血脂领域三大探索-老话题,新认识-内分泌

糖尿病患者血脂管理 老话题 新认识浙江省中医院内分泌科 倪海祥,血脂领域的主要探索,LDL-C与他汀药物干预升高HDL-C药物与CVD TG与贝特类药物干预,老话题，新认识（一）LDL-C与他汀药物干预,糖尿病患者的血脂异常特点,LDL-C 小而密的LDL-C TG易使小而密的LDL HDL-C,以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素,Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51,小而密LDL-C 最危险！,糖尿病脂质异常特点：混合性脂质异常,sdLDL-CApoB,TGVLDL-C,HDL-CApo AI,慢性炎症，早发动粥和CHD,高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒胰岛素抵抗与混合型血脂异常,小的LDL颗粒带来的危害,LDL-C：AS发生必备因素,AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞 (Nature 2008),Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,小而密LDL-C与不稳定性动脉粥样硬化斑块密切相关,9,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,sdLDL致动粥风险更高,在LDL-C水平相同的情况下，小而密的LDL粒子数增加，ApoB浓度也相应增加。,Mayo Clin Proc. May 2010;85(5):440-445,LDL粒子更少,LDL粒子更多,心血管风险更小,心血管风险更大,LDL=130mg/dl,sdLDL-C 通过多种途径影响AS进程,sdLDL生成增加,与LDL-R的亲和力下降,血浆中停留时间延长,更容易通过动脉壁,与氨基葡聚糖的结合更多,更容易被氧化,内皮细胞受损增加,TXA2,PAI-1,JACC 2007;50:1735-1741,LDL-C: 他汀临床研究关注的主要血脂指标,Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.,一级预防研究：他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险,* 有既往史 糖尿病前瞻性研究; 其余为亚群分析 平均 30 mg/天 1 or 2 型糖尿病,主要终点的事件发生率在各试验中均有不同,研究,糖尿病患者,*（n）,研究对象总数,他汀 （mg/天）,事件发生率变化 vs 安慰剂 %,二级预防研究同样显示：他汀显著降低合并CHD的DM患者的心血管事件,*在4D and VA-HIT中包括中风有既往史有既往史或 葡萄糖 126 mg/dL, 1 or 2 型糖尿病 | 血管造影研究, 糖尿病前瞻性研究; 其余为亚群分析,他汀在糖尿病患者中积累了广泛的证据,患者群广泛：覆盖多种糖尿病人群 剂量范围广泛：从低剂量（10mg/日）到高剂量（80mg/日） 设计类型广泛：既有安慰剂对照又有阳性药物对照,事件,37,P=0.001,事件,23,P=0.036,事件,58,P0.0001,事件,25,P=0.026,事件,25,P=0.03,事件,51,P40岁 +CVD危险因素无论基线LDL-C水平,DM无CVD，10x ULN,一项随机、双盲试验 ，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者，平均随访6.7年，以明确辛伐他汀80mg强化降脂在心血管高危患者中的疗效与安全性。结果显示，辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低0.35mmol/L的LDL-C(降低14%) ；两组主要心血管终点事件的风险比为：0.94（P=0.10）。,SEARCH研究,LDL-C差值：-0.51 -0.39 -0.34 -0.35(mmol/L),同等LDL-C降幅下，高剂量他汀组肝酶升高率显著增高,洛伐他汀20mg辛伐他汀20mg阿托伐他汀10mg,洛伐他汀40mg辛伐他汀40mg普伐他汀40mg,洛伐他汀80mg辛伐他汀80mg氟伐他汀80mg阿托伐他汀80mg,Alsheikh-Ali AA, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(5):409-18.,研究评估他汀降LDL-C疗效与肝酶升高、横纹肌溶解和癌症发生率之间的相关性，共合并分析了23个他汀治疗组的数据，随访了309,506人-年。主要分析了降LDL-C疗效与肝酶升高、横纹肌溶解风险，其中肝酶升高和横纹肌溶解的数据分别来自22个和21个治疗组。,机制有待更多的探索,胰岛素受体,胰岛素分泌,他汀对胰腺细胞机能改善作用,脂连素,促进葡萄糖摄取,摄取,他汀增加脂连素的作用,改善胰岛素抵抗,阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性,一项单中心、随机、安慰剂对照的平行研究，纳入了213例高胆固醇血症(LDL-C100mg/dl)患者，分别给予安慰剂(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治疗2个月。评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高空腹血浆胰岛素和HbA1c水平,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,一项单中心、随机、安慰剂对照的平行研究，纳入了213例高胆固醇血症(LDL-C100mg/dl)患者，分别给予安慰剂(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治疗2个月。评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响,近期研究发现瑞舒伐他汀增加新发生的糖尿病,JUPITER研究安全性,JAMA荟萃分析：高剂量他汀治疗比中等剂量他汀增加新发糖尿病的风险达12%,Preiss D, et al. JAMA. 2011;305(24):2556-2564,该荟萃分析包含了5项比较高剂量他汀与中等剂量他汀的随机、对照、终点研究，入选的研究均为入组超过1000例患者，观察1年以上，以评估高剂量他汀治疗与中等剂量他汀相比是否增加新发糖尿病风险。,高剂量 vs. 中剂量他汀的糖尿病发生风险增加12%,他汀类对糖尿病进展影响的总结,*析因分析, *前瞻性分析,对新发糖尿病做出分析的临床研究：,PROVE-IT研究：对既往无糖尿病的ACS患者，结果证实与常规剂量普伐他汀相比，阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升高78%。(HR 1.78, 95% CI: 1.45-2.19, p50%病人有冠心病，1623例Anacetrapid 100mg qd和安慰剂，疗程18月结果：HDL-C138%，LDL-C 40%复合终点：心血管死亡、非致命性MI、非致命性脑卒中或不稳定心绞痛住院血压、血清电解质无改变 2010，AHA,烟酸升高高危患者HDL研究因无益而被中止,5月26日，NHLBI宣布，一项血脂联合治疗临床试验被提前18个月中止AIM-HIGH（在HDL低/甘油三酯高的代谢综合征患者中动脉粥样硬化血栓形成干预对全球健康的影响） 该研究发现，在包括心脏病发作和卒中的心血管事件高危心血管病患者中，在他汀治疗基础上，加用大剂量、缓释烟酸未能降低心血管事件发生危险。