恶性血液病治疗

恶性血液病治疗策略,太和医院血液科 万楚成,一、AML诱导缓解治疗的策略变迁,AML初治诱导国内指南变迁概要,2009版专家共识,2011版中国版指南,AML治疗目标,诱导治疗,CR,巩固治疗,预防复发,诱导治疗是AML治疗成功的关键,快速CR第一疗程CR,诱导治疗的难题,经典DA方案自1982年沿用至今，两药的最佳剂量仍未完全阐明只有半数患者能在第一疗程达到CR，长期生存率30%左右,Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012;9:376377.,DNR最佳剂量的探索,Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259.,DNR 90 mg/m2 vs 45 mg/m2,结论：年轻患者DNR剂量应高于45 mg/m2/d,心脏毒性？,大剂量DNR重症不良事件增多,Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259.,心脏毒性！,IDA vs高剂量DNR诱导治疗研究,欧洲ALFA-9801研究，比较IDA3 (12 mg/m2/d3 天)、IDA4 (12 mg/m2/d4 天)与高剂量DNR (80 mg/m2/d3 天) 联合标准剂量AraC对年龄50-70岁AML患者诱导治疗效果。主要终点无事件生存 （EFS）。,J Clin Oncol 2010;28:808-814.,IDA3和IDA4方案CR率显著优于大剂量DNR3种方案的EFS与OS无显著差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势研究提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似阿糖胞苷标准剂量 (100-200 mg/m2 CI) 7 天联合IDA (12 mg/ m2 ) 3 天) 或 大剂量DNR (90 mg/m2 ) 3 天) 均为NCCN 1类推荐,IDA 联合AraC诱导治疗研究,芬兰AML-92研究对非移植患者（n=327）随访长达10年，观察去甲氧柔红霉素（IDA）和Ara-C为基础的化疗治疗年龄65岁成人AML的长期疗效,Koistinen P,et al.Eur J Haematol. 2007 Jun;78(6):477-86,CR率超过80%，10年生存率达37%，10年无复发生存率达32%,大剂量阿糖胞苷诱导治疗的随机研究,CR无差异RR 1.00（95% CI 0.92-1.10）,与标准剂量AraC相比：,中位无复发生存（RFS） 有利于HDAraCWMD 4.19 (95% CI, 0.59-7.78;P=0.02).,中位OS无差异加权平均差（ WMD）-0.22(95% CI, -2.76-2.32; P=0.9). 2项研究OS有利于HDAraC2项研究OS有利于SDAraC,有利HDAraC,Cancer 2006;107:11624.,大剂量阿糖胞苷诱导治疗不良事件增多,与标准剂量AraC相比：,重症感染增多RR 1.2195% CI 1.08-1.36, P=0.02,重症CNS/神经系统毒性增多RR 3.6395% CI 1.072-7.66, P=0.02,有利HDAraC,有利SDAraC,Cancer 2006;107:11624.,大剂量阿糖胞苷诱导治疗探索,临床研究范围以外应用HDAraC还存在争议支持：更快降低骨髓幼稚细胞 长期疾病控制率提高反对：OS获益不明确 耐受性差NCCN指南：大剂量阿糖胞苷联合一种蒽环类药物（IDA或DNR）可以用于 60岁AML患者诱导治疗（2B类推荐）,AML诱导治疗方案的变迁,1982年,1992年,2002年,2012年,DA,IA,DAT,DAE,DAC,经典DA 3+7方案：AraC 100 mg/m27天， DNR 45 mg/m23天（DNR剂量已增至60-90 mg/m23天）,NA,诱导方案,多年探索，只有IA方案和DAC方案疗效超越DA方案，其他两药或三药方案未优于DA方案。