免疫抑制患者肺部感染诊治

免疫抑制患者肺部感染的诊治,呼吸内科刘红艳,引 言,随着器官移植的开展,实体肿瘤化放疗,免疫抑制剂广泛使用,免疫抑制患者( ICH)不断增多,感染成为影响这类患者病程和愈后的最主要因素，其中又以肺部感染最常见，成为呼吸内科临床医生在日常诊治工作中经常会遇到的问题。目前临床对于ICH肺部感染多采取经验性抗感染治疗，处置颇为混乱，没有规范可循。,由于ICH患者并发肺部感染病情重且极易恶化，常在时间上不容许反复更换经验性抗感染治疗方案。多种经验性治疗药物的大量使用又加重了ICH患者的重要器官功能的损害，加速了患者发生MODS的进程。多种因素导致了ICH肺部感染的高病死率。目前仍是我国肺部感染临床诊治的难点和热点问题。,人类的免疫系统,非特异性免疫物理屏障：皮肤、呼吸道黏膜等天然屏障；体液因子：血清中的溶菌酶、补体、干扰素等；细胞成分：粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等免疫效应细胞。,特异性免疫T细胞介导的细胞免疫：Th(CD4+)、Tc/Ts (CD8+) 、Tdth、Tm等；B细胞介导的抗体反应：免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等。,一、INH的类型及严重程度评估,按基础状态分：原发疾病：各种免疫缺陷症、AIDS等 ；损伤免疫功能的疾病：如实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；医源性免疫防御机制损害：免疫抑制药物、细胞毒药物、大剂量激素、放射线治疗、手术、器官移植等。,按发生机制分：非特异性免疫机制损害：天然屏障破坏、吞噬细胞减少、补体缺乏及功能缺陷等 ；特异性免疫机制损害：体液免疫缺陷（多发性骨髓瘤、慢淋、获得性低球蛋白血症等）；细胞免疫缺陷（淋巴瘤、AIDS、器官移植、长期激素治疗者等）；联合免疫缺陷。,特异性免疫缺陷,非特异性免疫缺陷,【1】 Betts RF, Chapman SW, Penn RL, et al. M . 5 th ed. Philadelphia: Lip2p incottWilliams &Wilkins, 2003.,表1免疫缺陷常见原因及相关感染,免疫抑制机制不同对鉴别诊断的意义,非特异性免疫损害如粒细胞减少或缺乏、补体缺陷、脾切除、动静脉置管等情况，以细菌性感染为主，抗生素经验性治疗是临床常用策略。特异性免疫损害如淋巴瘤、长期大量使用激素、器官移植、骨髓瘤、淋巴细胞白血病等疾病，极易出现特殊病原体（病毒、PCP、结核、寄生虫等）感染，除非病情危重，一般应在明确病原学诊断后采取目标治疗，而非首选经验性治治疗。,免疫抑制严重程度不同对鉴别诊断的意义,免疫缺陷严重程度的不同对临床判断好发病原菌具有一定的指导意义。,几个评估指标,临床医生遇到ICH患者出现发热、肺部浸润时思路不应仅局限在感染上，不断地更改抗感染治疗方案，而应该首先排除非感染性因素的存在。,二、ICH肺部病变需排除非感染性因素：,ICH、发热、胸闷、两肺病变时,放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等,放射性肺损伤：放射野愈大、剂量愈高、完成放射治疗时间愈短，则放射性肺损伤发生率愈高，患者近期有明确的放疗病史，诊断相对容易。肿瘤肺部浸润：如癌性淋巴管炎；白血病患者白细胞肺部浸润主要见于急性单核细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病,发生率20% 25%。非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤引起肺部浸润比率分别为10%和20%30%。肺栓塞急性肺水肿,药物性肺损伤： 抗肿瘤药物、胺碘酮、苯妥英钠、卡马西平、柳氮磺胺吡啶等其他：肺泡内出血、尿毒症、移植排斥反应、白细胞输液凝集反应等,药物性肺损伤,弥漫性肺泡损伤,化疗药物引起的弥漫性肺泡损伤(Diffuse alverolar damage DAD) 是肿瘤化疗后少见的临床急症，发生率约为0.03%3%，临床表现类似于AIP，多在用药3个月之内发生，临床表现包括干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症等。听诊可闻及双肺啰音，偶见气胸和纵隔气肿等并发症。