肌松药及拮抗剂

骨骼肌松弛药及其拮抗剂(muscle relaxant and its antagonist)概 述 (introduction)概念骨骼肌松弛药 (skeletalmuscularrelaxants)主要作用于骨骼肌的 神经肌肉接头 部，与 N2胆碱受体相结合， 暂时 地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用分类作用机制去极化肌松药、非去极化肌松药化学结构甾类和苄异喹啉类作用时效超短效（琥珀胆碱）、短效（美维松）中效（阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵）长效（泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵）Ca2+神经冲动神经末梢Ach受体乙酰胆碱囊泡 释放肌肉收缩乙酰胆碱囊泡乙酰胆碱乙酰胆碱受体和离子通道Na+ Ca2+K+RNMJ组成R突触前膜R突触后膜R突触间隙R结构特点R151000nmR3105囊泡R150105AChRACh代谢RAChE代谢R105ACh/min肌松药作用机制 (Mechanismsofmusclerelaxantaction)竞争性阻滞非竞争性阻滞突触外和突触前 ACh受体肌松药作用机制 (Mechanismsofmusclerelaxantaction)1.竞争性阻滞去极化 &非去极化非去极化肌松药去极化肌松药突触后膜ACh受体长时间后 相 相（ N2受体 ACh反应 ）受体构型改变离子通道开放持续去极化受体构型不变、离子通道不开放 去极化ACh与受体结合一个或两个受体非竞争性阻滞离子通道阻滞药物阻塞离子通道 离子流通 终板膜正常去极化 或 神经肌肉兴奋传递 受体脱敏感阻滞与激动剂结合 受体蛋白构型的变化 离子通道脱敏感受体数量 正常去极化的受体 终板膜电位达不到收缩的阈值 神经肌肉兴奋传递作用于突触外和突触前 ACh受体R突触外 ACh受体R存在于突触后膜以外肌纤维膜上R正常人数量很少，肌纤维失去神经支配 大量生成R去极化 肌松药 大面积纤维收缩 高钾 血症R接头外受体大量 对非去极化肌松药抵抗 R突触前膜 ACh受体R正反馈机制 释放型囊泡 ACh释放R非去极 化肌松药可作用于接头前膜受体R正反馈 乙酰胆碱的转运 乙酰胆碱释放肌松药阻滞程度增加，肌张力降低，出现衰减肌松药的药效动力学(pharmacodynamicsofmusclerelaxant)特点接头后膜受体 75% 肌颤搐张力 接头后膜受体 95% 肌颤搐完全抑制给药 最大效应 起效时间给药 肌颤搐恢复 25% 临床时效肌颤搐由 25% 75% 恢复指数产生机制对 NMJ的 ACh受体选择性高；对其他 ACh受体 (N1、 M)选择性差 心血管和植物神经系统不良反应不同程度的组胺释放作用对骨骼肌作用(actiononskeletalmuscle)敏感性精细动作的肌群对肌松药最敏感呼吸肌尤其是膈肌相对不敏感肌松顺序先后：眼睑肌和眼球外肌 颜面肌 喉部肌 颈部肌 上肢肌 下肢肌 腹肌和肋间肌 膈肌肌松作用消失的顺序与上述相反强度判定 ED95各种肌松药的等效强度判断依据N2O、巴比妥和鸦片类药物复合肌松药抑制单刺激肌颤搐 95%的药量周围神经刺激仪刺激外周神经诱发肌收缩效应判定肌松药起效、时效、肌松强度和肌松类型刺激尺神经引起拇内收肌收缩是最常用的方法影响因素 水、电解质和酸碱平衡呼酸、代碱、低钾和高钠、低钙和高镁非去极化肌松药作用， 胆碱酯酶抑制剂拮抗作用 低温酶活性与肝、肾功能及组织灌注 作用时间肌松药用量， 29 时肌松药所需量 一半 年龄小儿体液较多 分布容积较大 肌松药初量 、消除缓慢老年人神经肌肉出现退行性变，体液 ，肝、肾功能 ，消除 ，对非去极化肌松药的敏感性 药量影响因素 神经肌肉疾病重症肌无力对非去极化肌松药极度敏感对去极化肌松药可能表现有拮抗，但易 脱敏感阻滞常用抗胆碱酯酶药 改变了病人对肌松药的敏感性临床用量难以掌握，尽量避免使用肌松药假性胆碱酯酶活性 (atypicalpseudocholinesterase)临床剂量的琥珀胆碱 (1-2mg/kg)其肌松作用可持续 15分钟到数小时其他作用植物神经系统或多或少地 或 NMJ外的 ACh受体N1、 M受体 植物神经功能紊乱去极化肌松药 胆碱能受体非去极化肌松药一般 胆碱能受体组胺释放首次、较大剂量、快速静注时更易发生（诱导期）青霉素或化妆品过敏史、哮喘史SVR、 BP HR皮肤红斑、荨麻疹严重者 肺水肿、支气管痉挛甾类肌松药 抗迷走神经苄异喹啉类肌松药 组胺释放CNS不能通过 BBB，无作用药 