抑郁症临床治疗之--药物相互作用

抑郁症临床治疗之 药物相互作用 济宁市精神病防治院 抑郁症患者合并用药的情况 为增强抗抑郁疗效 合并抗抑郁剂合并使用抗精神病药物合并使用治疗躯体疾病药物合并使用治疗不良反应的药物治疗常见共病 物质依赖 焦虑 睡眠障碍等 药物相互作用的问题 研究显示 56 65岁以下患者人群 73 65岁以上患者人群会合并用药因合并用药而发生了药物相互作用的患者群中 6 合用2种药物 50 合用了5种药物 100 的患者合用10种药物 在美国 每年有47 000人死于药物相互作用 关于药物相互作用的定义 药物相互作用 伴随使用另外药物时 引起原药的药理作用或效价的的改变 引起的主要原因有 药效动力学药代动力学 药效动力学药物相互作用 协同 增强作用 两种药物具有相同或类似的治疗作用和副反应文拉法新和抗高血压药安定和阿米替林伟哥和硝酸盐NSAID 阿司匹林和华法令拮抗作用 两种药物具有相反的药理作用 阻断剂和 激动剂纳络酮和鸦片剂间接作用 一种药物的作用可能改变另外一种药物的作用利尿磺胺和地高辛 5 羟色胺综合征 精神状态的改变肌阵挛发汗震颤 不安反射亢进战栗 药代动力学药物相互作用 一种或多种目标药物的基本参数的改变吸收 生物利用度分布 蛋白结合率代谢 CYP450清除 肾脏 蛋白结合率8094999577达峰时间 hour 3 46 86 82 82 8半衰期 hours 3524 72252015常用剂量 mg d 20 6020 8050 20010 5050 300吸收受进食影响NoNoYesNoNo线性药代动力学YesNoYesNoNo吸收 10080446494 VanHarten ClinPharmacokinet 1993 Preskorn ClinPharmacokinet 1997 Dataonfile ForestLaboratories Inc Preskorn JClinPsychiatry 1993 西酞普兰氟西汀舍曲林帕罗西汀氟伏沙明 不同SSRI的药代动力学比较 SSRIs中 西酞普兰蛋白结合率适中 吸收率好 呈线性药代动力学 涉及药物安全性 P450酶与药物相互作用 涉及药物安全性 50种同功酶 5种最重要的包括多种氧化酶肝脏平滑内质网胃肠道粘膜 与P 糖蛋白相关肾 肺 皮肤 脑遗传多态性 家族 人种 区别在于 对不同物质亲和力不同竞争性抑制表达 诱导活性对特定药物的持续活性 CYP450系统 P450酶活性缺失 有些P450酶 如CYP2D6和CYP2C19 的活性存在二态性分布 即遗传多态性酶活性表型 phenotype 强代谢者 extensivemetabolisers EM ultra extensivemetabolisers UM 弱代谢者 poormetabolisers PM 酶的基因型 genotype PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传 涉及药物安全性 药物相互作用的历史 认识CYP450同功酶的历程Vaughan1988 氟西汀 TCA s临床意义心脏危险性 2D6 TCA s 抗心律不齐药物 消化道 血流 CYP450 1A2 2D6 2C9 2C19 3A4 1 族A 亚型1 基因产物 1A2 消化道 血流 去甲基化作用 1A2 氟伏沙明 1A2 消化道 血流 茶碱 与CYP1A2有关的个案 氟伏沙明和西咪替丁抑制CYP1A2 不应与下述药物合用 茶碱氯氮平 2D6 消化道 血流 TCA 2D6 氟西汀 帕罗西汀 2D6 消化道 血流 TCA应避免与帕罗西汀 氟西汀合用 无羟基化作用 3A4 消化道 血流 西沙比利安定 阿普唑仑 三唑仑 3A4 消化道 血流 酮康唑 红霉素 氟伏沙明 氟西汀 尼法唑酮 不能与阿司米唑西沙比得同时用 造成毒性反应 抑制剂 消化道 血流 3A4 急性 卡马西平长久使用需要加大剂量 应避免与氟西汀 氟伏沙明尼法唑酮合用 与CYP3A4有关的个案 由于对CYP3A4的抑制 奈法唑酮 氟伏沙明和氟西汀不应与下述药物合用 特非那定和阿司咪唑 息斯敏 西沙必利阿普唑仑 三唑仑卡马西平 1A2吸烟者需要加大药物剂量 突然戒烟需要减低药物剂量 血流 SRI SSRI 与5 HT以外的受体发生作用常常导致副反应增加 药物与受体的相互作用 SRI NRI DRI 5HT2C m ACh NOS CYP2D6 1A2 CYP3A4 SSRI SRI citalopram 西酞普兰 西酞普兰引起的药物相互作用最少 1 GreenblattDJetal 19983 顾牛范精神医学新进展 0 少或无抑制 轻度抑制 中度抑制 强抑制 不详 AllSSRIshavebeenassociatedwithincreasedTCAlevels Fluoxetine20mg day1Nortriptylinelevel110 from77ng mlto162ng ml n 1 