中药制剂检查

第三章 中药制剂检查,目的要求掌握中药制剂检查的内容掌握重金属检查法，砷盐检查法，干燥失重测定法，水分测定法，灰分、酸不溶灰分检查，中药制剂的特殊杂质检查熟悉制剂通则检查熟悉杂质及其来源，杂质限量的控制，氯化物检查法，铁盐检查法,中药制剂检查,检查内容 制剂通则检查：各种剂型的检查杂质检查：重金属、砷盐等安全性检查：热原检查等有效性检查：针对特殊制剂，坎离砂的热效应,第一节 制剂通则检查,一、概念和意义 根据不同剂型的不同存在形式、不同给药途径、 不同使用方法、不同释药方式等特点，为保证药物安全、有效及稳定，对制剂进行的理化检查或微生物学检查。二、常见剂型的制剂通则检查,一、杂质及其来源 1、杂质：能危害人体健康或影响药物质量的物质2、评价制剂: 中药制剂本身的效力及其有无副作用 含杂质的程度及杂质对人体所发生的影响 3、分类：一般杂质和特殊杂质,第二节 中药制剂中的杂质检查,4、来源： 中药材原料中带入 在生产制备过程中引入 贮存受外界条件的影响使理化性质改变而产生,一、杂质及其来源,二、杂质的限量检查,1、药典中检查杂质：供试液加试剂，观察有无正反应 如：肉桂油中重金属检查:肉桂油10ml，加水10ml与盐酸1滴，振摇后，通硫化氢饱和，水层与油层均不应变色2、药典未规定检查的杂质，一般不需要检查特殊情况如检验某成药时发现外观性状不正常，检验时反应不正常，应根据需要对问题进一步追踪检查,三、杂质限量计算对照法：重金属、砷盐的检查；灵敏度法；直接测定法,第三节 一般杂质的检查方法 重金属检查法 砷盐检查法 铁盐检查法 氯化物检查法,一、 重金属Heavy metals检查法1、重金属定义 2、常见离子,弱酸性条件下(pH33.5)与硫代乙酰胺：,碱性溶液中与硫化钠：,Ag+、As3+、As5+、Bi3+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Sn4+,Bi2+、Cd2+、Cu2+、Co2+、Fe3+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Zn2+,代表,（一）基本原理弱酸条件：CH3CSNH2 （硫代乙酰胺） +H2O CH3CONH2+H2S Pb2+H2SPbS(黑色) +2H+碱性条件（溶于碱不溶于稀酸的药物）： Pb2+S2-（硫化钠）PbS(黑色),（二）方法2010版药典载三种： 酸性溶液法、中药检查法、碱性溶液法 过滤法（之前药典）酸性溶液法（第一法）：适用于供试品不经有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查,甲管,乙管,+标准铅溶液+醋酸盐缓冲液2ml+水or规定的溶剂,25ml,25ml,+供试品溶液,+硫代乙酰胺2ml，摇匀，放置2min，置白纸上，自上向下透视，乙管浅于甲管,纳氏比色管,中药检查法（第二法）,甲管,硫酸0.51.0ml,供试品,+,蒸干,氧化氮蒸气除尽,炭化,放冷,低温加热至硫酸除尽,+,硝酸0.5ml,放冷,+,+,盐酸2ml,水浴蒸干,水15ml,+,氨试液至对酚肽指示液显中性,+,醋酸盐缓冲液2ml,微热溶解,25ml,配制供试液的试剂,磁皿,蒸干,醋酸盐缓冲液2ml+15ml水,微热溶解,25ml,乙管,适用范围：供试品需灼烧破坏，取灼烧残渣项下遗留的残渣，经处理后在酸性溶液中显色的重金属限量检查,碱性溶液法（第三法）,标准铅溶液,25ml,25ml,+,+,供试品溶液,+,氢氧化钠5ml及水20ml,+,5d硫化钠试液,氢氧化钠5ml及水20ml,+,5d硫化钠试液,+,适用：检查能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药品中的重金属,甲管,乙管,微孔滤膜过滤法（第四法） 