力学，当血药浓度下降至最大消除能力以下时转为一级消除动力学。,体内药物的药量、时间关系,一、一次给药时量曲线,曲线本身的含义,1、升枝 2、降枝,反映以吸收为主的吸收相，其坡度越陡，表示吸收越快，达到的峰值浓度越高；反之越慢，达到的峰值浓度低。,反映药物的消除相，其坡度越陡，表示消除越快，药物在体内蓄积越少；坡度越平缓，消除越慢，体内蓄积越多，越易致蓄积中毒。,hrs,AUC,Area under curve,阈浓度潜伏期,二、多次给药时曲线,血药稳态浓度 (Css)：,以一级动力学消除的药物，反复多次给药时，当给药速度(RA)与消除速度(RE)相等，体内药量不再增加而达到稳定状态，此时血药浓度在一定范围波动，称Css。,1 到达Css的时间： 临床治疗的目标浓度，在MECMTC之间波动 2 影响 Css的因素 高低：给药速度和给药剂量 波形：给药间隔时间（时间越长，波动越大 ） 恒速静脉滴注给药， Css不产生波动。,45半衰期（固定）,缩短达Css的时间的措施：首次负荷量。,问:如遇见一个危重病人，如心衰，要快速达到Css，怎么办?,负荷量（首次剂量加大）1、 条件： 2、 方法,如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍,可在第一个半衰期内达Css。,如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉滴注的量的1.44倍在开始用药时静脉推注可立即达到并维持Css,药物毒性较低；半衰期不要过长。,summary ：,1、维持量给药趋坪时间为4-5个t1/22、Css高低与每天总量成正比3、Css的波动度（峰值-谷值）与每次用 量成正比4、负荷量给药可使趋坪时间降为1个t1/2,维持量(maintence dose)：维持Css的给药量 Dm=CLCss/F 负荷量(loading dose)：要快速达到Css的给药量。 * IV 时:Ass=CssVss/F=RAT1/2/0.693=1.44T1/2RA # 分次恒速给药时：Ass=Dm+Asse-ket=Dm/1-e-ket 当给药间隔时间为T1/2：D1=Dm/1-e-0.693=2Dm # 分次恒速给药,首剂加倍可使趋坪时间为一个T1/2。,药动学重要参数,半衰期(half-life，t1/2) 按一级动力学消除，t1/2 = 0.693/ke ，为一常数，受 的影响,血浆药物浓度降低一半所需要的时间，反映体内药物的消除速度。,肝肾功能,确定给药间隔时间的依据,措施 多数情况：间隔时间 T1/2 若T1/2过短药物毒性小 增加药物剂量，间隔时间 T1/2 若T1/2过短药物毒性大 静脉滴注,预计连续给药后血药浓度到达稳态浓度及停药后药 物从体内基本消除的时间（4- 5 T1/2）。,t 的意义,恒量机体