肿瘤镇痛治疗新进展

Page 1,肿瘤镇痛治疗新进展,市中心医院疼痛科,Page 2,内 容,镇痛治疗的现状癌痛治疗的新视角镇痛治疗的新理念镇痛新药进展与治疗策略硬膜外及鞘内给药系统癌痛的非药物治疗,Page 3,镇痛治疗的现状,2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0 年1.304人(62%) 不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁症459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡,2005年第十一届世界疼痛大会报告,Page 4,镇痛治疗的现状,在西方国家中不能做到规范化疼痛处理的障碍在于：对于医学院的学生、护士、研究生等的教育不足够政府的健康保健政策倾向在其他领域的问题，处理疼痛经常不被放在优先考虑的位每个国家资源不平均地分配针对健康保健的道德和文化的差异,2005年第十一届世界疼痛大会报告,Page 5,镇痛治疗的现状,尽管现代医学已经可以做到控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有效治疗已经成为WHO最为关心的一个健康话题2004年，WHO和IASP共同发起“全球镇痛日”同时呼吁慢性疼痛不仅仅是一个症状，更应该被当做一种疾病来进行治疗疼痛的规范化治疗需要一个团队来完成，其中包括临床医护人员、政府官员、病人及其家属、媒体等，希望通过教育、沟通等手段对疼痛治疗不足现象以及规范化处理疼痛进行长期的努力,2005年第十一届世界疼痛大会报告,“World still in Pain”,Page 6,癌痛治疗的新视角,Page 7,社会,Total pain,生理,心理,精神,伤害性疼痛（ Nociceptive pain ）,神经病理性疼痛（Neuropathic pain）,身体性疼痛Somatic pain肌肉、骨转移,脏器性疼痛Visceral pain,神经压迫,神经伤害,辅助疗法,弱鸦片类+NSAID,Acetaminophen，NSAID,辅助药物疗法,强鸦片类+NSAID,TENS RF神经阻滞心理治疗物理治疗,WHO三阶梯止痛模式,三环抗郁剂抗惊厥药局部麻醉剂类固醇,Page 8,癌痛治疗的新视角,癌痛是慢性疼痛，是一种疾病许多癌症不导致炎症，也不侵袭神经，这是为什么大多数癌症患者在疾病初期的时候没有疼痛肿瘤的侵犯导致疼痛。神经的破坏可以进一步导致非正常疼痛信号的产生和传递的增加癌痛信号使用不同的脊髓通路到达大脑长期的信号传递激活NMDA受体并导致P物质等释放，造成一系列的不良后果,Page 9,癌痛治疗的新视角,长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成一系列的不良后果拮抗阿片受体神经重塑疼痛的皮区分布界限紊乱痛觉过敏痛觉异常神经的逆向放电，造成组织损伤,Page 10,癌痛治疗的新视角,癌痛是不正常的疼痛，经常与神经性损伤有关癌痛是一个损毁性的过程，是躯体内的疼痛感觉系统和疼痛消除系统失去了平衡癌痛不能帮助病人生存癌痛是一种疾病，需要规范化治疗,Page 11,镇痛治疗的新理念,Page 12,规范化疼痛处理的目标(Good Pain Management),消除疼痛控制躯体症状（药物不良反应）将心理负担降至最低最大限度地提高生活质量,Page 13,癌痛需要综合治疗,Page 14,三阶梯镇痛方案及原则,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,基本原则：1、按阶梯给药；2、无创给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节,Page 15,阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型+ NSAIDs+ 辅助用药,WHO 三阶梯的更新,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,Page 16,镇痛治疗的新理念,平衡镇痛与多模式镇痛的倡导疼痛生理学研究的飞速进展。