头孢克洛及其药学特性与市场分析.doc

头孢克洛及其药学特性与市场分析Il5?166?中昌医药情报1998年第4卷第3期头孢克洛及其药学特性与市场分析上海华联制药有限公司(200072)马培奇-_.一只7/摘要头孢克潜在国外的应用十分普遗,作为世界最畅销口艉头孢类抗生素巳追12年.奉文在敏述头孢克洛概况的基础上,着重舟绍了它的药学特性,并对其国内,外市场现况及前景作了分析.美-翊头孢格口服头鱼临床应用临床评价市场市场分柝菇糌1序言抗生素是临床不可或缺的药物类别之一其中头孢类抗生素是通过抑制细菌细胞壁合成酶活性产生抑菌作用,对细胞蛋白质合成和DNA合成或复制过程无影响,故安全性(Jk等高等动物细胞没有细胞壁)很高,毒副反应颇小(少),在各种感染症治疗中得到了广泛的应用.头孢类抗生素自1965年由美国Lilly公司首次推出头孢噻啶(cephaloridine)以来,迄今已发展到了第四代.就抗菌性能分析,第一代头孢类抗生素对革兰氏阳性菌的抗菌活性较强,对革兰氏阴性菌的作用则较弱;第三代药物对内酰胺稳定,对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌具有较强的抗菌活性,但对革兰氏阳性菌的作用较弱第四代药物旨在保留第三药物对革兰氏阴性菌的作用下,增强对耐药株和革兰氏阳性菌,特别是耐药金黄色葡萄球菌的活性,然其虽已有头孢唑南(cephazonam)等应市,结果却并非理想,有待今后的进一步改善.相比之下,第二代头孢类抗生素由于对内酰胺酶相对稳定,对革兰氏阳性菌和阴性菌具有良好又均衡的抗菌活性,作为敏感菌感染常规治疗口服用药颇具优势.头孢克洛十余年来一直稳居着口服用头孢类抗生素全球销售额排序之最的事实多少也说明了这一问题.2头孢克洛的摄况1,2头孢克洛由美国Liy公司创制,1979年获美国食品药品管理局批准,1982年同时在美国和日本(开发和销售权益转让给日本盐野义制药公司)上市,现已在包括中国在内的世界各主要国家销售,商品名主要有Cedot,希盎I劳,Distaclor(均Lilly公司),kefral(盐野义制.药公司),keflor,口福乐(印度Ranbaxy公司)等.头孢克洛属第二代口服头孢类抗生素,但与第一代头孢类抗生素相比,它对革兰氏阳性菌的抗菌谱及其抗菌活性并未降低,而对革兰氏阴性菌的作用却提高了.头孢克洛的敏感菌主要有大多数葡萄球菌,包括产或不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌大部分链球菌,包括化脓性链球菌(A族溶血性链球菌),无乳链球菌(B族),绿色链球菌,厌氧链球菌和肺炎双球蓿;厌氧菌如消化球菌,消化链球菌某些梭菌如产气荚膜梭菌,白喉杆菌i大肠杆菌,克雷伯氏菌属,奇异变形杆菌,流感嗜血杆菌(包括许多耐氨苄西林,阿莫西林的菌株),淋球菌等革兰氏阴性菌,临床上可用于治疗上述敏感菌引起的轻至中度肺炎,支气管炎,咽喉炎,扁桃腺炎等呼吸道感染和淋病,肾盂肾炎,膀胱炎等尿路感染,皮肤与软组织感染,骨感染及中耳炎,鼻窦炎等.其中后二种感染症通常能以奥格门汀(Augmentin,阿莫西林与棒酸复合制剂)或红霉素一磺胺异恶唑进行治疗.但当_菌株耐药,疗效不佳或患者不能耐受这些药物时,则中国医药情报)1998年苇4蔷第3期?167?头孢克洛就成了临床上又一十分适用的选择了.头孢克洛的剂型有胶囊,片剂等,成人用法一般为ZSOmg/次3次/日.严重感染者应增加用量,但最高不宜超过4g/日.儿童(20kg以下)宜选用颗粒剂或干糖浆,日用量为2040mg/kg,每日分3次等量服用.头孢克洛在体液中不稳定,肾功能不全者用药不须调整剂量.3头搪克洛的药学特性2,3目前国内,外临床上最常用的口服抗生素主要有头孢氨苄(头孢力新,cephalexin),头孢羟氨苄(Cephadroxil),头孢拉定(cephra-dine)等第一代口服头孢类抗生素和氨苄西林(amplcdhn),阿莫西林(amoxicdhn)等广谱青霉素类抗生素.头孢克洛的临床用途与上述药物基本相同,但其在体内,外实验及长期临床应用中也体现出了一些特性正是这一些特性使得头孢克洛在临床上部分替代了上述药物,并有可能最终替代头孢氨苄等的地位而得到更为广泛的应用.