,其他蒽环取代DNR，未证实优势,IDA取代DNR，可以替代DA方案,增加硫鸟嘌呤，未证实优势,增加依托泊苷，未证实优势,增加克拉屈滨，DAC方案,嘌呤类似物联合DA方案诱导治疗AML随机对照研究,波兰成人白血病工作组（PALG）多中心III期随机研究,克拉屈滨联合DA诱导方案为AML患者带来生存获益,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,首个随机对照研究评估在DA方案中增加嘌呤类似物能否提高诱导治疗疗效并改善AML患者生存,PALG研究设计,AML初治患者（n=652）年龄60岁,DADNR 60 mg/m2 3天，AraC 200 mg/m2 CI 7天,诱导方案（1或2疗程）,DAC DNR 60 mg/m2 3天，AraC 200 mg/m2 CI 7天，克拉屈滨5 mg/m2 5天,DAFDNR 60 mg/m2 3天，AraC 200 mg/m2 CI 7天，氟达拉滨25 mg/m2 5天,巩固方案,中等剂量AraC 1.5 mg/m2 d1-3 + 米托蒽醌10 mg/m2 d3-5,疗程1,大剂量AraC 2 g/m2 Q12h d1,3,5,疗程2,后续治疗,AutoSCT,AlloSCT,维持化疗,AlloSCT,随机分组,主要终点：OS次要终点：LFS（无白血病生存时间）、CR率（第1疗程，第2疗程）、因细胞减少死亡率、化疗耐药率,DAC诱导治疗CR率显著提高,CR率（%）,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,DAC耐药发生率低于DA,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,DAC组OS显著提高,3年OS率提高12%（P=0.02）,自诊断后年数,总生存率,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,*校正年龄、初始WBC、不良核型,DAC vs DA：3年OS率提高12%中位OS延长10个月,PALG研究安全性结果,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.,常见3/4级非血液学毒性相似,克拉屈滨在诱导治疗中的优势,降低白血病细胞耐药不增加早期死亡率不增加治疗毒性，不影响治疗耐受性,PALG研究结论,在标准DA诱导方案中加入克拉屈滨可以改善年龄60岁AML初治患者的总生存结果DAC方案可以作为AML诱导治疗新标准,2013年NCCN AML 诱导治疗推荐,蒽环类（IDA或DNR）联合阿糖胞苷仍然是AML标准诱导方案DAC首个以1类证据推荐用于AML诱导治疗的三药联合方案,2013NCCN指南推荐在标准诱导方案中加入克拉屈滨，对 60岁AML患者提高CR率和OS率,艾诺宁治疗急性白血病的随机临床对照研究,参与单位：北京大学第三医院血液科 哈尔滨血液肿瘤研究所 上海瑞金医院血液科 浙江大学第二附属医院血液科 广东省人民医院血液科,研究目的和方法,目的：随机对照研究，以评价艾诺宁治疗急性白血病的有效性和安全性方法：采用随机、对照、单盲、多中心的研究方法,病例选择,入选标准,排除标准,严重心、肝、肾功能损害,估计生存期2个月,年龄1565岁 ECOG评分0.05,全部患者,(%),AML患者,临床疗效,P0.05,ALL患者,(%),P0.05,临床疗效,血液学毒性,艾诺宁组 VS 善唯达组上述血液学毒性的发生率间差异无统计学意义III-IV级骨髓抑制的发生率分别为74.0% VS 73.1%, P=0.73,P0.05,剂量限制性毒性,非血液学毒性,两组差异无统计学意义(P0.05),恶心/呕吐,感染,84.4%,79.5%,70.0%,71.8%,口腔炎,42.9%,41.0%,0,100,转氨酶升高,28.6%,28.2%,脱发,33.8%,33.3%,0,100,心脏毒性,16.9%,10.3%,非血液学毒性,两组差异无统计学意义(P0.05),心脏毒性,心律失常, 主要表现为房性早搏和I度房室传导阻滞心电图异常, 主要表现为ST段压低、T波倒置,剂量累积性毒性,结论,艾诺宁组联合化疗治疗急性白血病的疗效和毒副作用与善唯达无统计学差异毒性反应主要为血液学毒性，非血液学毒性可耐受艾诺宁是临床当中适合于中国人，安全有效、优质优价的药物,AML诱导治疗策略变迁总结,IDA联合AraC仍然是AML诱导治疗的优选方案,含克拉屈滨的DAC方案显著优于DA方案成为最新的AML诱导治疗方案（1类推荐）,艾诺宁是临床当中更适合于中国人，安全有效、优质优价的药物,二、CLL一线治疗策略,外周血淋巴细胞15109/L（持续4周）和骨髓淋巴细胞40% 淋巴结区包括： 头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏；可触及的肝脏。 体检！