单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少。联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛、通过不同镇痛药物作用的相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少。,摘自卫生部医政司编写的麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材,Page 17,镇痛新药进展与治疗策略,Page 18,慢性疼痛治疗的“新”药,近几十年，尚无新的、有突破性的化合物能进入三期临床，还是以受体激动剂为主的阿片类药物药物的剂型研发有很多进展缓控释片复方制剂的研究骨架扩散型芬太尼透皮贴剂OROS剂型的开发PCA贴剂的研制成功芬太尼棒棒糖治疗神经病理性疼痛的新药,Page 19,慢性疼痛治疗的“新”药,Immediate Release Oral Agents（即释口服药物）羟可酮 对乙酰氨基酚（375mg）（泰勒宁）曲马多 对乙酰氨基酚（325mg） （及通安）Controlled Release Oral Agents（控释口服药物）羟可酮控释片（奥施康定）OROS（ Push Pull Osmotic Pump）氢吗啡酮Transdermal （透皮剂型药物）骨架扩散型芬太尼透皮贴剂电离子透入贴剂（IONSYS, PCA patch）（PCA贴剂）,Page 20,OROS氢吗啡酮Push Pull Osmotic Pump（推拉式渗透泵）,半渗透性膜,渗透性药物核心,释放口,作用之前,作用中,OsmoticPush Compartment,ExpandedPush Compartment,Water,彩色外膜,Page 21,样 品,Page 22,即释和OROS氢吗啡酮的药代动力学,Page 23,OROS技术的优势,精确、平稳、可控的药物释放避免即释药物造成的峰谷效应含有防止滥用的特性氢吗啡酮被包在一个坚硬的外壳中无法通过咬碎和咀嚼接触到药物因为悬液的黏度，很难用针头或者鼻吸方法滥用,Page 24,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂,储存器式芬太尼透皮贴剂,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂,丁丙诺啡贴剂,Page 25,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂特点,黏贴度更好更小巧、更薄、伸曲度好更美观三天更换一次患者更容易使用 起效时间更快局部皮肤的反应更小,Page 26,以往的选择,新的治疗,电离子透入疗法PCA贴 IONSYS,Page 27,PCA贴剂的特点,第一个病人自控式镇痛贴剂按需供药 可置于上臂和前胸部位10分钟连续给药每小时可以6次给药，每次40-g每天不超过80次给药，然后自动失活相对于安慰剂疗效卓越和IV PCA吗啡疗效相当安全性和耐受性好超过3,000名病人参加研究试验,Page 28,枸盐酸芬太尼粘膜制剂,Page 29,口腔粘膜制剂特点,口腔粘膜生理特点大量的表皮面积统一的温度高渗透性丰富的血管快速吸收,Page 30,镇痛的起效时间芬太尼口腔粘膜制剂 vs IV吗啡,Adapted from Sevarino