病情严重的患者很快发展为急性呼吸衰竭。易与一些表现为两肺弥漫性病变的感染相混淆，死亡率高达72%。,各类抗肿瘤药物在临床试验和临床应用中几乎均有诱发DAD的报道，如早期用于肺癌的博来霉素、烷化剂，近年应用的吉西他滨、紫杉醇等，及最新的靶向治疗药物，如吉非替尼和厄洛替尼均可引起DAD。化疗药物引起DAD的协同因素：药物剂量、年龄、肾功能下降、治疗前肿瘤的广泛程度、联合放疗均可能在DAD的发病中具有一定的作用。其他如使用博来霉素后，吸入氧分压过高可增加肺毒性。也有研究发现，肺毒性的增加与同时应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）有关，但随后的研究并未证实这一点。,病毒和各类病原微生物感染可能是导致化疗药物相关DAD的致病因素之一，但亦可能是DAD的继发表现。对化疗药物诱发的DAD，目前尚无诊断标准，与AIP尚无法鉴别，主要根据肿瘤药物治疗史和临床表现，常须排除其他原因所致的肺部疾病。活检病理对病情发展、分型和鉴别诊断有所帮助，可进一步排除感染、肿瘤浸润等病因。,活检病理,具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关性肺损伤： 抗肿瘤治疗开始后不久（数小时-数周）即出现； 无法解释的呼吸衰竭； 停药并应用激素后好转（尚缺乏临床对照试验证实）。治疗：呼吸衰竭者：甲基强的松龙 1000mg/d，共3天； 轻型患者建议甲强龙 60mg q6h【1,2】；约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，但有时病情在糖皮质激素减量过程中会复发。目前，有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展，多数学者建议按照1 mg/kg 给药，持续治疗数月（具体根据临床表现和过程确定），然后递减。注：用激素治疗前应注意除外感染。由于药物相关性肺损伤时肺间质改变明显，极易合并感染，故建议激素应与抗菌素联合应用。,1. Higenbottam T, Kuwano K, Nemery B, et al. Understanding the mechanism of drug-associated intersititial lung disease. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S31-S37.2. Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therappy. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S18-S23.,1mg/kg,河北医科大学第二医院和第三医院2006年2008年诊治的14例药物致急性肺损伤患者的病例资料，结果显示：长春新碱引起的2例，甲氨蝶呤引起的2例，哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、去甲万古霉素、吗替麦考酚酯（骁悉）、硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、加替沙星、头孢噻肟钠、伊曲康唑引起的各1例。用药后平均发病时间为5d。应用抗生素发病时间较早，应用免疫抑制剂等发病时间稍晚。典型临床表现：用药后短时间内出现呼吸困难、气促和低氧血症。查体可闻及Velcro啰音。胸部X线片通常显示间质和肺泡渗出。停药后应用糖皮质激素病情迅速好转。,中国全科医学 2009年第12卷第20期 1872-1874页,1884页,ICH、发热、胸闷、两肺病变时,放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等,三、ICH感染常见病原体,细菌 免疫功能低下的任何时期均可出现细菌感染。常见G-致病菌有铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌，胃肠黏膜破损处常是革兰阴性杆菌入侵部位。常见G+细菌为溶血性链球菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是最为多见的细菌感染。,粒细胞缺乏和实体器官移植患者早期以G-杆菌感染最常见，经验性抗生素应选用覆盖包括铜绿假单胞菌在内的联合治疗。