适用于含25g重金属检查 标准铅斑的制备：精取标准铅溶液稀释成10ml，加醋酸铅缓冲液(PH3.5)2ml与硫代乙酰胺试液1.0ml，用50ml注射器转移至滤器中进行压滤(滤速约为1ml/min)，取下滤膜，放在滤纸上干燥即得检查法：取照各药品项下规定方法制成的供试液10ml，照标准铅斑的制备，自“加入醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml”起，依法操作；将生成的斑点与标准铅斑比较，不得更深,（三）注意事项1、方法灵敏度：最佳目视比较范围1030gPb/35ml ，Pb2+为20g(即相当于标准铅溶液2ml)时，最适于目视法观察，30g,太深2、反应条件弱酸条件，严格控制溶液的酸碱度pH3.5因为pH在3.03.5 时，硫化物沉淀比较完全，酸度太大或者太小都使颜色显色浅，结果不正确。反应时间：2min,3、加试液前带色，可用稀焦糖液，调整标准溶液 稀焦糖溶液：取蔗糖或葡萄糖适量，置瓷蒸发皿或瓷坩锅中，加热炒成棕黄色糊状，用水溶解后，贮于滴瓶中备用 可加其他对测定无干扰的试液，指示剂调色4、其它干扰离子（1）高铁盐抗坏血酸或盐酸羟胺，还原为亚铁离子（2）为消除盐酸和其它试剂夹杂重金属，对照溶液应取同样量试药在坩锅或瓷皿中蒸干后，依法检查。 （3）铁盐氰化钾掩蔽,5、中药材及中药制剂的重金属，一般都需要先行炽灼破坏,不应超过600，以免重金属损失,后加硝酸加热处理，蒸干除净氧化氮,残渣加盐酸处理，水浴蒸干，再加蒸馏水溶解，以氨试液调至对酚酞指示剂显中性，依法加稀醋酸检查，使供试品液的pH仍为3左右。,6、其它（1）标准铅溶液新鲜配制（2）注意硫化钠的纯度（3）含Pb2+的中性或弱酸性溶液，一般不应经滤纸过滤因滤纸能吸附Pb2+，必要时可加入对酚酞呈微碱性的饱和醋酸铵溶液，温热后用直径较小的定量滤纸滤过。（4）如供试品本身能生成不溶性硫化物时，影响重金属的检查，可加入适当掩蔽剂。（5）注意第四法压力均匀性，不能有气泡。,二、砷盐Arsenic检查法古蔡法 二乙基二硫代甲酸银法,（一） 古蔡法 1、原理：锌+酸初生态氢+微量砷盐挥发性砷化氢+溴化汞或氧化汞试纸黄色或棕黄色砷斑,Zn+2HClZnCl2+H2 AsO33-+3Zn+9H+AsH3+3Zn2+3H2OAsO43-+4Zn+11H+AsH3+4Zn2+4H2O,AsH3+3HgBr23HBr+As(HgBr)3 (黄色)2As(HgBr)3+ AsH33As(HgBr)2 (棕色)As(HgBr)3+ AsH33HBr+As2Hg3 (黑色),（一） 古蔡法 反应装置,A：100mL标准磨口锥形瓶B：中空的磨口塞，上连导气管CC：导气管（外径8mm,内径6mm)D ：具孔的有机玻璃塞E：中央具有圆孔的玻璃旋塞盖,消痛贴剂药材与提取物砷盐检查,2、 方法与试液配制： 醋酸盐棉花制备：脱脂棉浸入醋酸铅试液与水的等容混合液，湿透挤压去过多溶液，使之疏松，100以下干燥，贮于具塞磨口瓶中备用碘化钾、氯化锡：将AsO43-还原为AsO33- 使用期限：KI液10 日，酸性SnCl23个月试药要求：应作空白试验，不得有砷斑生成。HgBr试纸制法(新鲜制备)：定量滤纸置HgBr乙醇试液中，浸渍1h凉干，棕色瓶中密闭保存,3、 注意事项及讨论： （1）方法灵敏度，标准砷斑的制备：灵敏度为0.75g(以As计算)，砷斑色泽的深度随砷化氢量而定，210gAs所显颜色较好。中国药典中规定砷斑为2gAs(即取2ml标准砷液)。 （2）注意反应液酸度及用量。 （3）温度控制在25-40。反应时间应增长为1小时, 并加入氯化亚锡。 （4）锌粒：无砷，以能通过一号筛的细粒为宜，较大时，用量应酌情增加。,（5）滤纸质量：选用质量较好，组织疏松的定量滤纸。