慢阻肺急性加重高风险患者的管理和挑战final

,慢阻肺急性加重高风险患者的管理和挑战,1,仅供医疗专业人士参考,143301.022 有效期至2015/08/18,信必可在中国被批准的适应症1：1. 哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） ：针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 PATHOS的研究对象2：研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。PATHOS的研究设计2：基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究,声 明,1.信必可产品说明书2. Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306,气道炎症不断加剧会导致急性加重1,Wedzicha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796.2. 中华结核和呼吸杂志, 陈亚红等,2010;33(10):750-753.,中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次2,4,慢阻肺急性加重的严重危害,症状和肺功能恶化,生活质量下降,慢阻肺急性加重的危害,经济负担加重,肺功能下降加速,死亡率增加,急性加重,GOLD 2013,Donaldson GC, et al. Thorax 2002;57:847-852,频发加重（2.92次/年）非频发加重（2.92次/年）,慢阻肺急性加重加速肺功能恶化,对109名慢阻肺患者在为期4年内每日对PEF和症状进行评估，其中32名患者还需评估每日FEV1。结果发现，4年内FEV1的变化情况如下：,ml,%,(n=63),(n=46),慢阻肺急性加重后健康状态恢复期延长,伴有呼吸困难加重的急性加重率(%),天数,基线,急性加重,-14,-9,-4,1,6,11,16,21,26,31,Seemungal TAR, et al. Am J Resp Crit Care Med 2000;161:1608-13.,7,严重急性加重尤其需要住院的急性加重频率越高，死亡风险也越高,Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931.,对304名男性慢阻肺患者随访5年，对其病人年龄、吸烟状况、体重指数、合并症、长期氧疗、肺功能、动脉血气等因素来分析慢阻肺急性加重的进展。患者平均年龄为71岁，FEV146%。,缓解症状改善活动耐量改善健康状态预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率,慢阻肺诊断、处理及预防的全球倡议降低急性加重是稳定期慢阻肺的重要治疗目标之一,9,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,10,门诊哪些稳定期慢阻肺患者属于急性加重高风险患者？,急性加重高风险患者的判定依据疾病严重程度,风险（GOLD气流受限分层）,4321,2 或 1导致住院,1（未导致住院）,0,风险（急性加重史）,CAT10,CAT 10,症状,mMRC 0-1,mMRC 2,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,随着严重程度的增加，急性加重频率也随之增加,Both p0.01,Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38,急性加重高风险患者的判定依据既往急性加重史,风险（GOLD气流受限分层）,4321,2 或 1导致住院,1（未导致住院）,0,风险（急性加重史）,CAT10,CAT 10,症状,mMRC 0-1,mMRC 2,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,第1年、第2年出现频繁急性加重的患者中有71%在第三年仍然频繁急性加重,第1年、第2年无急性加重者的74%在第3年仍然无急性加重,Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38,14,患者招募,3年随访,87%,72%,68%,78%,留在研究队列中*,* 死亡/ 退出 / 失随访 / 丢失数据,Agusti A et al. Eur.Respir J 2013;42:637-647.,急性加重高风险患者存在于各级患者中,16,小结：对于稳定期慢阻肺患者需要关注其急性加重风险,17,慢阻肺急性加重高风险患者的药物治疗,ICS/LABAGOLD指南推荐的C/D级患者的一线治疗选择,1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 20132. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264.,ICS/LABA能改善FEV1占预计值%60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率。 -中国慢阻肺诊治指南2013,Long-term treatment with inhaled corticosteroids added to long-acting bronchodilators is recommended for patients at high risk of exacerbations.-全球慢阻肺防治创议（GOLD）2014，第32页,19,在真实世界中如何选择ICS/LABA 治疗慢阻肺?,20,在真实世界中选择不同ICS/LABA治疗对急性加重有何不同影响?,在加拿大，与氟替卡松/沙美特罗相比，长期应用布地奈德/福莫特罗与急性加重的降低以及额外LAMA治疗的减少相关。,在ICS/ALBA起始治疗的一年内医疗资源的利用,Blais L, et al. Clin Ther. 2010;32(7):1320-1328.,该研究是在加拿大慢阻肺患者中开展的一项回顾性、观察性、配对队列研究，对比了不同ICS/LABA治疗的有效性。,21,加拿大观察研究* 不同ICS/LABA之间的对比,Blais L, et al. Clin Ther. 2010;32(7):1320-1328.,2,校正风险比,长期使用布地奈德/福莫特罗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与较少的需入院治疗的急性加重率相关。,*Retrospective observational matched-cohort study,一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗慢阻肺的回顾性配对队列研究,Providing Answers To Healthcare by Observational Studies,真实世界验证,1.Larsson et al. J Intern Med 2013; DOI:10.1111/joim.120672.Clinical trial identifier: NCT01146392,目的,在通过“倾向指数”配对的患者中，分析瑞典健康数据库的数据，回顾性地观察比较BUD/FOR和FLU/SAL的以下 方面的有效性 : 慢阻肺急性加重包含ICS/LABA的慢阻肺处方肺炎事件,1. Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med2013;273(6):584-94.,BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗,所有人群登记,乌普萨拉大学Department of Public Health and Caring Sciences,初级保健中心的 21361名患者,随访直至死亡或者迁出,1. Janson C, et al. BMJ2013; 346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med2013; 273(6):584-94.,方法,主要的数据集为基线人群，包含确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者 没有预设的排除标准进行倾向指数配对的患者为接受ICS/LABA 联合制剂干粉剂 (布地奈德/福莫特罗或者氟替卡松/沙美特罗）治疗的患者索引日定义为慢阻肺诊断后首次给予 ICS/LABA 联合制剂处方的日期患者随访自1999年1月1日至 2009年12月31日研究结束：任何ICS/LABA治疗结束日期, 迁出或死亡主要观察终点：急性加重及肺炎发生率,1. Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med2013;273(6):584-94.,结果,慢阻肺 急性加重 定义为: 慢阻肺相关的住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用14天以内的事件记为一次事件慢阻肺 处方定义为ICS, LABA, LAMA, SABA, ICS/LABA联合制剂评估期事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它ICS/LABA联合制剂，新的药物处方日期被记为新的开始日期（针对有效性和安全性，但不针对死亡率）比较年事件率采用泊松回归分析采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分析在配对的人群中进行,1. Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med2013;273(6):584-94.,倾向指数配对,倾向指数配对用于评估每一个慢阻肺患者的疾病严重程度，配对前基于个体基础，使用高达31个变量*索引日前的2年基线期用于所有变量纳入倾向指数的变量包括:性别、年龄、慢阻肺诊断时间治疗药物 (基于率): 抗生素、SABA、口服/吸入激素、抗胆碱能药物、心血管用药因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院(基于率)合并症：哮喘诊断、糖尿病、癌症、心衰、高血压、卒中诊断FEV1 % 预计值(如果有 ),* It was not possible to match for weight, height, BMI (measurements available for only a minority).,1. Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med2013;273(6):584-94.,患者,在规定的时间段符合慢阻肺 诊断标准患者 n = 21,361,FLU/SAL (2738 28%*) 配对人群 n=2734,瑞典连网的来自 76个初级卫生保健中心 8% 瑞典人群,有记录使用 ICS/LABA 治疗的患者 (索引日) n = 9,893,BUD/FOR (7155 72%) 配对人群 n=2734,1:1倾向指数配对,* 除4 例 FLU/SAL组的患者无法与更大的BUD/FOR 组患者进行配对,1. Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med2013;273(6):584-94.,索引日前的患者特征,数据以患者%表达， 除非另有说明,1. Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med2013;273(6):584-94.,结果: 药物暴露,布地奈德,氟替卡松,总体平均随访时间3.5 2.4 年,1. Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med2013;273(6):584-94.,信必可都保在中国被批准用于慢阻肺治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。,PATHOS研究急性加重方面的结果,使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。NNT：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数*P1 年治疗期住院率,急性加重/100患者/年,29% 事件降低p0.001,Blais et al. Clin Ther 2010;32:13208.,(n=2734),(n=2734),(n=1131),(n=1131),自首次处方ICS/LABA 随访1年,自首次处方ICS/LABA 随访11年,Canadian cohort did not report infectious copd exacerbations requiring antibiotics or pneumonia related events,非急性加重相关结果,额外支扩剂的使用,RR = 0.84 (CI: 0.79, 0.89); p.0001,(n=2734),(n=2734),LAMA 处方/患者-年,SABA 处方/患者-年,RR = 0.78 (CI: 0.72, 0.84); p.0001,(n=2734),(n=2734),Larsson K, et al. J Intern Med2013; 273(6):584-94.,ICS/LABA 治疗方案转换,转换治疗方案的患者的年急性加重率高于未发生转换的患者。使用氟替卡松/沙美特罗治疗的患者中，转换治疗方案的患者比例是使用布地奈德/福莫特罗患者的45 倍。