判断是否需要联合抗MRSA药物前应先明确危险因素，包括静脉留置导管、呼吸道分泌物涂片镜检发现G+球菌、机械通气4 d(亦有学者认为应7d)、已接受抗生素(特别是针对G-杆菌)治疗及坏死性肺炎等。,真菌 ICH患者肺部感染中，真菌感染的比例达到了17%。其中以侵袭性曲霉菌、念珠菌发生率最高，其他如隐球菌、肺孢子菌（PC）、地域性真菌病（组织胞浆菌病、球孢子菌病）等。念珠菌属中，非白念珠菌如热带假丝念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等感染率明显增加。, 1 刘正印,盛瑞媛,李旭丽,等. 【J】中华医学杂志, 2003, 83 (5) : 399 - 402.,念珠菌和曲霉菌感染具一定的时间相关性。对于接受造血干细胞移植的患者，移植后早期(90天)，曲霉菌感染可能性增加。,如果将免疫抑制分为A IDS和非A IDS患者两大类,在出现急性肺部感染时：A IDS患者最常见的是卡氏肺孢子菌肺炎( PCP) ，非A IDS患者最常见的感染是侵袭性曲霉菌感染。,1 Logan PM, Primack SL, Stap les C, et al J . Chest, 1995, 108: 1283 - 1287.,病毒 人类巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺病毒等均可致免疫功能低下患者感染。CMV肺炎病情重、发展快、病死率高，是ICH最常见和最重要的威胁生命的感染并发症。,是器官移植、肿瘤和获得性免疫缺陷综合征(A IDS)等免疫抑制患者死亡的重要原因。加强对长期应用免疫抑制剂治疗的ICH患者的抗体滴度监测，早期诊断和早期治疗非常重要。预防性治疗CMV是移植术后的重要措施之一。,其它常见病原体 结核杆菌：我国系结核病高发国家，应予高度警惕。对怀疑结核病的ICH患者应加强病原体检查。不主张早期经验性治疗。支原体、衣原体、奴卡菌、李斯特菌、军团菌、非结核分支杆菌、寄生虫(类圆线虫、弓形虫)等。,表2 ICH患者CAP和HAP常见病原体,在免疫抑制宿主的可以检测到病原体的CAP中【1】：,包括器官和骨髓移植者、人类免疫缺陷病毒(H IV)感染者、接受激素治疗或肿瘤化疗的患者,非病毒感染-41%,病毒感染-13%,混合感染-12%, 1 Camp s SM, Cervera C, Pumarola T, et al. J . Eur Resp ir J, 2008, 31: 618 624.,四、ICH肺部感染临床特点：,感染的病原菌种类多而复杂几乎所有条件致病菌均可能引起感染，巨细胞病毒、肺孢子菌、奴卡氏菌等少见病原体感染均可发生，病变组织中炎症反应少，但病原体数量多，混合感染相对多，特异性检查手段少，已有检查方法又无明确规范。,病情进展快起病差异大，可隐匿，也可爆发起病，进展迅速，病情重且极易恶化，极易发展成为呼吸衰竭，经验性治疗效果差，病死率高,临床表现多不典型，糖皮质激素及其他免疫抑制剂可掩盖或干扰肺部感染的症状及其经过，发热常为首发症状，但少数患者因免疫抑制剂等因素掩盖未出现发热，早期咳嗽相对少见，且以干咳居多，迅速出现呼吸困难，存在“症状与体征相分离”的现象，即肺部体征较少而患者的临床症状相对较重，X线多为双侧病变，表现为肺部感染不易局限化，实变少见，肺部间质改变易见。,几个有一定鉴别意义的临床参数,1. 起病时程如器官及骨髓移植移植术后不同时期出现肺部阴影在病因上有所区别。术后30d内非感染因素多见，如术后肺不张、ARDS、出血、心力衰竭等。而肺部感染多为院内感染。术后30180d由于免疫抑制剂的应用多出现机会性感染,如病毒、真菌、军团菌、结核等。,2. 起病急缓急性起病常提示普通细菌感染、肺水肿、肺栓塞、肺泡出血、白细胞凝集素反应等。亚急性起病常提示巨细胞病毒、卡氏肺孢子菌、支原体、奴卡菌等感染;慢性起病常提示真菌、奴卡菌、分枝杆菌感染以及药物性或放射性肺损伤。,3. 原发疾病的活动情况 、是否合并肺外受累基础疾病是否控制稳定，如若未控制，肺部受累需考虑原发疾病累及; ICH的感染易于出现周身播散。(例如结核感染时不仅有肺部阴影, 淋巴结肿大、胸水等伴发改变较多,肺外结核的发生率也较高),4. 治疗反应的评估在给予经验性治疗后的4872 h内要积极获取病原学资料，以及时调整治疗方案。ICH感染存在疗效滞后的现象,因此有学者建议判定经验性抗感染治疗无效的疗程可放宽至5d。