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浅谈糖尿病的治疗药学专业2012级函授专升本 闫威臣摘要 糖尿病（diabetes mellitus DM）是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等。本病典型临床表现为多尿、多饮、多食及消瘦。因为糖尿病是复合病因的综合症，目前还不能根治。故将血糖控制到接近正常水平，从而减少各种并发症的发生就是糖尿病的主要目的。 临床将糖尿病主要分为2种类型：1型糖尿病（胰岛素依赖型IDDM），自身免疫反应损害细胞，胰岛素分泌绝对不足，需要外源性给予胰岛素治疗，口服降血糖药无效。2型糖尿病（非胰岛素依赖性NIDDM），细胞功能低下胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗，通常采用口服降糖药物治疗。 糖尿病虽然是很难根治，但绝对不是不“治”之症，其治疗必须坚持“饮食、运动、药物治疗”三种治疗方式，并且积极培养健康的生活方式，在实现血糖良好控制的同时，也有利于血压、血脂和体重等全面达标，进而预防或延缓各种并发症，全面提高患者生活质量 关键词：糖尿病；胰岛素；口服药物治疗；饮食治疗；运动治疗第1章 绪论近年来糖尿病的发病率无论在发达国家或是发展中国家，都呈上升趋势，已成为现代社会的常见病、多发病，是继心脑血管病、癌症之后严重威胁人类生命健康的疾病。目前糖尿病还不能根治，一切治疗方法都是对症治疗。因此一旦患病，往往伴随终身。继发于糖尿病基础上的各种并发症是影响糖尿病人健康乃至生命的主要问题。在各种疾病当中，糖尿病是最需要患者有耐心和毅力的一种疾病。它需要患者长期不懈地积极配合医生的治疗，坚持自我调理饮食和生活起居，才能达到控制病情，减少或延缓并发症发生的目的。第2章 糖尿病的分类、诊断与鉴别2.1糖尿病的分类 DM的分类目前采用1999年世界卫生组织分类标准。 2.1.1胰岛素依赖型（1型糖尿病 IDDM）：可发生在任何年龄，多见于儿童和青少年。临床特点为起病急，症状较明显，易发生酮症酸中毒，胰岛素和C肽水平低于正常，必须用胰岛素，有2种亚型：免疫介导DM：本型是由于胰岛B细胞发生细胞介质的自身免疫反应性损伤而引起。特发性DM：该类型始终没有自身免疫反应的证据。 2.1.2非胰岛素依赖型（2型糖尿病 NIDDM）：可发生在任何年龄，多见于中老年人。临床特点为起病缓慢，症状较轻或无临床症状，无酮症酸中毒倾向，但在一定诱因作用下也可发生酮症酸中毒或高渗性昏迷，空腹血浆胰岛素和C肽水平可正常，通常以饮食控制、适量运动和口服降糖药治疗。当疗效不佳或有并发症时，亦需用胰岛素控制高血糖。 2.1.3妊娠期DM（GDM）：在确定妊娠后发现的DM，无论是否需要胰岛素或仅用饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续，均可认定为GDM. 2.1.4其他特殊类型的DM：分为8种亚型：B细胞功能遗传性缺陷。胰岛素作用遗传性缺陷。胰腺外分泌疾病。内分泌病。药物或化学药品所致的DM。感染。不常见的免疫介导DM。其他可能与DM相关的遗传性综合症。2.2糖尿病的诊断 诊断标准是1990年世界卫生组织公布，得到中华医学会糖尿病学会认同，并建议在中国执行的DM诊断标准（表2-1）：典型DM症状+随机血糖水平11.1mmol/L(200mg/dl)；或空腹血糖（FPG）水平7.0mmol/L（126mg/dl）；或OGTT中2h PG水平11.1mmol/L（200mg/dl）。