随访32个月，联合治疗未能降低致死性或非致死性心脏病发作、卒中、急性冠脉综合征住院或血运重建率耶鲁大学医学院HarlanKrumholz评论道，该研究进一步支持了改变一项危险因素的治疗并不一定能改变患者危险的理念。到目前为止，烟酸、贝特和依折麦布未能证实在使用他汀的患者中能够改善转归,正常的、有抗炎症作用的 HDL促进胆固醇逆转运控制MCP-1水平apoA-1协助HDL进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化减少氧化性脂质的产生,受损的、有促炎作用的HDL胆固醇逆转运能力减弱apoA-1含量减少，影响HDL的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用促进MCP-1和粘附分子生成,“好” HDL,“坏” HDL,Cleveland Clinic Journal of Medicine 2007;74:697-705,HDL具有两面性“好” “坏” HDL扮演角色截然不同,对HDL探索的启示HDL: More complex than we have thought!,目前的研究证据提示，单纯升高循环中HDL-C的数量，不能降低冠心病事件、冠心病死亡和总死亡的风险或许HDL的“质”比“量”更重要,通过升高HDL影响动粥进程尚需进一步探索！,BMJ 2009;338:b92,HDL：众多未知，仍需探索,HDL-C与CVD： 流行病学相关？他汀干预无关？ HDL改变“质”还是升高“量”？ 新的单纯升高HDL药物前景如何？ 。,2010中国2型糖尿病防治指南,在使用他汀药物的基础上使用减低TG和升高HDL的措施是否能够进一步减少糖尿病患者发生心脑血管病变和死亡发生的风险目前尚无证据,小 结（2）,低HDL-C患者的冠心病风险显著高于高HDL-C糖尿病患者强化治疗使HDL-C水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化进程或心血管事件发生率HDL-C的功能具有两面性新的治疗手段将以改善HDL功能为核心,血脂领域的主要探索,LDL-C与他汀药物干预升高HDL-C药物与CVD TG与贝特类药物干预,老话题，新认识（三）TG与贝特药物干预,TG与冠心病风险显著相关：29个研究（262525例；10158CHD）荟萃分析,*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).,Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,调整多种危险因素，TG与CHD风险无相关性 (68项长期前瞻性研究, N =302,430),JAMA. 2009;302(18):1993-2000.,进一步调整的危险因素包括：年龄、收缩压、吸烟、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如评估TG与CHD的关系时，调整HDL-C和Non-HDL-C）,Non-HDL-C,HDL-C,TG,糖尿病患者冠心病一级预防临床试验 （主要为他汀研究）,* 根据病史; 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析; 均值 30 mg/d; 1或2型糖尿病,他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险,糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验 （主要为他汀研究）,在4D和VA-HIT研究中包括卒中; 根据病史 ; 根据病史或血糖126 mg/dL; 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 1或2型糖尿病; | 血管影像学研究; 其他为亚群分析,他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险,FIELD研究: 非诺贝特治疗糖尿病患者获益分析,11% ReductionP = 0.16,24% ReductionP = 0.01,11% ReductionP = 0.035,21% ReductionP = 0.003,CHD Events*(首要终点),Nonfatal MI,Total CVDEvents(次要终点),Coronary Revascularization,CHD Death,19% IncreaseP = 0.22,*Nonfatal MI and CHD death.CHD events, stroke, CVD death, revascularizations.Keech A et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.,Placebo,Fenofibrate,TG与CVD：其他危险因素的标志物？or 独立危险因素？,Circulation. 2004;110:2678-2686.,大量流行病学研究显示：甘油三酯水平与心血管病，特别是冠心病风险密切相关,但调整其他主要心血管危险因素，特别是HDL-C水平后，这种相关性减弱，通常变为无显著性意义,目前的证据尚不足以支持甘油三酯水平升高是CVD的独立危险因素，它更可能是其他心血管危险因素的标志物。,美国国家胆固醇教育计划(NCEP ATP III, 2001),探索他汀治疗基础上加用非诺贝特能否更多获益,ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组,平均随访4.7年,辛伐他汀 20-40 mg + 安慰剂(n=2,753),辛伐他汀 20-40 mg + 非诺贝特 160 mg (n=2,765),Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,第1个月,辛伐他汀 20-40 mg,ACCORD Lipid,5,518 例2型糖尿病患者,事件比例(%),年,0.92 (95% CI 0.79-1.08) p=0.32,安慰剂,非诺贝特,主要CV事件包括：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中,ACCORD：辛伐他汀+非诺贝特显著降低TG，但未显著降低主要CV事件,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,-8.7%,-22%,P0.001,TG水平降低,辛伐他汀,辛伐他汀+非诺贝特,伴有TG升高与HDL-C降低的患者：主要心血管事件显著降低31%,TG 204 mg/dL 和 HDL-C 34 mg/dL患者的亚组分析 (n=941),5年NNT = 20,31% RRR,HR 0.69, ARR 4.95%,RRR:相对危险降低ARR: 绝对危险降低HR:危险比例,17.32%,12.37%,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,辛伐他汀+非诺贝特（n485）,辛伐他汀（n456）,结论,ACCOR