物 植物神经节 M受体 组胺释放琥珀胆碱 刺激 刺激 轻度筒箭毒碱 阻滞 无 中度三碘季铵酚 无 重度阻滞 无潘库溴铵 无 中度阻滞 无维库溴铵 无 无 无卡肌宁 无 无 轻度肌松药的药代动力学(pharmacokineticsofmusclerelaxant) 肌松药是高度解离的极性化合物 分布容积接近细胞外液容积 (约 200ml/kg) 不易透过 BBB、肾小管与胃肠道上皮细胞、胎盘 不能口服、皮下无效，肌注仅为脉静 1/51/2 血药浓度 -时间曲线呈二室模型（ V1、 Vdss） 起效速度受组织血流量、心排血量和距离等因素的影响 血管丰富灌流量大的组织浓度迅速达峰值，肌肉组织内达峰值较这些组织晚，不同部位肌肉内达峰时间也不同肌松药还可以组织内的粘多糖、骨和血浆蛋白等结合，蛋白结合力高的肌松药分布容积大结合型肌松药暂时失去肌松作用，且不能经肾小球滤过。当肌松药因再分布、代谢和排泄使游离浓度降低时，结合型又释放肌松药至血浆中，延迟了血浆浓度的降低，延长了肌松药的作用时效消除半衰期长的肌松药反复给药易导致蓄积肾是肌松药消除的主要途径，游离的肌松药经肾小球滤过，在肾小管内并不重吸收利尿剂不影响肌松药的消除长效肌松剂主要经肾排泄，小部分由肝消除中效肌松药肾排泄并不占主导地位，此时经胆汁、酶性分解和霍夫曼消除更重要 Fast initial distribution; slower elimination Limited volume of distribution expected for highly ionized agents - tending not to cross readily biological membranes Route of elimination- important determinant of duration of action ?Renal elimination: ?Long half lives; long durations of action ( 35 min) ?Hepatic elimination: ?Shorter half lives: (ACh，不易被胆碱酯酶水解 受体结合时间长 肌膜持续去极化肌纤维成束收缩：肌纤维之间不协调、不同步收缩，与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关 相阻滞：脱敏感阻滞R体内 过程RT1/2为 2-4分钟，假性胆碱酯酶水解R中代谢产物琥珀单胆碱，肌松作用弱 (2%) ，时效长R经肾排泄量为 2%-5%R药理作用Riv， 0.81.0mgkg-1，咬肌、咽喉肌 1g易 相阻滞； 0.5g 重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常 普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等 发生 特征：出现衰减；易化现象；恢复延迟；可被拮抗 应减少琥珀胆碱的用量v心血管作用 心动过缓、交界性心律、各种室性心律失常 强烈刺激和交感神经紧张性相对较高的儿童易发生 小剂量 负性变力和变时作用（可被阿托品减弱） 儿童心动过缓最常发现在第一次给药后 成人最常在第二次给药后、尤其间隔 5分钟左右 给药前 或非去极化肌松药 或 术前肌肉注射阿托品无效 窦性心动过缓 阿托品 0.20.3mg/kgiv 大剂量琥珀胆碱也可 正性变时、变力作用 v高钾血症l 去极化作用 肌纤维膜内 K+释放 血钾0.5mmol/Ll 术前血钾已达 5.5mmolL-1，大面积烧伤、严重软组织损伤、破伤风、脊髓和神经损伤 避免使用v肌纤维成束收缩 肌肉发达者明显 颅内压、眼内压、胃内压 、术后肌痛与其有一定关系 用药前 35miniv小剂量非去极化肌松药可以消除v眼内压增高 静注 1min后开始，眼外肌痉挛性收缩 IOP 24min达高峰，以后开始 对开放性眼外伤病人不利v颅内压升高 为一过性，对颅内压已升高、颅内顺应性差应注意v胃内压升高 最高达 40cmH2O，饱胃病人可引起反流、误吸v术后肌痛 肌梭的牵拉 +肌纤维成束收缩， 3天v恶性高热v为一种遗传性疾病v出现下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常v酸中毒、肌球蛋白尿、肾衰、凝血机制障碍v神经系统损害等，严重者可死亡v类变态反应 过敏性休克、支气管痉挛，可能与组胺释放有关非去极化肌松药(NondepolarizingMuscleRelaxants)作用特点在肌松出现前没有肌纤维成束收缩给予强直刺激和四个成串刺激，肌颤搐衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗分类短时效肌松药如米库氯铵中时效肌松药如维库溴铵、阿曲库铵等长时效肌松药如哌库溴铵、泮库溴铵等去极化肌松药与非去极化肌松药比较去极化肌松药 非去极化肌松药N2受体 激动药 阻断药肌颤 有 无强直后增强 无 有T4:T1 0.9 pancuronium临床剂量无心血管不良反应主要经肾脏以原形排除 肾衰？