【1)头孢克洛抗菌性能上的特点头孢克洛对头孢氨苄等抗菌活性弱的流感嗜血杆菌,包括许多耐氪苄西林的菌株和氨苄西林等没有抗茵活性的克雷伯氏茵属具有抗菌活性,对其它菌种,头孢克洛的抗茵活性也显着高于上述各种药物,体外实验中的抗茵强度是上述各种药物的28倍抗生素的长期,泛使用易于产生耐药株,从而导致药物抗菌效能的下降但日本1993年以从当时感染症患者中分离出来的病原菌进行铡试并与1979年开发之初的数据比较后发现,头孢克洛对链球菌屑,肺炎双球菌,除耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的葡萄球菌及大肠杆菌,流感嗜血杆菌,克雷伯氏菌属的抗菌效能几乎没有改变.日本是抗生素滥用现象较为严重的国家之一,头孢克洛的应用历史也最长,应用面更达年i000万人以上.在这种背景下,头孢克洛的敏感茵及其敏感性没有变化,这似乎意味着头孢克洛是难得的不易产生耐药菌的少数抗生素之一.(2)头孢克洛体内动态上的特点头孢克洛口服后由肠道迅速吸收,且饭前饭后服用总吸收量基本不变.健康成人空腹服用头孢克洛250,500rag,血药浓度在45分后达到峰值,其值分别为7.42,13.04pg/ml,显示出良好的用药量与血浓度相关性头孢克洛主要由尿道排|,服药8小时后大约有70的药物以原形从屎中排出,无体内药物蓄积现象,肾功能障碍者亦不须谓整剂量,要幼儿吃奶也不影响其生物利用度.头孢克洛给药后可分布于太多数组织和体液,体内动态非常均衡.:(3)头孢克洛牺床上的特点头孢克洛对草兰氏阳性茵具有优异的抗菌活性,临床上广泛用于与肺炎双球菌或链球菌有关的上呼吸道感橐,对细菌性急性支气管炎,急性皮肤感染症,急性单纯性膀胱炎的疗效也至少与头孢氨苄相当,对慢性支气管炎和中耳炎,鼻窦炎则园致病菌主要为流感嗜血杆菌而优于头孢氨苄.头孢克洛的应用历史已有十数年了,但其对草兰氏阳性和丽性菌的抗菌谱及其抗菌活性并未下降日本曾以广泛应用抗流感嗜血杆菌作用强的第三代口服头孢类抗生素而闻名,但临床比较试验结果却表明,头孢克洛临床上对流感嗜血杆菌和肺炎双球菌的作用绝不比第三代口服头孢类撼生素差,它们治疗肺炎和慢性呼吸道感染疟的疗效基本一致头孢克洛的安全性和量效关系均很好,对严重感染者和伴有并发症的难治性尿路感染还可通过增加剂量(如500mg/次3次/日)来提高疗效(4)头孢克洛安全性上的特点据日本1993年发表的一个涉及各级医院和诊所共904个中心,包括成人和儿童计108276例用药者的大规模头孢克洛安全性?168?中国医药情报1998年第4卷第3期调查结果,头孢克洛副作用的发生例数,件数和发生率分别为228例,236件和0.21,其中主要副作用的种类,发生件效和发生率分别为:发疹等过敏症状,112件,0.103;消化道症状如腹泻等,103件,0.095肝功能异常,8件,0.007.头孢克洛的副作用种类都是一般性的,且程度也低.上述调查是于19891992年闻进行的.3年间头孢克洛对1O余万饲用药者总有效率为85.3,而8O年代初日本在开发该药时2500例患者的有效率为83.3.经十余年的广泛使用,头孢克洛的有效性未改变.3岁以下幼几使用抗生紊,腹泻率较高青霉紊类抗生紊,尤其是与内酰胺酶抑制剂台用时,可致2O30的幼儿出现腹泻.广谱青霉紊大致为10,而头孢类抗生素均在10以下,其中头孢克洛似更低.头孢克洛对幼儿也是安全的头孢克洛和其它药物台用时投有需要特别注意的蔡忌.4头孢克洛的冒内外市场现况及展望从上述头孢克洛的药学特性看,头孢克洛能于1982年在美,日等主要国家上市1985年即取代头孢氨苄成为当年世界最畅销抗生紊,以后又保持这一蛾位达8年,至今仍列全球口服用头孢类抗生紊之首的业绩应是易于理解的.头孢克洛自世界年消费量1993年突破400吨,1996年增至450吨,年销售额则维持在1011亿美元问头孢克洛的专利已经到期,故现头孢克洛供应商除美国Liuy公司和日本盐野义镧药公司之外又出现了意大利ACSDobfar公司(法国Rous&lUclaf生化公司的子公司)和印度Ranbaxy公司等.仿镧品的竞争已致头孢克洛售价下行,但同时也有利于其市场扩张.估计头孢克洛今后世界总的销售量还会上升,然年销售额反可能有所回落.