用定性滤纸，所显砷斑色调较暗，深浅梯度不规律，As量在13g有时不易分辨。用国产定量滤纸质地较疏松者，所得砷斑色调鲜明，梯度规律。 （6）应用醋酸铅棉花目的：使硫化氢生成硫化铅除去，应先将棉花撕成疏松薄片状，每次小量以细玻璃棒轻轻塞入测砷管，长约56cm，上端距管口至少3cm，应呈均匀疏松状；测砷管中醋酸铅棉花应保持干燥状态 。,（7）中药材、制剂和有机药物：先行有机破坏 方法：碱破坏法、酸破坏法、直接灰化法常用法 氢氧化钙破坏法处理方法：加无砷氢氧化钙炽灼至灰化，加盐酸及浓溴液数滴，水浴加热至溶液中溴驱尽，滴加SnCl2试液数滴，依法测定，作空白试验校正。 操作注意点：炽灼温度以600为合适，灰化完全 。 某些药品的钠盐(如环状结构的苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠等有机酸碱金属)不用石灰法破坏，以碳酸钠处理。,（8）干扰物质的处理： 无机化合物干扰本测定法： 磷、锑化合物或硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等，与氢作用产生H3P 、H3Sb、SO2 ，使溴化汞试纸变色。 硝酸能与盐酸作用生成Cl2，并能与锌粒作用放出氮的氧化物，使新生态的氢被氧化，使砷不能成为砷化物而逸出。 碘、氯、汞、银、镍、钴、铜、铁、铋等也能影响砷的检查，这些物质的存在都需要经特殊处理后，才可按药典规定方法检查。,（9）其他试验所用材料，均不应生成砷斑新购装置应符合要求。标准砷溶液：当天稀释，存放时间不宜过久。酸性氯化亚锡试液：以新鲜配制较好。,原理：AsH3+6Ag-DDC吡啶溶液AsAg33Ag-DDC+3HDDCAsAg33Ag-DDC+3C5H5N+3HDDCAg(DDC)3+6Ag红色的胶态+3C5H5N-HDDC,2.二乙基二硫代甲酸银法(Ag-DDC 法),灵敏度：0.5gAs/30ml优点：可避免目视误差，灵敏度较高，在110gAs/40m范围内线性关系好，显色在2小时内稳定，重现性好。检测方法：吸收液以Ag-DDC 吡啶液为空白，在5l0 nm处测A，与2.0ml标准砷溶液(每1ml相当于1gAs)用同法处理所得的吸收度比较，不得更大。,2.二乙基二硫代甲酸银法(Ag-DDC 法),古蔡法 Ag-DDC,例：黄连上清丸中杂质检查,三、铁盐Iron salt检查法（一） 硫氰酸盐法 中国药典法1、原理： Fe3+6SCN-Fe(SCN)63-红色2、检查方法：纳氏比色管比较 3、 注意：（1）方法灵敏度 溶液中含Fe3+为2050g/5Om l；正丁醇提取，以使红色加深 （2）盐酸的微酸性溶液 防Fe3+水解 避免弱酸干扰 （3）通常用过硫酸铵氧化供试品中Fe2+成Fe3+，加入氧化剂过硫酸铵(NH4)2S2O8防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色,（4）(NH4)2S2O8防止光线和温度使硫氰酸铁还原或分解褪色（5）其他离子的干扰：（6）硫酸铁铵的配置，加入硫酸，易于保存,3 注意：,（二） 巯基醋酸法（英国药典）原理 :巯基醋酸+铁盐 如氨试液使呈碱性 红色化合物(二价铁与三价铁均有) 比较一定量标准溶液经同法处理后产生的颜色加入20%(g/ml)的枸橼酸溶液使与铁络合，以免在碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀,三、 铁盐检查法,原理,氯化物Chloride检查法,利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，以判断供试品中的氯化物是否超过了限量。,检查方法,注意事项,1.方法灵敏度：50ml中含5080ug的氯