部分肝内代谢临床应用ED95： 0.050.06mgkg-1iv0.1mgkg-1， 35min插管临床时效 70110min，恢复指数 3045min， 90%肌颤搐恢复时间 8090min冠脉搭桥等心血管手术长时间手术或术后无需早期拔管的手术维库溴铵（ vecuronium）甾类中效非去极化肌松药（万可松）药理作用无组胺释放 +抗迷走作用 心血管？主要在肝中代谢、排泄 阻塞性黄疸、肝硬化？1525% 经肾排泄，肾衰时肝消除代偿 肾衰？临床应用适于心肌缺血和心脏病人，强度 泮库溴胺ED95： 0.05mgkg-1，起效 46min，恢复指数1015miniv0.1mgkg-1,23min起效，维持 45min1.01.5ugkg-1min-1静脉持续给药罗库溴胺（ rocuronium）中效甾类非去极化肌松药药理作用作用强度 维库溴胺 1/7，时效 2/3Time to onset: 1-2 minutes 目前非去极化神经肌肉阻断剂中 起效最快 Duration of action: 20-35 minutes 主要肝消除，其次肾消除肝衰延长、肾衰不变临床应用ED95： 0.3mgkg-123倍 ED95麻醉诱导iv0.6mgkg-1， 90s插管，维持 45min1mgmgkg-1， 60s插管心血管无明显副作用，无组胺释放作用临床应用剂量无心率和血压变化，剂量超过0.9mg/kg会使心率增快 阿曲库铵（ atracurium） 季铵类中效非去极化肌松药药理作用有弱的交感阻滞作用、抗胆碱大剂量 组胺释放 低血压、心动过速和支气管痉挛Hofmann消除，温度、 pH 消除部分被血中酯酶水解4 ， pH3.5时药效稳定分解产物 N-甲四氢罂粟碱对中枢神经系统有兴奋作用高浓度可诱发癫痫，但临床上未证实临床应用ED950.2mgkg-1，临床常用剂量 0.20.3mgkg-1临床时效 30min，恢复指数 1015min，90%30min插管剂量： 0.40.6mgkg-1， 35min，反复应用无蓄积作用特别适于肝、肾功能不全患者顺式阿曲库铵（ cis-atracurium） 季铵类中效非去极化肌松药药理作用阿曲库铵的光学异构体肌松作用阿曲的 4倍自主神经系统作用弱无组胺释放及心血管不良反应ED95为 0.05mgkg-1插管剂量 0.150.2mgkg-1， 35min临床时效 45min，维持 1-2ugkg-1min-1米库氯铵（ Mivacurium）l美维松，短效非去极化肌松药l药理作用l双酯型苄异喹啉化合物l血浆胆碱酯酶水解，消除不依赖肝肾功能l分解产物肌松功能，由肾和胆汁排泄lED95为 0.08mgkg-1l起效时间 23minl维持 1220min 临床应用 0.1mgkg-1， 4min达峰值，维持 15min 插管剂量 0.2mgkg-1， 90s插管 610ugkg-1min-1，停药后迅速恢复 大剂量快速注射可引起组胺释放 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复又不希望 使用抗胆碱酯酶药拮抗者新的超短效肌肉松弛药 Gantacurium 药理作用 苄异喹啉类肌肉松弛药 ED95为 0.19mgkg-1 2倍 ED95， 起效时间 6090s，维持 1015min 2.5倍 ED95剂量不引起组胺释放 已知第 1个能与琥珀胆碱相似的非去极化肌松药 pH敏感的水解 +半胱氨酸的氧化作用代谢肌松药的拮抗药(antagonistofmusclerelaxant)去极化肌松药尚无有效的拮抗剂抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂 抗胆碱酯酶药：新斯的明、吡斯的明和依酚氯铵 钾通道阻滞剂： 4-氨基吡啶 作用机制抗胆碱酯酶药胆碱酯酶 乙酰胆碱分解 拟胆碱作用作用于神经肌肉接头前膜引起逆向传导，使单一兴奋变为重复刺激， ACh释放，增强肌纤维的收缩增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递新斯的明直接激动 N2受体不良反应心血管系统、气管和肠道的 