若症状不典型者，需另一日再次证实（随机是指一日中任意时间而不管上次进餐时间；空腹是指至少8h没有热量摄入）。2.3糖尿病的鉴别 2.3.1 1型糖尿病和2型糖尿病的鉴别：依据临床表现和血糖结果，DM诊断并不困难。明确诊断后，尚需确定是哪一类型DM和有无DM并发症。 2.3.2肾性糖尿：肾性糖尿因肾糖阀降低所致，尿糖阳性，但血糖和OGTT正常。 2.3.3继发性DM：肢端肥大症（或巨人症）、库欣综合症、嗜铬细胞瘤可分别因生长激素、皮质醇、儿茶酚胺过多，对抗胰岛素而引起继发性DM或糖耐量异常。 2.3.4药物引起的高血糖：噻嗪类利尿剂、呋塞米、糖皮质激素、口服避孕药、阿司匹林、吲哚美辛、三环类抗抑郁药等可抑制胰岛素释放或对抗胰岛素，引起血糖升高，尿糖阳性。 2.3.5其他疾病：甲亢、胃-空肠吻合术后，因碳水化合物在肠道吸收快，可引起餐后1/2-1h血糖过高，出现糖尿，但空腹、餐后2h血糖正常。慢性肝病患者葡萄糖转化为肝糖原能力减弱，肝糖原储存减少，进食后1/2-1h血糖高于正常，出现糖尿，但空腹、餐后2-3h血糖正常或低于正常。急性应激状态时胰岛素对抗激素分泌增加，可出现一过性血糖升高，尿糖阳性。第3章 糖尿病的胰岛素治疗与口服药物治疗3.1胰岛素治疗：胰岛素是一种小分子酸性蛋白质，由51个氨基酸残基排列成A、B两条肽链，中间由二硫键裂解组成。人胰岛素分子量为5808，由前体物质胰岛素原裂解而来。药用品除由猪、羊、牛等胰腺提取外还有基因工程重组的人胰岛素用于临床后者所占比例逐渐增大。此外人胰岛素亦可由半合成法制得，即用酶或者微生物法，选择性地使猪胰岛素B链上的丙氨酸被苏氨酸取代。目前胰岛素给药方式仍以皮下注射为主，而吸入性胰岛素已于2006年美国FDA批准上市，但其生物利用度仅10%左右，且有可能增加吸烟患者肺癌发生率，尚未能替代传统的皮下注射给药。 3.1.1药理作用：胰岛素调节体内葡萄糖稳态水平的主要靶器官是肝脏、骨骼肌、脂肪组织，对其他器官、组织也有一定的作用，它主要的药理作用表现为糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢等。胰岛素主要在肝脏灭活，经谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，使A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解，也可被肾胰岛素酶直接水解。因此，严重肝肾功能不良可影响其灭活。 3.1.2临床应用：胰岛素可用于治疗各型糖尿病，尤其是1型糖尿病是其最重要的治疗药物。还可用于治疗经饮食控制和口服降糖药物未能控制的2型糖尿病和其他类型糖尿病、发生各种急性严重并发症的糖尿病、合并重度感染的糖尿病、妊娠期糖尿病、高钾血症。 3.1.3不良反应：低血糖反应（最严重及常见的）、过敏反应（较多见）、胰岛素抵抗、体重增加、屈光不正等。3.2口服药物治疗：糖尿病治疗药物分为磺酰脲类、氯茴笨酸类、双胍类、胰岛素增敏剂、-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、其他新型降血糖药。主要用于轻、中度2型糖尿病的治疗尚不能完全替代胰岛素。 3.2.1磺酰脲类：是最早被广泛应用且应用时间最长的口服降糖药，且为目前临床控制2型糖尿病高血糖的主要用药。