类风湿关节炎十年aa

类风湿关节炎：跨越的十年 2000 - 2009,RA骨破坏的机制：血管翳的形成,RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化,新的治疗药物不断涌现,TNFa抑制剂：etanercept, adalimumab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞清除：rituximabIL-6抑制剂：tocilizumab新的口服化合物：Syk激酶和JAK激酶抑制剂,新的口服化合物：完全不同于以往的药物,Janus kinase (JAK) and spleen tyrosine kinase (SyK) inhibitor 小分子有机化合物，剂型的改进可以口服均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血等），安全性有待进一步观察,RA分类（诊断）标准的演变,1956,1961,1966,1987,ARA标准,罗马标准,纽约标准,ACR标准,建立于共识基础上,病例对照分析得到,ACR-87标准不利于早期诊断,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病RA平均病程7.7年针对病程长、症状典型者,OA 32%,SLE 20%,其他 40%,PsA 4%,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,ACR-87标准：持续12周患者特异性不好,Green M et al. Arthri.s Rheum 1999 42(10); 21842188,关节炎持续,关节炎缓解,=6周,12周,0,20,60,80,100,40,病例：女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF+，晨僵40分钟ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年,Norfolk Arthritis Registry. Wiles et al., Arth Rheum 1999; 42: 1339-46,ACR87标准敏感性不好,男性,女性,6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月,100908070605040,早期滑膜炎发展为RA的累积发生率（%）,关节症状出现时间,病例：女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(+)，ESR50耗，晨僵20分钟,早期诊断RA有临床的迫切性和必要性,2009年EULAR关于RA治疗推荐 1: Treatment start,Therapy with synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made,1a,A,NA,NA,早期治疗-RA治疗新策略的重要内容,Median Sharp Score,DMARD治疗: The Earlier the Better！,初始IFX联合治疗在第5年时，58%停用IFX,120人开始MTX+IFX治疗,77人停用IFX,67人停用IFX,11人重新用药,4人重新用药,1人退出治疗,63人停用IFX,61人停用IFX,0年,10个月,2年,3年,4年,5年,4人重新用药,69人停用IFX20人停用所有药物22人IFX + MTX,BeSt研究: 早期积极治疗停药患者更多,成功停用TNFa抑制剂最主要的影响因素：病程（p= 0.007）Saleem at al Eular 2009,“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的,MTX可以阻断部分RA的演变过程,早期RA分类(诊断)标准的制定,RA最主要的临床特征 ：关节炎的持续性和侵蚀性,识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分 化关节炎 早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的 “RA”,建立新分类标准的目的,9组队列研究3115人 未分化炎性关节病 病程2年未用过DMARDs治疗2000年或以后入组无其它确切疾病解释关节炎,标准产生的过程,Phase I：全球9个中心3000多例早期、炎症性关节炎病人数据库分析诊断RA、需要DMARD治疗的关键性因素Phase II：22名RA专家（欧美各11名）参考以上参数，结合30个病历，分析早期RA的关键因素Phase III：评分草案提交EULAR会议，根据反馈意见对其进一步改进,6分或以上肯定RA诊断,ACR/EULAR2009年RA诊断标准,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件,早期RA分类(诊断)标准使用的注意事项,诊断RA必备的两个条件,关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）,例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常,其他注意事项：,受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1st CMC ）关节和第一跖趾关节（1st MTP）中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1st IP） 、跖趾关节2-5 （MTP 2-5） 、腕关节,每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分,满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）有无典型侵蚀改变关节受累数 血清阳性 CRP/ESR 病程,关于关节侵蚀：满足必备条件即可诊断,1个以上关节炎,否,非RA,是,能否用其他疾病解释?,否,是,诊断为非RA,有无典型的影像学改变?,否,是,应用分类标准,诊断为RA,病例：女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄,RA诊断流程图,10个以上关节炎（有小关节）,否,是,4-10个小关节,血清阳性+/+,肯定RA,否,是,血清阳性+/+,1-3个小关节,否,是,血清阳性+/+,2-10个大关节,否,是,血清阳性+/+,根据急性期炎症反应物和病程,病例：女，30岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变？