,五、ICH肺部感染影像学表现：,ICH患者一旦出现可疑肺部感染症状，就应尽早行胸部CT检查，甚至HRCT。但总体影像学表现特异性差，病因诊断价值有限。临床医生的认识能力(包括知识和经验累积)决定了影像学异常征象的诊断价值能否充分体现。,特异性差,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,肺叶、肺段实变,男，89岁，仅有乏力、纳差伴轻咳，无发热,细菌性肺炎,实 变（一）,女，40岁，干咳2个月，无发热，纤支镜细胞学提示少量白细胞，抗结核治疗2个月无效。,肺隐球菌感染,实 变（二）,女，乳癌术后胸壁局部复发，放疗1.5月后胸腔CT,放射性肺炎,实 变（三）,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,男，45岁，咳砖红色痰伴胸痛、发热，有“乙肝”病史，近2个月曾用激素，查体：皮肤黄染、肝掌、蜘蛛痣,克雷伯杆菌肺炎,空 洞（一）,空 洞（二）,男，52岁，咳嗽伴右侧胸痛5天,放线菌病（术后病理）,空 洞（三）,男，51岁，扩心病伴心衰住院期间出现咳嗽咳痰伴发热，最高T39，血象高，有“糖尿病”。,真菌感染（肺穿刺确诊，氟康唑治疗有效）,肺曲霉菌病,空 洞（四）,肺曲霉菌病（实变、毛玻璃影、小结节、空洞）,女，47岁，发热半月，血象高，自身免疫性肝炎，激素治疗半年,肺毛霉菌病,治疗4月后复查,治疗6月后复查,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,弥漫性间质-肺泡改变（一）,病毒性肺炎,弥漫性间质-肺泡改变（二）,男，44岁，发热伴渐进性呼吸困难，HIV抗体（+）,PCP,弥漫性间质-肺泡改变（三）,男，70岁，肺癌放化疗后突发高热，最高T39 ,PCP（痰中检出包囊及滋养体）,弥漫性间质-肺泡改变（四）,男，50岁，有糖尿病，咳嗽、少痰伴发热一周,急性感染（支原体可能）,弥漫性间质-肺泡改变（五）,弥漫性细支气管肺泡癌,弥漫性间质-肺泡改变（六）,尿毒症病人 肾性肺水肿（肺泡性肺水肿）,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,散在小结节（一）,男，51岁，肾病综合症，CTX、激素治疗过程中出现咳嗽、咳痰、发热1月,血源性肺奴卡菌感染（肛周脓肿穿刺查见奴卡菌）,散在小结节（二）,肺隐球菌病,弥漫性结节、片状病变,女，70岁，咳嗽、咳痰、气急伴发热10天，发病前曾“打扫旧房屋”。,念珠菌肺炎（痰涂片及培养证实）,弥漫性粟粒样结节,急性血行播散型肺结核,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,六、实验室检查：,特异性检查手段少，已有检查方法无明确规范。病原学检查血清学检查有创性检查,1.病原学检查：,入院应常规查： 痰、咽拭子涂片查细菌、分枝杆菌、真菌，痰普通培养、真菌培养。痰及咽拭子涂片镜检,只有发现隐球菌、肺孢子菌、副球孢子菌可临床诊断为真菌感染，而发现临床常见的假丝酵母菌、曲霉等真菌时需要区别是寄殖还是感染, 需要通过培养来鉴定菌种。,常规革兰染色可显示多数真菌,但对新生隐球菌显示效果差。 但对一些特殊菌种需行对应的特殊染色方能发现，如：新生隐球菌、组织胞浆菌等。涂片镜检查见菌丝通常代表真菌的繁殖状态,提示感染的价值更大，而仅有孢子则临床意义不大。痰标本应合格，取标本前可让患者用清水漱口,并最好加用3%的过氧化氢漱口。,真菌培养的临床价值：真菌生长速度较慢,多数真菌在4周以上无生长才可报告阴性,而组织胞浆菌则需要40 d左右才能确定。培养出致病真菌，若标本来源于血液、无菌体液或组织时,在排除污染的情况下可认定为病原菌;但对其他标本培养出条件致病菌时，需多次、同一部位培养出菌量较多的同一种真菌，结合患者的宿主因素和临床表现，才认为有临床价值。痰普通培养,如果有念珠菌生长,而临床没有相应的表现,则寄殖的可能性极大,不能作为治疗的依据。,应尽量从无菌体腔内获得培养标本，主要为血液、胸腔积液、脑脊液、经皮肺穿刺标本等。因此ICH肺部感染患者入院应常规行血培养（有无发热均应送检），若有胸水也应送检培养。标本应足量，血液至少5 mL，而胸腔积液应超过20 mL，尽量避免采集过程的污染。胃液、尿培养,常规检查：血常规、尿常规、肝肾功能、CD4+/CD8+T、LDH、Ig、Torch系列等。以及与患者原发病相关的血清学指标的复查，以了解患者原发疾病的活动情况。