目前临床常用的有格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲。其作用机制为刺激胰岛细胞释放胰岛素、增强胰岛素与靶组织及受体结合能力、减慢肝脏对胰岛素的消除、通过促进生长抑制素释放，抑制胰高血糖素的分泌。临床主要用于单用饮食控制无效的胰岛功能尚存的2型糖尿病。也可利用其与胰岛素有相加作用，用于对胰岛素有耐受性的患者，可减少胰岛素的用量。不良反应主要包括胃肠道反应、过敏性皮疹、嗜睡、眩晕、神经痛以、体重增加、黄疸、肝损伤、粒细胞减少、溶血性贫血等。故应注意定期检查肝功能和血象。此类药不宜和水杨酸类、双香豆素类、青霉素类药物联用。 3.2.2氯茴笨酸类：化学结构不同于磺酰脲类，但作用机制与其相似，口服吸收迅速，1小时内血浆药物浓度达到峰值，血浆半衰期约为1小时，这个特点允许多次餐前用药并有效控制餐后血糖，被称为“餐食血糖调节剂”。目前临床常用的是那格列奈、瑞格列奈。主要不良反应为低血糖反应。 3.2.3双胍类：主要药物有二甲双胍、苯乙双胍。苯乙双胍具有明显的乳酸性酸血症等严重不良反应，许多国家目前已停止使用。二甲双胍作用机制较为复杂，尚未明确本品不增加患者体重，且能够显著降低糖尿病相关血管并发症的危险，临床主要用于肥胖性2型糖尿病的治疗。本类药物最严重的不良反应诱发乳酸酸中毒，其他尚有食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血糖等不良反应，发生率较磺酰脲类高。禁用于肾病、严重肺病或心脏病患者。 3.2.4胰岛素增敏剂：为新型糖尿病治疗药物，让人们对2型糖尿病的治疗思路从单纯增加胰岛素数量扩展到增强胰岛素的敏感性上来。此类药主要有罗格列酮、吡格列酮。药理作用包括改善胰岛素抵抗、降低高血糖、改善脂肪代谢紊乱、对2型糖尿病血管并发症的防治作用、改善胰岛细胞功能。临床主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。常见的不良反应为体重增加和水肿，与胰岛素合用时更为明显。其他不良反应可见嗜睡、肌肉和骨骼疼痛、头痛消化道反应等。 3.2.5-葡萄糖苷酶抑制剂：此类药物可在小肠上皮刷状缘竞争性抑制-葡萄糖苷酶，从而抑制寡糖分解为单糖，减少淀粉、糊精和双糖在小肠中吸收，控制餐后血糖的升高。临床用于各型糖尿病，通常与口服降糖药或胰岛素合用。也可单用于老年患者或餐后明显高血糖的患者。由于本类药物阻碍碳水化合物在肠道分解和吸收，使之滞留时间延长，因而导致细菌酵解产气增加，可出现肠道多气、腹痛、腹泻等不良反应。临床应用的本类药物主要有阿卡波糖、夫格列波糖、米格列醇等。 3.2.6醛糖还原酶抑制剂：此类药是聚醇代谢通路中的关键酶，其活性升高可导致多种糖尿病并发症的发生。醛糖还原酶抑制剂可有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而发挥预防和延缓糖尿病并发症的作用。本类代表性药物为依帕司他。 3.2.7其他新型降血糖药：随着糖尿病及其治疗的深入研究，人们不断发现抗糖尿病新的药物靶标。2005年以来上市的新型降血糖药依克那肽、西他列汀、普兰林肽等，其作用的靶点不同于以往的药物，为糖尿病的治疗提供了新的用药选择。第4章 糖尿病的中医中药治疗法4.1糖尿病的中医分型 中医对糖尿病的认识非常久远，但中医古籍没有“糖尿病”这个词，古代中医称之为“消渴”，它的发病因素是与体质的肥胖和过食甘肥有关。