M胆碱样作用合用抗胆碱药如阿托品（ 2:1） 15ugkg-1格隆溴铵 7ugkg-1drug dosage Timetopeakantagonism Durationofantagonism Dosageofatropineedrophonium 0.051.0 5min 4065min 710neostigmine 0.030.06 710 5575 1530pyridostigmine 0.25mg/kg 1015 80130 1520ug/kg钾通道阻滞剂接头前膜 钾离子外流，延长动作电位时程 钙离子内流 ACh代表药物： 4-氨基吡啶仅用于抗生素引起的阻滞0.30.5mgkg-1SUGAMMADEXBom A et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2002; 41:266270SUGAMMADEX RAPIDLY REVERSES NEUROMUSCULAR BLOCKADETOF traces after administration of rocuronium(0.6 mg/kg) and placebo or sugammadex(4.0 mg/kg)Gijsenbergh F et al. Anesthesiology. 2005; 103:695703TOF=train-of-fourComparison of Sugammadex with neostigmine and edropho nium for reversal of rocuronium-induced blockadeSugammadex at 4 mg/kg IV more rapidly and effectively reversed the blockade than neostigmine plus glycopyr rolate,or edrophonium plus atropineEdrophonium+ atropine Neostigmine+ glycopyrrolate Sugammadex Mean time to TOF of 0.95.5min 17.4min 1.8min Change in Heart Rate after Administration of Sugammadex or Neostigmine/Glycopyrrolate2.749.03.350.30102030405060Rocuronium VecuroniumSug Neo Sug Neo*P0.0001versusneostigminetreatmentgroupMinutesKEY FEATURES OF SUGAMMADEX No action at nicotinic receptors Does not behave like an acetylcholinesterase inhibitor No action at muscarinic receptors目前临床广泛开展的微创、腔镜、内窥镜及各种介入手术具有创伤小、疗效确切、患者康复快的特点。这些手术要求麻醉诱导迅速、能维持稳定的麻醉深度、对精细手术需绝对保证患者无体动、对机体生理功能干扰小以及停止麻醉后患者意识和各项生理功能迅速恢复常态。七氟醚吸入麻醉和丙泊酚 -瑞芬太尼靶控输注 (TCI)静脉麻醉基本能达到上述要求新型肌松药拮抗剂 Sugammadex能高度选择性地迅速拮抗罗库溴铵肌松效应，静注罗库溴铵 1.2mg/kg后 3min予Sugammadex16mg/kg，不到 2minTOFR就达到 0.94；甚至给予罗库溴铵后当 PTC=12时给予 Sugammadex4mg/kg， 97% 的患者不到 5minTOFR恢复到 0.9。Sugammadex用于临床使快节奏麻醉成为现实，麻醉技术改善为手术治疗学发展提供保障，为临床麻醉安全性提供保证 Will combination of Rocuronium and Sugammadex replace Succinylcholine?Will Sugammadex replace anticholinesterase inhibitors?Will routine monitoring of neuromuscular block be required?半胱氨酸 cysteine Gantacurium特异性拮抗剂 置换出 Gantacurium中的氯离子 形成没有药理活性的缩聚物，仅需 1-2min 10-20mg/kg， IV 即使 100% 颤搐抑制， 2min内恢复适应证快速诱导及气管插管多选用琥珀胆碱或中短效