先天性肾上腺皮质增生症诊疗新进展2013

先天性肾上腺皮质增生症诊疗新进展2013 congenital adrenal hyperplasia，CAH,1,辅助检查：,血常规：正常生化：PH7.12 PCo2 40mmHg， HCO3 16 BE -10 Na 119mmol/L K 7.5mmol/L Cl 81mmol/L血氨：正常 肝肾功：正常 甲状腺功能：正常家族史：有姐姐，出生后有相似症状，一月后死亡母亲孕期无特殊,2,主要内容,CAH 定 义CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现CHA诊断及实验室检查CAH 治 疗CHA预后及预防,3,CAH定义,CAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/160001/20000。,4,常见酶缺陷类型,21-羟化酶缺陷（90%-95%，1/4500新生儿）11-羟化酶缺陷（5-8%，1/5000-7000新生儿）3-羟类固醇脱氢酶缺陷17-羟化酶缺陷 胆固醇碳链酶缺陷症,5,CHA流行病学,常染色体隐性遗传患者为纯合子，父母为杂合子每生育一胎，1/4可能为纯合子患儿女：男为2:1,6,CHA病因,21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换21-羟化酶部分或者完全缺乏基因型和表型之间有高度相关性DNA分析可预测酶活性，推测临床表现,7,主要内容,CAH 定 义CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现CHA诊断及实验室检查CAH 治 疗CHA预后及预防,8,CAH病理生理,肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源束状带位于中间层，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所网状带位于最内层，合成肾上腺雄激素和少量雌激素,9,肾上腺皮质激素的合成及调节,肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节ACTH增加（或减少）可使肾上腺皮质增大，皮质激素增多（或减少）当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负反馈作用,10,醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节当血管紧张素水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素也有促进作用肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量,11,12,主要内容,CAH 定 义CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现CHA诊断及实验室检查CAH 治 疗CHA预后及预防,13,21-羟化酶缺乏症临床表现与分型,根据21-羟化酶缺乏程度不同，分为三类：失盐型（salt wasting phenotype）单纯男性化（simple virilizing type）非典型型（mild or non-classic type）,14,1、失盐型（salt wasting phenotype）,最严重，最经典型（占3/4)21-羟化酶完全缺乏皮质醇和醛固酮均合成障碍男性化皮肤、黏膜色素增加，乳晕及外生殖器皮肤发黑（ACTH及促黑素分泌增加，其他类型CHA亦同）,15,生后1-2w出现症状：神萎、嗜睡、拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低钠血症，高钾血症、代谢性酸中毒、 低血容量休克等肾上腺危象，死亡,16,2、单纯男性化（simple virilizing type）,21-羟化酶不完全缺乏（1/4)皮质醇及醛固酮合成减少，但能被ACTH及血管紧张素代偿女性：假两性畸形（出生时，不同程度男性化体征）男性：假性性早熟（出生时无症状，6月后出现）男，女： 体格发育过快，骨龄超前，成人后矮小 皮肤黏膜色素沉着 无失盐症状,17,18,3、非典型型（mild or non-classic type）,21-羟化酶轻微缺乏无症状或生后雄激素过量引起的相应症状儿童期或青春期出现男性化表现男：阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前女：初潮延迟、原发闭经、多毛症、不育症等无症状（隐匿型）仅ACTH刺激试验时17-羟孕酮（17-OHP）增高,19,各种类型的CAH临床特征小结,20,主要内容,CAH 定 义CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现CHA诊断及实验室检查CAH 治 疗CHA预后及预防,21,新生儿期CHA的诊断,1、外生殖器性别不清，男性阴茎大或尿道下裂， 隐睾，女性外生殖器男性化 