,CLL常用分期系统:Rai和Binet分期,Rai和Binet分期与总生存相关,临床分期对CLL预后判断的局限性,大部分患者集中临床早期,Montserrat Hematology 2006,临床分期对CLL预后判断的局限性,同一分期患者预后存在较大异质性,Blood,2002 100 1410-1416,CLL存在着多种染色体畸变,N Engl J Med. 2000 Dec 28;343(26):1910-6.,CLL细胞遗传学改变与预后相关,N Engl J Med. 2000 Dec 28;343(26):1910-6.,CLL细胞遗传学改变与预后相关,J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7)799-804,CLL患病时年龄与总生存有关,患病时年龄55岁患者总生存较55岁患者长,Haematologica. 2014 Jan;99(1):140-7,CLL其他的预后因素,CLL治疗方案的演进,以烷化剂为代表的CLL传统治疗方案，完全缓解率低,1. Kalil N,Cheson BD.Oncologist.1999;4(5):352-69.2. Lamanna Curr Hematol Malig Rep. 2010 Jan;5(1):45-51.,以氟达拉滨为代表的嘌呤类似物的问世，改变了CLL的治疗,Oscier D,et al.Br J Haematol.2004 May;125(3):294-317.,研究,持续时间 (月),中位生存期(月),PR(%),CR:完全缓解率；PR：部分缓解率；CHOP:环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松; CAP：环磷酰胺+多柔比星+泼尼松.,方案,CR(%),患者数,与苯丁酸氮芥相比，氟达拉滨显著提高CLL患者的总缓解率,CALGB9011研究：入组509例Rai 分期III/IV或I/II期伴治疗指征的初治CLL患者 随机分为三组，氟达拉滨组（n=179），25mg/m2，连续iv.5d；苯丁酸氮芥组（n=193），40 mg/m2 口服；氟达拉滨（20mg/m2 ，连续iv.5d ）+苯丁酸氮芥（ 20mg/m2 口服）联合组（n=137），因毒性较大而早期终止。各组均以28天为一个疗程，最多12个疗程。 研究结果显示：氟达拉滨组的总缓解率显著高于苯丁酸氮芥组（63% vs. 37%,P0.001）,Rai KR,et al.N Engl J Med.2000 Dec 14;343(24):1750-7.,与苯丁酸氮芥相比，氟达拉滨显著延长CLL患者的疾病无进展生存期和中位缓解持续时间,研究同前. 结果显示:氟达拉滨组较苯丁酸氮芥组显著延长中位缓解持续时间（25月vs. 14月,P0.001）,显著延长中位疾病无进展生存期（20月 vs.14 月，P0.001）.,Rai KR,et al.N Engl J Med.2000 Dec 14;343(24):1750-7.,与CAP/CHOP联合化疗相比，氟达拉滨单药显著提高CLL患者的完全缓解率,P=0.003,1990-1998年自73个中心的938例(651例Binet B期，387例Binet C期)CLL患者 随机分为三组：氟达拉滨组(n=341)25mg/m2 连续iv.5d; CAP组(n=240)环磷酰胺750mg/m2 iv d1+多柔比星50mg/m2 iv d1+强的松40mg/m2 po d1-d5; CHOP组(n=357)长春新碱 1mg/m2 iv d1+多柔比星25mg/m2 iv d1+环磷酰胺30mg/m2 po d1-d5+强的松40mg/m2 po d1-d5.共6个周期。,Leporrier M, et al.Blood.2001 Oct 15;98(8):2319-25.,与CAP/CHOP联合化疗相比，氟达拉滨延长CLL患者的至疾病进展时间,研究同前 结果显示:氟达拉滨组较联合化疗组延长至疾病进展时间（31.7月 vs.27.7月 vs.29.5月，P=0.09）,Leporrier M, et al.Blood.2001 Oct 15;98(8):2319-25.,117/138,159/239,以氟达拉滨为基础的联合方案，进一步提高CLL治疗的疗效,德国白血病研究组：GCLLSG白血病研究基金会 ：LRF,以氟达拉滨为基础的联合方案，显著延长PFS和TFS,延长无进展生存（PFS）,延长无治疗生存（TFS）,Blood. 