,RA临床研究空前的十年：RCT研究,随机双盲多中心的临床研究,依那西普联合MTX治疗活动性RA的疗效和对骨代谢影响的开放、多中心临床试验（ReABLE）（24周）,开放、3个中心（IV期临床试验）北京协和医院北京大学第一医院白求恩国际和平医院病例数共30例，依那西普+MTX联合治疗,依那西普25mg BIW MTX 15 mg/周,基线,4周,12周,24周,36周,52周,临床疗效: ACR20/50/70达标率,12周和24周,临床缓解和低活动达标率,（DAS282.6）,（DAS283.2）,达标患者百分比,益赛普联合MTX达6月, RA破坏无进展,第24周放射学骨侵蚀评分,第24周放射学关节腔狭窄评分,骨侵蚀评分均值,关节腔狭窄评分均值,P=.42,P=.33,早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target） 严格控制（tight control） MTX是治疗的核心药物（anchor drug) MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂 合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药,ACR2008RA治疗建议,3,6月,6-24月,24月,相当于长期慢性病程,相当于中期病程,相当于疾病早期,3-6,非生物制剂DMARDs,生物制剂DMARDs,6-24月,24月,“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的,Immunological status & immunological remission in ERA,0/10,7/9,3/10,7/9,Ponchel et al. EULAR 09 FRI0113,Method: 19 active ERA patients received IFX+MTX (n=9) or MTX alone (n=10) similar baseline immunological profile10 patients achieved remission,IRC= inflammatory related cells,Conclusion:1. Low nave Tc and high IRC at baseline predict poor response to therapies.2. Low IRC + high nave Tc, and Tregs closely associated with clinical remission (immunologicalremission)3. Early treatment with IFX+MTX induced immunological remission much earlier and more profoundly than MTX alone.,以降低疾病活动度达到临床缓解或低活动度为目标追求更加个体化治疗,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标治疗（Treat-to-Target）,有待解决的问题：统一临床缓解的标准,疾病活动水平: DAS44和DAS28的比较,DAS44,Aetala D,et al, Clin Exp Rheumetol.2005,23(suppl 39) S100-108.Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850.,DAS28,DAS441.6 或 DAS282.4并不意味没有疾病活动(VLDA),DAS28/44 ACR临床缓解标准 影像学缓解：MRI, US,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标：目前为何用DAS评分系统,DAS系统的核心指标是反映炎症的指标大多数早期RA在6-12个月可以达到DAS临床缓解早期RA的炎症和骨破坏密切相关,疾病活动是骨破坏的启动和关键因素,Arthritis Research & Therapy Vol 11 No 1 Smolen and Aletaha,RA的自然病程,Severity (Arbitrary Units),0,病程（年）,5,10,15,20,25,30,Early RA Intermediate Late,InflammationDisabilityARTICULAR DAMAGE,Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.Photo: Copyright American College of Rheumatology.,关节肿胀数=0 关节压痛数=0 CRP/ESR正常,也有建议：下述指标达标,早期积极治疗，尽可能达到临床缓解的目标（treat-to-target） 严格控制（tight control） MTX是治疗的核心药物（anchor drug) MTX疗效不好或有预后差的因素时及早使用TNFa抑制剂 合理使用皮质激素长期缓解者可逐渐减药或停药,严格控制（Tight Control）,密切随访：活动群至少每月随访1次，稳定期至少每3个月随访一次根据病情活动度调整治疗方案直至临床缓解或低度活动，并尽可能长期维持（至少6个月以上）,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标治疗 (Treat-to-Target),早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次MTX 7.5 25 mg/w + (皮质激素或联合HCQ/SSZ),继续，维持缓解6个月以上，可逐渐减药,判断是否达标：1：每次随访改善在20%以上，2