乳晕、外生殖器色素沉着；2、生后不出现水盐代谢障碍或高血压3、家族史中有类似疾病4、实验室检查是确诊的重要依据,22,实验室检查,1、检查步骤（1）确定性别：颊粘膜上皮细胞涂片检查染色质（X及Y小体）和周围血培养检查染色体核型必要时向尿生殖窦注入造影剂判断是否有子宫,23,（2）一般检查： 血清电解质Na、K、Cl、血气及血糖测定，失盐型可有低钠高钾血症,24,（3）血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脱氢异雄酮(DHEA)、脱氧皮质酮（DOC）、睾酮（T）等的测定，其中17-OHP、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据,25,实验室检查,（4）尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标,26,（5）血F、ACTH测定： 失盐型患者的F水平低于正常； 单纯男性化型患者的F可正常或者低于正常； 血ACTH不同程度升高，部分患儿可正常,27,ACTH激发试验,鉴别21-羟化酶与其他类固醇合成酶缺乏的激素金标准激发后17-OHP(nmol/L) 3000 300-1000 50-300 失盐型 单纯男性化型 非典型实验在8am前进行,28,ACTH激发试验,新生儿 青春前 青春发育后 基础 60min 基础 60min 基础 60min P(ng/dL) 35 100 35 125 60 150 DOC(.) 20 80 8 55 8 55 17-OHP(.) 25 190 50 190 60 160 DHEA (.) 40 70 125 260 560 F(ug/dl) 10 30 13 30 10 25 ACTH剂量 新生儿0.1mg 2岁0.15mg 2岁成人0.25mg,29,其他检查,骨龄片CT/MRI检查：双侧肾上腺增大基因诊断,30,CHA的新生儿筛查,筛查目的：防止肾上腺危象、休克及后遗症，降低死亡率；防止女性男性化，减轻过量雄激素作用后果（包括最终身材矮小、性别不明、性心理障碍等）CHA新生儿筛查主要针对经典型21-羟化酶,31,筛查时间：生后3-5d筛查方法：放射免疫法或ELISA检测滤纸片血斑中17-羟孕酮水平参考值： 正常：100ng/dl(3nmol/L) CHA患儿常10000ng/dl(300nmol/L),32,足月与早产儿的临床评估,评估人群：凡出生时外生殖器畸形，疑似CAH或新生儿筛查17-羟孕酮异常评估内容：病史、查体、性腺及肾上腺超声、染色体核型、血17-羟孕酮早产儿：应连续17-羟孕酮监测，避免假阳性,33,主要内容,CAH 定 义CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现CHA诊断及实验室检查CAH 治 疗CHA预后及预防,34,CHA治疗,早期诊断 早期治疗 防止危重症 远期 替代治疗 减少雄性激素产物 防止雄性化 维持良好的生长发育 防止生育力损害,35,CHA药物治疗,1、糖皮质激素（GC）作用机制：GC抑制下丘脑及垂体分泌过量的CRH及ACTH，抑制产生过量性激素经典的21-羟化酶缺乏症标准药物治疗包括终生使用GC首选氢化可的松（HC）,36,开始：大剂量HC 50mg/(m2.d)维持：10-20mg/(m2.d) po tidHC治疗的患儿最终可接近正常身高GC的剂量应维持在能充分抑制雄激素、控制男性化症状、保持正常生长的最小剂量儿童治疗剂量应根据激素水平调整17-羟孕酮处于部分抑制水平即可（3-30nmol/L),37,无症状的非典型21-羟化酶缺乏症常不需治疗新生儿筛查中发现非典型的CHA婴儿应严密监测雄激素过量体征，及时给予治疗,38,2、盐皮质激素（MC）作用机制：MC协调GC，使ACTH分泌进一步减少。失盐型患儿GC+MC氟氢可的松：0.1-0.2mg/d每日补充NaCL 1-2g，或钠17-34mmol监测血浆肾素活性调节药物及盐摄入量,39,3、生长激素（GH）作用机制：GH或联合GnRHa（促性腺释放激素类似物）治疗促进身高,GH治疗12例GH+GnRHa 治疗8例疗程2年,J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517,40,手术治疗,CAH （46，XX)外生殖器畸形 46XX CAH 不论男性化程度，95%性别确认为女性 外科手术目的： 修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化 解决尿失禁，尿路感染 维护成人期性功能，生殖功能最佳手术时间:2-6m,维护生理及心理健康,41,手术治疗,双侧肾上腺全切术：适合于严重的失盐型病人，术后终生激素替代治疗。,42,主要内容,CAH 定 义CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现CHA诊断及实验室检查CAH 治 疗CHA预后及预防,43,预后,1、肾上腺危象：未经治疗失盐型，危及生命2、生长的影响：矮身材（雄激素过多或使用皮质激素过量）3、性发育与生育影响：治疗不当导致,44,预防,1、新生儿CHA筛查主要指新生儿21-OHD筛查2、产前诊断及治疗,45,产前诊断,有CHA先症患者家庭应进行遗传咨询及产前诊断产前诊断方法：胎盘绒毛膜或羊水细胞DNA进行CYP21B分析 （孕9-11w）、性别诊