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第十八章肿瘤遗传学cancergenetics 第一节肿瘤发生的影响因素 第十八章肿瘤遗传学 第二节肿瘤发生的分子学机制 一 环境因素 外源性因素 二 遗传因素 内在因素 一 癌基因 oncogene 二 抑癌基因 tumorsuppressorgene 三 肿瘤转移抑制基因 四 癌发生的一般机理 肿瘤 tumor 有一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物 肿瘤遗传学 从遗传学的角度 研究肿瘤发生发展的一门的分支学科 第一节肿瘤发生的影响因素 一 环境因素 外源性因素 1 化学致癌 直接致癌物烷化剂 亚硝酰胺类 间接致癌物 促癌物糖精 多环芳烃类烤制 熏制鱼类 亚硝胺类油煎食品 酸菜 2 物理致癌如电磁波 放射性同位素 紫外线等 电离辐射 产生电离自由基 破坏DNA分子结构 染色体断裂 非原位重接 3 病毒致癌 DNA病毒 RNA病毒 逆转录病毒 急性RNA致癌病毒 慢性RNA致癌病毒 二 遗传因素 内在因素 一 单基因传递方式的遗传性肿瘤 1 癌家族 cancerfamily 2 遗传性肿瘤3 遗传性癌前病变 AD 二 恶性肿瘤的遗传易感性 1 染色体脆性部位与肿瘤 2 染色体不稳定综合征与肿瘤 3 免疫缺陷与肿瘤 三 染色体异常与肿瘤 1 肿瘤染色体数目异常 2 肿瘤染色体结构异常 二 遗传因素 内在因素 一 单基因传递方式的遗传性肿瘤 概念 一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤 7代842个成员95名癌患者 113个癌 男 女 47 48 48人结肠癌 18人子宫内膜癌 1 癌家族 cancerfamily 2 遗传性肿瘤 1 视网膜母细胞瘤 retinoblstomaRB 是儿童中一种眼内的恶性肿瘤 1 21000 1 10000 4岁前发病 临床表现 早期眼底灰白色肿块 后期肿瘤长入玻璃体 瞳孔呈黄色光反射被发现 发病机理 遗传型 AD 非遗传性 双侧 发病早 一岁半前发病单侧 发病晚 两岁以后发病 第一次突变 生殖细胞或亲代遗传体细胞 第二次突变 体细胞体细胞 二次突变学说 遗传型 RBRB RBrb rbrb 生殖细胞突变 体细胞突变 非遗传型 RBRB 体细胞突变 体细胞突变 RBrb rbrb 抑癌基因RB13q14缺失 2 肾母细胞瘤 Wilms瘤 3 神经母细胞瘤 NB 3 遗传性癌前病变 AD 1 家族性结肠息肉 FPC 机理 抑癌基因APC5q21 q22缺失 杂合性缺失 2 神经纤维瘤 NF1 抑癌基因17q11 2 3 基底细胞痣综合征 BCNS 抑癌基因9q22 3 q31 家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉症 在人群中的发病率为1 100000 表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉 其中一些早晚将恶变 90 未经治疗的患者将死于结肠癌 临床表现 病变在结肠 直肠 肠梗阻或血性腹泄 十几岁可能开始变为腺癌 40岁前恶变为癌APC的基因现定位于5q21 1 家族性结肠息肉 familialpolyposiscoli FPC 二 恶性肿瘤的遗传易感性 1 染色体脆性部位与肿瘤 肿瘤的发生 特定的易感基因 外界环境因素 概念 染色体上的某一点在一定条件下 易于发生变化而形成裂隙或断裂 a 罕见型脆性部位 5 嗅脱氧尿苷10q25 远霉素敏感脆性部位16q22 17p12 特点 表达率高 叶酸敏感的脆性部位 如图 1 分类 b 普通型脆性部位 特点 表达率低 部位有71个 如图 2 与恶性肿瘤的关系 1983年yunis提出 罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提供了条件 例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13 t 12 14 q13 q32 普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位 例如Wilms瘤是del 11 p13p14 2 染色体不稳定综合征与肿瘤 概念 一些疾病或综合征由于其DNA修复缺陷而染色体不稳定 易发生断裂或重排 Bloom综合征 BS 临床表现 身体矮小 面部出现红斑皮疹 红斑呈蝴蝶状 培养的外周血淋巴细胞中 1 姐妹染色体交换率高2 染色体断裂和重排 染色单体型交换 四射体 外周血中 超氧化物含量增高 过氧化物的清除率降低 此病AR致病基因位于15q26 1 3 免疫缺陷与肿瘤 人体的免疫系统 T细胞的免疫监视 杀灭新发生恶性细胞 1 遗传性免疫缺陷与肿瘤 2 获得性免疫缺陷与肿瘤 获得性免疫缺陷综合征 AIDS 或艾滋病 严重联合免疫缺陷症 AD 胸腺小 缺少T细胞和B细胞 不能形成抗体 易感染 腺苷脱氨酶 ADA 缺乏20q12 q13 1 临床表现 艾滋病病毒感染 T4标记T细胞 增殖 破坏T4细胞 导致生殖系统及肿瘤 病因 