FB, et al. Anesth Analg 1997;84:S330.,Percent Patients withMeaningful Pain Relief,Time (minutes),10 mg Morphine,200 g OTFC,OTFC Admin Time,Page 31,持续性疼痛,控缓释给药,爆发痛,Time,慢性中重度癌痛的治疗模式,Page 32,爆发痛治疗的必要性,控缓释给药,爆发痛,药物过量,持续性疼痛,Time,Page 33,癌痛治疗的现状,目前爆发痛的治疗,控缓释给药,药物过量,持续性疼痛,Time,Page 34,理想地控制慢性癌痛,理想的爆发痛控制,控缓释阿片类药物理想的慢性背景疼痛的控制,药物过量,持续性疼痛,time,Page 35,Ceiling Effect理论上，弱阿片类药物镇痛作用有封顶效应，强阿片类药物镇痛作用无封顶效应。研究证实，大剂量阿片类药物抑制机体免疫，对肿瘤病人不利；长期大剂量使用阿片类药物可以导致痛觉过敏，机理不祥。癌痛的多源性可以造成机体一系列改变，并导致阿片受体下调出现阿片耐药。多模式平衡镇痛是肿瘤镇痛的发展趋势。,“天花板效应”与阿片轮转,Page 36,阿片类药物的耐受机理： PKC在阿片受体的异源脱敏中有关键作用 。NMDA受体的激活可引起细胞内Ca2+浓度的改变、激活PKC、引起Gi2蛋白的磷酸化而导致阿片受体的脱敏 阿片非依赖的、其他信号转导通路（一氧化氮合酶、电压依赖性N型钙通道、GABA受体及咪唑啉受体等 ）引起的PKC的异源激活也可能导致阿片受体的磷酸化并导致arrestin和clathrin依赖的受体内化。,“天花板效应”与阿片轮转,Page 37,阿片类药物耐受的预防处理：谷氨酸受体拮抗剂（NMAD 受体拮抗剂）氯胺酮 (50 mg 口服 tid; 10-6 0g/kg 皮下或静脉注射 )右美沙芬(与吗啡按1:1 剂量口服)小剂量纳洛酮、纳曲酮辅助用药非药理学介入,“天花板效应”与阿片轮转,Page 38,小剂量阿片受体拮抗剂增强止痛效应机理： 阿片受体激动剂抑制腺苷酸环化酶(减少cAMP的产生)，关闭N型电压控制型钙通道，开放钙依赖性内控型钾通道。由此导致超极化和神经元兴奋性下降。细胞内钙的变化影响神经递质的释放，并调节蛋白激酶活性。纳摩尔级的阿片类药物并不产生抑制作用，而是通过激活兴奋性Gs蛋白而产生兴奋作用。所以合用极低剂量的阿片受体拮抗剂可显著增强阿片受体激动剂的镇痛作用，并可显著降低阿片药物的用量及呕吐、瘙痒等不良反应的发生率。,“天花板效应”与阿片轮转,Page 39,小剂量阿片受体拮抗剂增强止痛效应临床应用：小剂量的纳洛酮 6 ug/kg 小剂量纳曲酮:其作用时间长（24小时），而且口服无明显的毒副作用，可用数年，每日剂量为1mg/kg，因而备受青睐。小剂量纳美酚：比纳曲酮的作用时间更长，而且口服的生物利用度为40%（纳曲酮仅为510%）。动物实验显示纳美酚与吗啡长期合用较纳曲酮在增加吗啡的镇痛效果及降低依赖性和耐受性方面的作用更强。静注0.20.3ug /kg/8h,“天花板效应”与阿片轮转,Page 40,Rotation阿片受体发生基因突变对不同激动剂的亲和力发生改变是阿片类药物轮换使用（rotation）预防和处理药物耐受的分子学基础如果剂量增加后疼痛仍不能充分缓解，或者出现了不可控的副作用，可以更换为其他种类的阿片类止痛药用药指导：建议当一种阿片类止痛药更换为另一种阿片类止痛药，后者的剂量应为前者达到同等止痛效果的剂量的5075。