Desipraminelevel375 from133ng mlto632ng ml n 1 Paroxetinelevel20mg day1Desipraminelevel106 Sertraline50mg dayDesipraminelevel58 from152ng mlto240ng ml n 1 2Desipraminelevel150 from44ng mlto108ng ml 1 Vaughan1988 2 Preskorn1993 3 Lydiardetal1993 4 Barrosetal1994 案例1 氟西汀 利培酮 患者 女性 15岁 精神病性抑郁 首先给予利培酮0 25mg 天 一周后无不良反应 加上氟西汀20mg 天 随后的3周 患者的精神病性和抑郁症状逐渐改善 但是在氟西汀加用一个月后 患者出现泌乳 直到将利培酮的剂量减少到隔日0 25mg 精神科医生将氟西汀换成西酞普兰 喜普妙 20mg 天 3周后泌乳消失 同时 在整个过程中 没有出现任何运动障碍 S Ruths personalcommunication August2002 分析 利培酮是2D6酶和3A4酶的底物 DeVaneandNemeroff2001 氟西汀 和其活性代谢产物 去甲氟西汀 是2D6酶的强抑制剂和3A4的中等强度抑制剂 Greenblattetal 1999 StevensandWrighton1993 因此 氟西汀的使用显著的削弱了利培酮通过2D6酶和3A4酶的代谢 导致利培酮的血浆水平增高 即使利培酮的剂量未增加 利培酮的血浆水平增加导致D2受体的过度阻断 丘脑 结节 漏斗部多巴胺通路 引起泌乳 EPS较少可能因为患者的 丘脑 结节 漏斗部多巴胺通路比黑质纹状体多巴胺通路对D2的阻断更敏感 撤换氟西汀 换用西酞普兰 对P450酶无明显的抑制作用 BrosenandNaranjo2001 使得利培酮的血浆水平恢复到基线水平 因此 缓解了泌乳现象 目前有关氟西汀合并利培酮的研究显示 平均导致利培酮活性成分的血浆水平增加75 Spinaetal 2002 案例2 氟西 文拉法新 患者 女性 23岁有melancholicmajordepression 给予氟西汀60mg 天 效果甚微 精神科医生决定换用文拉法新 Effexor 停用氟西汀3天后 使用文拉法新缓释剂 150mg 天 3天后患者出现肌阵挛 同时有面红 腹泻和发烧 随即停用文拉法新 患者转入附近的医院接受退热剂和劳拉西泮治疗 在并发症消失2天后出院 最后在等待4周后 重新试用文拉法新 J R Oesterheld personalcommunication May2003 分析 这是一个复杂的酶抑制剂抑制底物代谢和药效学的过度叠加 药效学因素 氟西汀 SSRI 的平均半衰期是1 3天 Prozac说明书2001 但是氟西汀的主要代谢产物 去甲氟西汀与氟西汀是同等强度的五羟色胺再摄取抑制剂 平均半衰期是17天 Brunswicketal 2001 文拉法新在剂量150mg 天下 也是SSRI 这样 停用氟西汀5 6天期间 文拉法新达到稳态浓度 而氟西汀尤其是去甲氟西汀仍然有很强的抑制五羟色胺再摄取的作用 加强了文拉法新的作用 最终导致轻到中度的中枢五羟色胺综合征 使得患者住院 另外一个导致五羟色胺综合征的因素是氟西汀与文拉法新的药代动力学的相互作用 文拉法新主要是2D6酶的底物 Effexor说明书2002 氟西汀和去甲氟西汀是2D6的强抑制剂 StevensandWrighton1993 当文拉法新达到稳态浓度时 去甲氟西汀的量足够强烈抑制2D6 导致文拉法新的血浆水平增高超过医生所希望的水平 导致五羟色胺综合征的不良反应 案例3 帕罗西汀 阿米替林 患者 女性 37岁长期存在惊恐障碍 过去几年服用阿米替林175mg 天 惊恐发作每月一次 阿米替林 去甲阿米替林的血浆水平范围为150 180ng mL 她的宠物死去后 惊恐发作频率和强度都增加 每周发作5次 她的精神科医生加用氯硝西泮0 5mgtid 同时 加用帕罗西汀10mg 天治疗4天 随后加至20mg 天 然后将阿米替林减少到150mg 天 加用帕罗西汀10天后 患者出现腹部绞痛 背痛和广泛性的肿胀感 并且肠蠕动减慢 恶心感增加 并出现呕吐 由于不能口服 寻求急诊科并住院 胃肠道检查发现部分肠阻塞 诊断为无力性肠梗阻 阿米替林 去甲阿米替林的血浆水平达到694ng mL 随后监测心脏功能 S Ruths personalcommunication June2002 分析 阿米替林是叔胺类的三环抗抑郁剂 通过2C19 3A4和2D6酶代谢 1A2酶作为次级代谢酶 Venkatakrishnanetal 1998 去甲替林是阿米替林的初级代谢产物 然后通过2C19和3A4去甲基化代谢 随后通过2D6酶羟基化代谢 帕罗西汀是2D6酶的强抑制剂 vonMoltkeetal 1995 帕罗西汀的加用显著削弱了阿米替林和去甲替林通过2D6