李红月钙拮抗药

钙 通 道 阻 滞 药 Calcium channel blockers,药理教研室 李红月,大 纲 要 求,掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、临床应用及主要不良反应；各代钙通道阻滞药的特点及代表药。熟悉：钙通道阻滞药的作用方式。了解：离子通道的分类及作用于离子通道的药物。,第一节 钙、钙通道与钙拮抗药分类,一、钙及细胞内钙浓度的调节（一）钙的生理意义：神经细胞的兴奋性；神经递质的释放；肌肉收缩(包括心肌、平滑肌、骨骼肌)；腺体分泌；细胞的运动,（二）细胞内钙浓度的调节： 1. 影响Ca2+跨膜转运的结构： （1）Ca2+通道：通道开放Ca2+内流； （2）Na+-Ca2+ 交换(双向) : Na+出,Ca2+ 进或 Na+进,Ca2+出； （3）Ca2+-ATP酶 (钙泵):向细胞外排Ca2+； （4）细胞器摄取与释放:线粒体,肌浆网。,2. 细胞内Ca2+浓度调节过程： 细胞膜兴奋Ca2+通道开放Ca2+内流，胞内Ca2+ 触发肌质网及线粒体释放Ca2+ 胞内Ca2+达1-50mol/L Ca2+与钙调蛋白或肌钙蛋白结合产生收缩或分泌效应活动完成，胞内cAMP ,胞膜及肌质网上钙泵活性 ， Na+-Ca2+ 交换Ca2+被重新摄取。,二、钙通道的特性与分类（一）钙通道的分子结构：,I,II,III,IV,6,DHP,PAA,苯烷胺类药物结合位点,二氢吡啶类药物结合位点,钙通道亚单位的分子结构,地尔硫卓类药物结合位点,BTZ,电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统,（二）钙通道的分类： 1. 电压依赖的钙通道（VDCs）: L、T、N、P、 Q、R型 。 2. 受体调控的钙通道(ROCs) 3. 第二信使活化钙通道（SMOCs） 4. 机械活化钙通道（MOCs） 5. 静息钙通道（background Ca2+ channels） 在心血管系统以L型及T型为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDCs的L型。,四、钙拮抗药的分类,（一）1982年，Fleckenstein分类： A类：选择性阻断VDCs， 作用于L-型Ca2+通道，如维拉帕米、地尔硫卓及二氢吡啶类（硝苯地平 、尼莫地平等） B类：阻断VDCs同时抑制Na+及Mg2+内流，如普尼拉明、氟桂利嗪等。,（二）WHO分类（1987年）： 1. 选择性 ： 类：维拉帕米类；类：硝苯地平类； 类：地尔硫卓类。 2. 非选择性： 类：氟桂利嗪类；类：普尼拉明类； 类：其他。,（三）IUPHAR分类（1992年）： 类：选择性作用于L型钙通道的药物 a类：二氢吡啶类（DHPs），如硝苯地平、氨氯地平等； b类：地尔硫卓类（BTZs），如地尔硫卓、克仑硫卓等； c类：苯烷胺类（PAAs），如维拉帕米、戈洛帕米等。,类：选择性作用于其他电压依赖型钙通道 作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英、汉防己碱等； 作用于N型钙通道：-conotoxins。 作用于P型钙通道：某些蜘蛛毒素。类：非选择性钙通道调节药 双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等。,（四）按研发轨迹及作用特点分类： 1. 第一代：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米，疗效稳定，不良反应少，可治疗心律失常、高血压及心绞痛。 2. 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平等，DHPs基础上发展来，高度选择性，疗效确切。 3. 第三代：普拉地平、氨氯地平、苄普地尔等，高度血管选择性，半衰期长，作用持久。,第二节 钙拮抗药的作用与临床应用,一、作用机制1. 与钙通道1亚单位结合位点相结合，阻滞钙内流。2. 作用特点：DHPs：结合位点在细胞膜外，与失活态钙通道结合，无频率依赖性；PAAs：结合位点在细胞膜内， 与激活态钙通道结合，有显著频率依赖性；BTZs：结合位点在细胞膜中近外侧部分，作用介于前两者之间，有频率依赖性。,（一）对心脏的作用：“三负一保一抗” 负性作用：负性肌力、负性频率和负性传导 作用。 对心肌取血的保护作用。 抗心肌肥厚作用。,二、药理作用,负性肌力作用：心肌细胞内Ca2+浓度 心肌收缩性， 即兴奋-收缩脱偶联作用；同时心肌耗O2。 维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强， 但硝苯地平扩张血管BP 交感N活动反射性增高 抵消负性肌力作用，表现为轻微的正性肌力作用 。,负性频率及传导作用：窦房结及房室结细胞内Ca2+浓度 4相缓慢除极 窦房结自律性 心率 ； 0相除极 房室结的传导速度 有效不应期(消除折返激动)。 用于治疗室上性心动过速：维拉帕米和地尔硫卓作用较强。,对心肌取血的保护作用：负性肌力、频率心肌耗O2；扩张冠脉，增加心肌血氧供给；抑制血小板聚集；抗氧化作用，减轻钙超载。心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等膜结构破坏称为钙超载 心肌细胞调亡和坏死心肌结构和功能破坏。,抗心肌肥厚作用：细胞内Ca2+ 血管紧张素及其他促生长因子 心肌细胞肥厚、非心肌细胞增殖心室重构,钙拮抗药,（二）对血管的作用： Ca2+内流小A舒张Bp ； 冠脉血管、脑血管扩张冠脉流量，侧枝循环、 脑血流量 。 对痉挛的冠脉冠脉动脉静脉，可用于各型心绞痛，能降低心脏后负荷，增加组织血流量，但对静脉作用小，不影响前负荷。 