,“天花板效应”与阿片轮转,Page 41,神经病理性疼痛治疗思路,脊髓背角,周围神经,脑,Na+,利多卡因贴剂、恩纳加巴喷丁、普加巴林卡马西平、奥卡西平本妥英钠、美西律拉莫三嗪,VR1,辣椒素,加巴喷丁普加巴林奥卡西平,氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮,Ca 2+通道拮抗剂,NMDA 拮抗剂,去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片,TCAs：阿米替林）SNRIs：文拉法辛、度洛西汀 NaSSA ：瑞美隆曲马多：阿片类：羟可酮,巴氯芬 可乐定苯甲二氮卓类,2受体,GABA,可乐定酚苄明胍乙啶,交感神经,Page 42,硬膜外及鞘内给药系统,吗啡不同给药途径比较,Page 43,硬膜外及鞘内给药系统,硬膜外腔药泵,植入性药泵通过植入体内链接泵管系统将镇痛药物直接注入硬膜外腔，透过硬脊膜脊蛛网膜作用于中枢阿片类受体，从而有效缓解疼痛。所需药物剂量相当于口服剂量的1/31/10,亦可采用多种多种药物复合止痛，同时最大可能地避免了因长期用药导致的硬膜外腔的感染几率。,Page 44,硬膜外及鞘内给药系统,植入性药泵通过植入体内的电脑输注泵将镇痛药物直接注入蛛网膜下腔，作用于中枢阿片类受体，从而有效缓解疼痛。并且由于所需药物剂量只相当于口服剂量的1/300,避免了成瘾性,同时根据疼痛类型调节输注模式,长期有效的控制疼痛，可明显的改善患者生活能力，提高患者生存质量。,蛛网膜下腔药泵：,Page 45,硬膜外及鞘内给药系统,常用药物: 阿片类药物（吗啡、二氢吗啡酮） 局麻药（布比卡因:0.5-5 mg/hr,3% ,30 mg/ml） 可乐定（2-4ug/kg/hr，30 ug/kg/hr） 齐考诺肽(0.05ug/hr) 新斯的明（0.5-1.0ug/hr） 阿糖腺苷（0.05-0.1 mg/hr） 加巴喷丁 酮咯酸 巴氯芬,Page 46,硬膜外及鞘内给药系统,蛛网膜下腔药泵：,Page 47,硬膜外及鞘内给药系统,蛛网膜下腔药泵：,Page 48,硬膜外及鞘内给药系统,蛛网膜下腔药泵：,Page 49,癌痛的非药物治疗,Page 50,癌痛的神经阻滞治疗,神经阻滞部 位： 包括局部阻滞：周围神经、神经根（椎旁）神经干和神经从阻滞：腹腔神经丛、上腹下神经丛椎管内阻滞：硬膜外、蛛网膜下腔方 法：化学（局麻药、无水乙醇、酚甘油） 物理（射频、冷凝）适应症：药物治疗无效或效果不佳的顽固性区域癌痛,Page 51,癌痛的神经阻滞治疗,周围围神经破坏性阻滞主要用于疼痛较局限或用具它方法阻滞后残留局部疼痛者。常用的神经阻滞包括上颌神经、下颌神经、耳颞神经、枕大神经、肩胛上神经、股神经、闭孔神经、坐骨神经和腓神经等。用局麻药试验性阻滞后，确定好部位及阻滞的范围使用不同浓度的酚、乙醇、阿霉素和丝裂霉素溶液阻滞周围神经可获得长时间的周围神经毁损性阻滞。,Page 52,癌痛的神经阻滞治疗,神经根破坏性阻滞注射部位主要在颈、胸、腰椎的椎间孔附近。在X光透视引导下穿刺并造影，确认椎间孔位置时，进行局麻药试验性阻滞，确认无异常情况，再注人药液。在椎旁注射的造影剂，可经椎间孔进人硬膜外腔，有时一个点注药，可同时阻滞同侧3一5个神经根。如果能准确穿刺，注意调整药物剂量、浓度及注药速度，很少发生严重的运动神经功能障碍。部分患者在颈或腰神经根阻滞后出现肢体乏力、活动不灵及麻木。,Page 53,癌痛的神经阻滞治疗,蛛网膜下腔神经破坏性阻滞蛛网膜下腔酚或乙醇阻滞的镇痛效果和持续时间都优于局部神经阻滞和神经根阻滞。需要有经验的麻醉医师操作。酚甘油阻滞是目前比较常用。可作蛛网膜下腔注射，方法基本无水乙醇同，只是体位完全相异。双侧疼痛时一般是先施行一侧阻滞，23日后待阻滞平面固定、病情稳定后再阻滞对侧。并发症主要由于非痛觉神经受损害所引起。双侧阻滞的并发症包括尿潴留、直肠功能障碍和肌肉瘫痪，多在一周内减轻或消失。一过性头晕，头痛多在数日内消失。,Page 54,癌痛的神经阻滞治疗,硬膜外腔神经破坏性阻滞硬膜外腔阻滞系将神经破坏药注入硬膜外腔，阻滞脊神经传导，产生节段性镇痛的方法。与外周神经阻滞相比，硬膜外腔阻滞可同时阻断躯体和自主神经，