,(n=2734),(n=2734),从氟替卡松/沙美特罗转为布地奈德/福莫特罗,从布地奈德/福莫特罗转为氟替卡松/沙美特罗,Larsson K, et al. J Intern Med2013; 273(6):584-94.,PATHOS研究中使用固定联合ICS/LABA治疗的慢阻肺患者相关肺炎风险和肺炎相关死亡风险比较,Janson et al. BMJ 2013;346:f3306 Clinical trial identifier: NCT01146392,Providing Answers To Healthcare by Observational Studies,尚没有RCT比较了不同联合制剂在慢阻肺中的疗效一项布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗为期7天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起效 速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同 1 与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少急性加重相似2，但是伴随使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战3,4 一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS / LABAs治疗慢阻肺具有疗效差异存在差异5一些对RCTs研究的独立meta分析显示不同ICS治疗慢阻肺的肺炎风险可能存在类别内的差异6,7,1. Partridge et al. Ther Adv Respir Dis 2009;3:147157.2. Calverley et al. Proc Am Thorac Soc 2004;1:121124.3. Aaron et al. Ann Intern Med 2007;146:545555.4. Welte et al. Am J Repir Crit Care Med 2009;180:741750.,治疗慢阻肺所有的ICS/LABA都相同吗?,Blais et al. Clin Ther 2010;32:13208.Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010;16:118 Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9:CD006829555.,慢阻肺 患者中的肺炎风险(按照ICS 类型分层) ICS使用的Meta分析 (为期1-3年的研究),Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010;16:118,* 氟替卡松的增加又显著差异， p0.0001ns = 没有统计学的显著差异,Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD006829,ICS/LABA vs. LABA 结果: 肺炎,根据 ICS/LABA种类分解,联合制剂,LABA,随治疗时间的累计肺炎率,FLU/SAL任何肺炎住院的肺炎,BUD/FOR任何肺炎住院的肺炎,Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.,氟替卡松/沙美特罗组患者的肺炎发生率较对照组显著增加,TORCH,FPS HR 1.64 (95% CL 1.33 to 2.02)P0,001,FPS HR 1.94 (95% CL 1.19 to 3.17)P=0.008,INSPIRE,PATHOS,FPS HR 1.73 (95% CL 1.57 to 1.90)P0,001,PATHOS: 肺炎发生率与其他研究结果一致,增加 64%,增加 94%,增加73%,肺炎发生率/100病人-年,1 Crim et al Eur Respir J. 2009, 34:641. 2 Calverley et al. Chest 2011;139:505. 3 Janson C et al . BMJ 2013.,NNT,配对的慢阻肺患者中肺炎事件，事件率 /100患者年 BUD/FOR (n=2734) 或 FLU/SAL (n=2734),肺炎和肺炎相关事件,Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.,肺炎事件发生率/100患者-年,肺炎敏感性分析 基于疾病负担的严重程度（倾向评分分值的4分位）,20,12,16,8,4,Each quartile contains either 683 or 684 match patient pairs using FLU/SAL or BUD/FOR,0,Propensity score quartiles,RR = 1.13; P0.08,RR = 1.57; P0.001,RR = 1.87; P0.001,RR = 2.09; P0.001,Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.,至所有原因&肺炎相关的死亡时间,患者(%),10,20,5,15,25,Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.,50,同为ICS，为何布地奈德肺炎发生率低？,1 .Wedzicha JA, et al. AJRCCM. 2008; 2 .Calverley PM, et al. Chest. 2011;139:505; 3. Patterson C, et al. Respir Res. 2012;13:40; 4. Ek A, et al. Allergy. 1999;54:691;,黏液,感染时发生局部细菌增殖约50% 慢阻肺病人随疾病严重程度增加，细菌定植增加,PATHOS研究机制探讨：局部免疫抑制/感染假说,布地奈德：快速被吸收(数分钟)推测对局部免疫反应影响较小,氟替卡松：黏液滞流时间长 (数小时)推测抑制局部免疫反应导致细菌生长增加,5 .Miller-Larsson, et al. AJRCCM. 2000;162:145;6 .Dalby C, et al. Respir Res. 2009;10:104. 7. .Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306,总结,慢阻肺的急性加重会导致肺功能加速恶化等多种严重危害1。对于稳定期慢阻肺患者需要关注其急性加重风险，尤其是以下三类GOLD定义的急性加重高风险患者1：综合评估后属于C/D级的患者或既往发生过2次的急性加重或过去一年发生过1次由于急性加重导致的住院治疗ICS/LABA是C/D级患者的一线治疗方案的优选，且被GOLD推荐用于急性加重高风险患者1。PATHOS研究证实，在真实世界中，与FLU/SAL相比，长期服用BUD/FORM与更少的所有类型急性加重、更少的肺炎发生率相关2, 3相比布地奈德，氟替卡松的局部免疫抑制作用可能更强，作用时间更长，从而增加局部细菌增殖和肺炎爆发风险3。,GOLD 2014Larsson K, et al. J Intern Med2013;273(6):584-94.Janson C, et al. BMJ2013;346:f3306.,布地奈德/福莫特罗简明处方资料,Symbicort_V(3) 2010-11-22 布地奈德/福莫特罗简明处方资料 成分 本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。 规格 （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 适应症 1. 哮喘 本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） 针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。 用法用量 1. 哮喘 对于本品，有两种使用方法： A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。 B维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A维持治疗 成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。