机制：Ca2+内流细胞内Ca2+ 钙调蛋白肌凝蛋白轻链 激酶（MLCK）激活肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）平滑肌收缩,（三）抗动脉粥样硬化（AS）作用： 钙内流减少钙超载所造成的动脉损害。 抑制血管平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性。 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 抑制血小板聚集。 注：能抑制实验性AS斑块形成，对已形成的斑块无明显作用。,（四）对其他平滑肌的作用： 松弛支气管平滑肌，减少组胺释放和LTD4 的合成,减少粘液的分泌防治哮喘 较大剂量也能松弛消化道、胃肠道、泌尿道 及子宫平滑肌。,（五）其他药理作用： 抑制血小板聚集 ：Ca2+内流对血小板聚集起重要作用，CCB可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。 抑制内分泌功能：抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。,对肾脏血流动力学的影响：当肾阻力增加时扩张入球和出球小动脉，增加肾血流和肾小球滤过率；有不同程度排钠利尿作用；抑制肾小球系膜增生，改善微循环。在伴有肾功能衰竭的高血压病和心功能不全的治疗有重要意义,钙拮抗药的治疗应用比较表,疾 病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓心绞痛 稳定型 + + + 变异型 + + + 不稳定型 + + +心律失常 阵发性室上性心动过速 + - + 心房颤动、扑动 + - + 高血压 + + + 肥厚性心肌病 + - - 外周血管病（雷诺病） + + - 脑血管痉挛（出血后） - + -,+很常用，+常用，+可用，不用。,（一）心血管系统疾病1. 高血压：二氢吡啶类 扩张外周血管作用强，对中重度高血压效果良好，但长期用可致反射性心动过速；非二氢吡啶类降压作用弱，适用于轻中度高血压，尤其是伴有快速性心律失常者。,三、临床应用,2. 心绞痛（1）变异型: 冠脉痉挛引起，首选硝苯地平。（2）稳定型（劳累型）: 冠脉狭窄引起，可选 地尔硫卓或维拉帕米，也可选硝苯地平 +受体阻断药。（3）不稳定型: 与AS斑块改变、冠脉痉挛等有 关，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果 好，也可选硝苯平+受体阻断药。,3. 心肌梗死：减轻少钙超负荷改善心肌缺血缩小梗塞范围。早期用地尔硫卓可显著减少再次心梗及梗死后难治性心绞痛的发生。,4. 室上性心动过速：降低窦房结和房室结自律性，减慢房室传导。维拉帕米是治疗折返引起的阵发性室上性心动过速的首选药，地尔硫卓有相似作用，硝苯地平对心律失常不利。,5. 充血性心力衰竭：用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。心衰合并心绞痛或高血压时可用，舒张功能障碍型心衰效果好。,6. 动脉粥样硬化：预防性应用防止新的血管损伤形成，延缓病程。,（二）脑血管及外周血管性疾病1. 脑血管痉挛及脑缺血：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量，可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。,2.周围血管性疾病：硝苯地平、地尔硫卓等可改善大多数雷诺病患者的肢端动脉痉挛，氟桂利嗪等可治疗肢端血管缺血性疾病，治疗间歇性跛行。,（三）其他：支气管哮喘、消化性溃疡等有一定疗效。,钙拮抗药,心三减,心力心率传导,血管扩张,心供血供氧,体BP,（心动过速）,致耗氧量,心绞痛,高血压,硝苯地平例外,心衰,钙拮抗药、三减效应：心力、心率、传导，致耗氧量减少。、扩张血管，降低血压。、松弛支气管心得安（普萘洛尔）、三减效应：心力、心率、传导，致耗氧量减少。、断收缩血管，但断减少肾素分泌等致血压降低。、收缩支气管,、心动过速心绞痛、高血压、防治支哮、心动过速心绞痛、高血压、支哮禁用,第三节 常用的钙拮抗药,一、二氢吡啶类（a类）硝苯地平（nifedipine，心痛定、硝苯吡啶）：血管扩张作用比抑制心脏作用强10倍，长期用可引起反射性心率加快。可用于高血压、心绞痛、雷诺综合症、冻疮的治疗。不良反应有头痛、低血压、眩晕等。,氨氯地平（amlodipine）：作用缓慢，长效，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。对血管选择性更强，对窦房结和房室结作用不明显，不良反应轻。可用于高血压及心绞痛等。,尼莫地平（nimodipine）：脂溶性高，能快速透过血脑屏障。强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、脑血管痉挛等。,尼索地平（nisoldipine）：目前最强的钙拮抗药，扩血管作用比硝苯地平强4-10倍。主要适应症：高血压、心绞痛。,其他：尼卡地平、尼群地平、非洛地平等。,二、地尔硫卓类（b类）地尔硫卓（diltiazem，硫氮卓酮）：对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量；有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心脏氧耗量。常用于高血压、心绞痛、快速型心律失常、肥厚性心肌病等。,三、苯烷胺类（c类）维拉帕米（verapamil，异搏定、戊脉安）:作用似地尔硫卓，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张冠脉；还能阻断受体及5-HT受体。临床主要用于室上性心动过速、房扑、房颤、心绞痛、高血压、肥厚型心肌病等。,四、氟桂利嗪类氟桂利嗪(flun