国内头孢克洛在90年代初开始进口.采用进口原料药生产制剂列起于1993年9月获得卫生部正式生产批文的四川成都第一制药厂.由于一致看好头孢克洛市场,近几年来国内兴起了一阵头孢克洛制剂开发热.截止1997年上半年,全国已有16家制药厂在利用进口头孢克洛原料药生产制剂,其中胶囊剂生产厂有四川成都第一制药厂,山东鲁抗医药(集团)股份公司,山东淄博新达制药公司(商品名新达罗.下同),苏州第二制药厂(希刻劳),海南三叶制药公司,广州光华药业公司(喜福来),苏州第三制药厂,海南海口制药厂,广州南新制药公司(口福乐),无锡第四制药厂(立特罗)等,颗粒剂(干混悬剂,干糖浆)生产厂有海南挎言制药厂(再克),海南三叶制药公司,北京制药厂(克赛福),唐山渤海制药厂,山东淄博新达箭药公司,苏朔中化药品工业公司,浙江东方制药公司,苏州第三制药厂(希刻劳),广州南新制药公司(口福乐)片剂生产厂有河北制药(集团)公司等.随着上述各厂产品及中外有关企业的一致宣传和推广,国内头孢克洛市场已呈启动状态.1996年国内因生产头孢克洛制剂所耗用的进口原料药已升至5吨(约合500万美元),而进口制剂额则相对稳定在200250万美元问.以进口制剂零售价为其进口原价的1倍及国内厂家进口原料药生产制剂每250mg售价5元框算,则现国内头孢克洛市场销售额已达约1.4亿元.当然,实际数额还须扣除生产厂家的储备和滞留在各级流通渠道中的库存,但大致轮廓应如此无疑.头孢克洛在国内市场的现况还可从其在各大城市典型医院用药金额中1的排序位次窥得一斑头孢克洛1996年上半年在上海典型医院中的用药额195万元,按盒额计列第58位在北京地区列第31位I在京,津,广州,西安,南京,长沙,武汉,哈尔滨8大城市典型医院统计中列第37位(全年亦基本如此).头孢克洛的国内市场确已启动,但其昂贵的售价t中国医药情擐M9年第誊第3期?169?却阻碍其进一步的推广应用.头孢克洛每250mg胶囊现进口品售1015元(较发达国家还贵),国内进口原料药生产的制剂的市场价则在57元,国产品价格较进口品低l倍左右.国产品的这种优势使其在国内头孢克洛整体市场中舶占有事迅速上升以北京地区典型为倒,i9941996年3年上半年中头孢克洛的国产化率分别为0.8,3.6和34.5.在全葚大城市医院用药中,头琅克洛1996年半年的鼠产他攀也B升至48.煎即使是国产品,头孢克器的售价依然耍轻其竞争产品如头孢氧苄,氧苄西林等责好几倍,使其应用区域不得不局煨在大城市中.如若再考虑到头孢克洛并非是它适用疾病的唯一造择或特效药,其在太城市牛亦将难免受到医疗制度改革(如各墙葑纷制订适应自己经济发展水平的可报销药品目录和对医院用药实行总量控制等)的影响.事实上,除北京,广州(医院中头孢克洛的普及率>50)以外,它的应在其它城市都有很多限制,特别是片剂和胶囊剂.1997年上半年包括上海在内的全冒9大城市典握医院甩药金颧中头孢克捂的排序自1996年上半年的第39位趺至67位,在上海地区捌千艏被挤出了前百名之列,这些事实似也反映了上述趋势总之,头孢克洛的药学特性表明它是有前途的,但若欲进一步拓展市场,则首先必须降低售价.现头孢克洛原料药进口价约为8001000美元扯g.台每250mg1.72.1元,胶囊制剂进口价也仅1.52.1元元论是进口品抑或国产品,头孢克洛制剂的降价空间均极大.相信随着国家医疗制度改革的深人及各头孢克洛制荆生产和经销商对其认识的提高,调整营鞘策略在所难免,售价下行应是太势所趋.广州白云山制药总厂和珠海蘑珠制药厂已分别于1996年4月和1997年6月获卫生部批准正式投产头孢克洛原料药,另东北第六制药厂尊也在开发头孢克洛合戚工艺,这对降低头孢克洛原料药售价,进而进一步降低耐剂市场价,拓展头孢克洛的应用都有积极的推动作用.笔者自信,23咩冉国内头穗克褚每250mg制剂的市场价即有可能调至34元.届耐,头孢克涪将能为更多地区韵药品报销目录和患者所接受,并利用它自己的药学特性逐步替代头孢氨苄等竞争产品.头孢克洛的市场前景是诱人的.考文t1荆曼鼯稿译t中目帮茹聋毒1994.3()3o332井凫知,景龙江医茸1995.8(6),3563603砂川庆弁.他,JspJAtibiot1994,47(7):85386o(啦