患者免疫功能缺陷 临床表现 病因 4 环境中致癌剂的代谢特征与肿瘤 机体某些基因 控制环境致畸因子的代谢 肿瘤的遗传易感性 芳烃环化酶 AHH 吸烟 多环芳烃 AHH 较高活性的致癌氧化物 促进肺癌的发生 AHH基因位于 2q23 qter AA活性高Aa活性低 按AD遗传 遗传因素 环境因素 肺癌 三 染色体异常与肿瘤 干系 stemline 在一个肿瘤的细胞群体中 占主导地位的克隆就构成其干系 众数 干系的染色体数目 旁系 除干系以外 还存在一些非主导的克隆 1 肿瘤染色体数目异常 多为非整倍体 超 亚二倍体 实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体 四倍体之间 2 肿瘤染色体结构异常 标记染色体 结构异常的染色体 癌胸 腹水中转移的癌细胞中可见六倍体 八倍体 1 特异性标记染色体 Ph染色体 发展简史 诺维尔和亨格福德在美国费城从CML患者的细胞中发现比G组还小的近端染色体 1971澳瑞尔登荧光显带法22q大段缺失后剩余部分 1973罗利t 9 22 q34 q11 德克雷思首次发现融合基因ABL BCR1 临床意义 95 的CML是Ph阳性诊断依据 根据Ph的有无 可区别其它血液病 易位使9号染色体长臂 9q34 上的原癌基因c abl和22号染色体 22q11 上的bcr breakpointclusterregion 基因重新组合成融合基因 Ph染色体致病的分子机制 9q 22q C bcr基因 130kb C abl基因 280kb 145kD蛋白 14q 染色体 实体瘤染色体丢失 是Burkitt淋巴瘤的特异染色体 75 患者有14q t 8 14 q24 q32 形成14q 8q 肺癌del 3 p14p23 抑癌基因PTPG丢失 2 非特异性染色体 肺癌中1p 6q 胃癌中1p 7q 第二节肿瘤发生的分子学机制 一 癌基因 oncogene 定义 正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的 能引起细胞恶性转化的基因 1910Rous发现 鸡肉瘤的无细胞抽提液 注入健康鸡身上引起肉瘤RSV 1970Baltimore和Temin发现病毒感染宿主细胞 RNA逆转录出DNA 整合基因组 1971Martin细胞的恶性转化为RAV基因组中的一个特定基因相关 即病毒癌基因v onc 命名为v src 细胞癌基因 cellularoncogene c onc 或原癌基因 Bishop用v src的cDNA为探针与正常鸡细胞杂交 证实鸡细胞基因组有与v src同源的序列 提出细胞癌基因或原癌基因C SRC 定义 动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因顺序大致相同的DNA片段 具有潜在的细胞转化基因 1971Dresberg证明v src是位于RSV基因组一端的一个RNA片断 3 细胞癌基因的分类 1 生长因子 2 生长因子受体 3 信号传递因子 4 核内转录因子 SIS癌基因 INT2 HST ERBB1癌基因 FMS KIT ERBA SRC RAS PIM MYC JUNFOS 4 细胞癌基因的功能 在发育过程中一定时间 一定地点 一定组织中定量地表达 产生生命活动中所必需的蛋白质 促进生长发育 5 细胞癌基因的激活 1 点突变 膀胱癌HRAS癌基因12位密码子GGC变GTC甘氨酸为缬氨酸 2 启动字的插入 3 基因扩增 4 染色体易位或重排 二 抑癌基因 tumorsuppressorgene 抗癌基因 anti oncogene 概念 是人类正常细胞中所具有的一类基因 对细胞增殖分化有调节作用 1 抑癌基因的发现 1971Harris发现 小鼠恶性肿瘤细胞 正常小鼠细胞 不形成肿瘤 融合杂种细胞 杂种细胞染色体丢失 出现肿瘤特征 人宫颈癌Hela细胞株 正常成纤维细胞 融合杂种细胞 抑制癌的发生 正常基因组有抑制肿瘤形成的基因 2 已认识的抑癌基因和其功能 1 视网膜母细胞癌基因 RB 患者都有13号染色体大小不等的缺失 重叠部分为13q14 细胞水平 分子水平 13q12 q14p7F12作为探针 MSPI的酶切片段 杂交电泳 4 3kb杂合性 酯酶D基因缺失 RB在ESD附近 1983Cavanee 1986完成RB基因的测序 1988RB基因 逆转录病毒为载体 导入视网膜母系胞瘤细胞系中 抑制肿瘤 证明抑癌基因作用 长200kb 27个外显子 mRNA长4 7kb 928个氨基酸 RB基因功能 RB蛋白质去磷酸化时 与细胞内转录因子E2F相结合 使细胞停止转录 细胞不能通过G1其控制点 R点 不进S期 不增殖 另一方面 RB蛋白质与DNA结合后直接抑制了细胞癌基因C MYC的表达 从而影响DNA的复制 RB基因 2 肿瘤蛋白Tp53基因 Tp53基因 17p13 1 Tp53基因功能 长20kb 11个外显子 mRNA长2 8kb 有393个氨基酸组成 产物为p53蛋白质 编码一种磷酸化蛋白质 是一种转录活性因子 可激活RB p21 p27 cyclinE和CDK2的结合 抑制 转录因子E2F的活性 细胞不能G1进入S期 阻止细胞分裂 三 肿瘤转移抑制基因 1 转移抑制因