军团菌、支原体、真菌、病毒、结核抗原或抗体的检测，由于抗体滴度升高需要时间，由于免疫抑制剂的应用，ICH可能存在有感染而抗体阴性的情况。,2.血清学检查：,CMV肺炎，国内多采用巨细胞病毒IgM、巨细胞病毒pp 65和巨细胞病毒DNA定量检测。ICH患者可缺乏抗体反应或抗体延迟出现，故巨细胞病毒IgM检测阳性率不高，因此不宜用抗CMV-IgM、IgG 监测ICH的CMV 活动性感染。对于军团菌、支原体、真菌、病毒的检测可应用PCR技术，能快速诊断，但有假阳性率问题的存在，需具有相关资质的实验室方能开展。,临床检验杂志 2005 年第23卷第1 期,有胸腔积液，应尽可能开展胸腔积液的相关检查。肺泡灌洗、TBLB、肺穿刺、胸腔镜等获取标本送检组织学、细胞学及培养能提高阳性率。纤支镜保护性毛刷和保护性支气管肺泡灌洗对诊断的价值要远高于痰培养结果。,3.有创性检查：,组织学检查：组织学病理报告仍是大多特殊病原体感染的诊断金标准。如：炎性病灶中有较多巨噬细胞，则应考虑军团菌可能。银染或PAS染色对真菌诊断有决定意义。PC在HE染色时见肺泡内大量嗜伊红泡沫样渗出物，借助哥氏银染可见浓染成黑色的包囊壁。,目前提倡结合影像学优化病原学诊断策略：,(1)单侧性肺病变：常为细菌性肺炎，应收集合格痰标本进行微生物学检查，参考痰涂片结果立即经验性抗生素治疗，视治疗反应决定后续处理；(2)双肺弥漫性或间质性病变，或经验性抗生素治疗无反应的肺浸润：艾滋病患者以PCP最为常见，非艾滋病患者以病毒和真菌感染可能性大，应积极采用特殊检查手段如PCR、G试验、GM试验、侵袭性诊断技术等。,由于ICH患者疾病往往进展迅速、呼衰很快出现，各种有创性病原学防污染采样技术在ICH并发肺部感染尤其是重症感染患者中存在较高的风险,其广泛开展受到明显限制;各医疗机构的临床微生物及病理检验水平参差不齐，甚至检出能力甚低，因而显著影响了ICH患者的病原学早期有效的诊断。ICH肺部感染病原学诊断在目前甚至末来相当长时间内仍将是临床工作中的一道难题，若一味等待病原学结果，延迟治疗病死率可能显著增加。,总体实验室检查阳性率低,ICH患者肺部的复合性感染，以细菌合并真菌感染为多见，根据临床病情可采取针对此2类病原体的联合治疗。参考高危因素、影像学特征、相关抗原及抗体检测等因素，对高度疑似真菌、肺孢子菌或CMV感染的患者可进行经验性治疗。,七、经验性治疗：,疗 程,疗程受到患者的病原负荷、免疫抑制程度、选用药物类型、累及器官及全身状态等多重因素影响，免疫功能低下患者的病程与免疫健全宿主可能存在很大差异；对抗细菌感染治疗反应良好者可参照常规疗程；PCP和CMV肺炎至少需3周；抗真菌和抗结核治疗疗程更长，具体疗程需根据治疗反应及免疫抑制状态是否持续等情况具体分析。,抗真菌经验性治疗,应首选卡泊芬净：对于菌种鉴定未明确的真菌感染初始使用。中重度感染以及近期接受过三唑类药物治疗(包括预防性治疗)的患者 。中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗，首选药物是卡泊芬净或脂质体两性霉素B。伏立康唑则在对病原分析后考虑需抢先治疗时使用。对于氟康唑,是在患者病情较轻,且未使用过三唑类治疗,药敏提示氟康唑有效,以降阶梯治疗的情况下选用，而且需使用较大剂量。,A IDS并发PCP应用coSMZ治疗不良反应多,而我国缺少喷他脒,其他治疗方案(如克林霉素+伯氨喹啉)的应用尚无实践经验。卡泊芬净体外具有抗肺孢子菌活性，临床也有治疗成功的个案报道,但是缺少前瞻性对照研究的证据。1如果发生PCP，非AIDS患者临床表现将比AIDS患者更为严重，死亡率更高，只有早诊断早治疗才能降低病死率2。,1 何礼贤 中国实用内科杂志 Aug. 2009 Vol. 29 No. 8 2 Logan PM, Primack SL, Stap les C, et al J . Chest, 1995, 108: 1283 1287.,PCP经验性治疗,非AIDS的PCP患者，口服coSMZ的有效率虽低于AIDS者，但见效快， 35 d ，不良反应较AIDS者少。若高度怀疑者可尽早加用（1.0 po tid）。对于重症高度怀疑者可联合卡泊芬净+coSMZ，卡泊芬净疗程2-3周。激素的使用：重症患者可小剂量短时间使用，40-80mg bid 3-4d。非AIDS的PCP患者极易早期出现气胸，机械通气同时需密切注意胸片变化。,PCP经验性治疗,巨细胞病毒肺炎治疗,以更昔洛