2006;107:885-891,E2997研究显示：以氟达拉滨为基础的联合方案，显著延长PFS,FC方案相比单药氟达拉滨显著延长无进展生存（PFS）,J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7)793-8,12,0,FCR,44,Patients (%),80,60,40,20,100,50,FC,p 0.01,以氟达拉滨为基础的免疫化疗方案FCR进一步提高CR率,40,22,CR,PR,CRu / CRi / nPR,9,ORR = 93%(n = 408),ORR = 85%(n = 409),Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325 Hallek M, et alLancet 2010; 376: 116474.,CRu = unconfirmed CRCRi = CR with incomplete bone marrow recoverynPR = nodular partial remission,年,Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325.,以氟达拉滨为基础的免疫化疗方案FCR进一步延长PFS,Hallek M, et alLancet 2010; 376: 116474.,以氟达拉滨为基础的免疫化疗方案FCR显著改善 OS,Hallek M, et alLancet 2010; 376: 116474.,2012NCCN指南推荐：含氟达拉滨的方案是CLL的一线治疗方案,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床事件指南中文版（2012年第3版）,中国慢性淋巴细胞白血病诊断和治疗指南推荐：氟达拉滨是一线治疗选择,中华医学会血液学分会. 中华血液学杂志.2011;32(7):498-501.,小结,细胞遗传学改变等多种因素与常用的Rai和Binet危险分期系统从不同角度用于CLL的预后评价，还可指导分层治疗临床研究证实:氟达拉滨或氟达拉滨为基础的治疗显著提高CLL患者的总缓解率显著提高CLL患者的疾病无进展生存期延长CLL患者的总生存期国内外权威指南推荐氟达拉滨是慢性淋巴细胞白血病的一线治疗选择,三、吡柔比星在恶性血液病中的应用,吡柔比星是 ADM 的四氢吡喃衍生物，即在 ADM 的 4 位加上四氢吡喃基，由于化学结构和立体构型的改变，其脂溶性增加，能迅速通过细胞膜，它通过直接嵌入 DNA 双链间和（或）抑制 DNA 聚合，具有明显的抗肿瘤作用，是新型的蒽环类广谱抗癌药物，且与其他蒽环类药物无交叉耐药已有研究结果显示THP 急性心脏毒性是 ADM 的 1/7，慢性心脏毒性为 ADM的 1/4。THP 累计达到 900 1100 mg/m2才会显现临床可见的心脏毒性，远高于 ADM 的心脏毒性浓度，可大大降低 NHL 患者，尤其是老年患者的各种心脏不良反应的发生,【药理作用】1、嵌入DNA分子非特异性插入相邻碱基对之间，与核糖-磷酸骨架结合，导致DNA分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA和RNA的生物合成2、与细胞膜结合该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程3、脂质过氧化作用产生氧自由基细胞色素P-450还原酶催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢,比柔比星胞内移行较多柔比星迅速,心脏毒性低抗肿瘤效果与多柔比星相当或更高T细胞类恶性淋巴瘤的预后差于B细胞类恶性淋巴瘤,比柔比星对T细胞淋巴瘤的疗效可能强于多柔比星。日本学者研究表明，比柔比星对T细胞类淋巴瘤的杀细胞作用和内吞作用都强于多柔比星,国内吡柔比星与阿霉素为主的化疗方案治疗非霍奇金淋巴瘤疗效与安全性的Meta分析,1 资料与方法1.1 纳入与排除标准1.1.1 研究类型 随机和半随机对照试验，无论是否采用盲法及有无失访。文种不限1.1.2 研究对象 确诊为初治或复发的难治性NHL 患者。1.1.3 干 预 措 施 试 验 组 给 予 以 THP 为 主 的CTOP 方案，对照组给予以 ADM 为主的 CHOP 方案。对采用多组干预措施构成的临床试验，仅提取相关干预措施的数据。,1.1.4 结局指标 疗效评价依据采用 WHO 实体瘤疗效判定标准完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR+PR 为有效（RR）安全性评价参照 WHO 抗癌药物毒性分级标准判定该标准对药物不良反应进行 0 级分级（0 级为正常；级：轻度毒性；级：中度毒性；级：重度毒性；级：威胁生命或不能活动的毒性）。但因每一级涉及的病例数少，故只要发生级不良反应，均一并归于不良反应,方法学质量评价采用 Cochrane 系统评价员手册（5.1.0 版）中的 RCT 偏倚风险评价标准评价纳入研究的方法学质量评价内容包括： 随机分配方法是否正确