中医学认为，阴虚是糖尿病发生的实质，脾虚湿糖尿病不愈的根本，血瘀是糖尿病合并症产生的关键。中药可以把养阴健脾益气活血巧妙地组合在一起，从而使糖尿病从根本上得到有效治疗，使血糖、尿糖长期稳定在正常范围。中医根据消渴的多饮、多食、多尿的三个主证，区分为上、中、下三消，以口肺胃肾有关系，治疗起来多需要兼顾考虑。4.2中药降糖药的作用机制 4.2.1保护胰岛B 细胞，促进胰岛素分泌：人参中人参多糖和南瓜多糖对胰岛素释放有促进作用，人参皂苷既能抑制四氧嘧啶对动物胰岛B细胞的破坏，又能促进残存胰岛B细胞的分泌功能，而且停药后仍能维持降血糖作用1-2周；苦瓜素降糖缓慢持久，可刺激胰岛B细胞释放胰岛素；黄连、黄柏、三颗针等植物含有的小檗碱，能促进血清胰岛素水平升高和胰岛B 细胞修复，有显著的降糖作用；冬虫夏草通过促进胰岛素分泌而降低血糖临床加用百令胶囊要优于不给百令胶囊的磺酰脲类降糖药组夏枯草能修复胰岛B细胞，改善胰岛素分泌。 4.2.2拮抗胰高血糖素，抑制糖原分解，促进糖原合成：汉防己降血糖机制之一是降低血浆胰高血糖素浓度；刺五加、地黄、桑叶、桑根皮、玉米须、高山红景天、麦冬等皆对抗肾上腺素，降低由肾上腺素引起的动物血糖升高；女贞子能明显增加糖尿病小鼠肝糖原含量而降低血糖。 4.2.3抑制糖原异生，促进外周组织对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的分解：宁夏枸杞醇提取物及地骨皮可使糖尿病大鼠显著持久的降糖，其根中胍衍生物有类似苯乙双胍提高周围组织对葡萄糖利用率的作用。 4.2.4增强胰岛素受体敏感性，增加胰岛素受体数目：大黄可提高胰岛素受体结合力，改善胰岛素抵抗，；番石榴中的黄酮能促进胰岛素与受体结合，提高组织对葡萄糖的利用。 4.2.5降低血脂，改善血液流变性：脂肪代谢紊乱是糖尿病的病理特征，活血化瘀是治疗糖尿病的一个重要方法。黄连能减低血清胆固醇，它和大黄能同时减低四氧嘧啶模型小鼠血清甘油三酯和胆固醇，而大黄本身具有活血化瘀的作用，可改善血液流变性。 4.2.6清除自由基：糖尿病患者常伴有体内过氧化脂质水平明显升高，导致自由基增多加重糖尿病及并发症的发生，某些黄酮类中药如卷柏、番石榴有清除自由基抑制脂质过氧化反应作用，从而治疗糖尿病。 4.2.7抑制醛糖还原酶活性，抑制蛋白质非酶糖基化：过高糖造成细胞形态和功能改变亦可促进蛋白质非酶糖基化，从而导致一系列严重并发症。槐花中的槲皮素和大蓟中的水飞蓟宾则为较强的醛糖还原酶抑制剂。 4.2.8保护肾功能：肾功能衰竭是糖尿病的严重并发症，也是致死的主要原因，菊粉清除率明显增高，它还能降低肾小球的高滤过，有明显的肾保护作用。4.3糖尿病患者的中成药选择 中医药的整体调理可以在降糖的同时，增强患者体质，纠正糖蛋白质和脂肪代谢紊乱，调节胰岛素受体的数目或亲和力，以增加靶细胞对胰岛素的敏感性，对抗胰岛素抵抗，有效防治糖尿病并发症的产生。如糖尿病患者多数存在着血液粘稠度增高、高血脂及血小板聚集率增高等因素，是糖尿病患者并发心脑血管病、周围血管病变以及重要脏器损伤的基础。中药在降糖的同时，可以通过益气活血，降低血液粘稠度和血脂等，进而防治并发症。在临床诊疗中时常看到，患者在采用口服西药加中药的治疗方案时比单用西药在控制血糖升高和降低并发症的效果要好。据统计，专用于抗高血糖的中成药已有近40种，其中绝大多数是纯中药，少数几种是加了西药，凡加西药者，其说明书中均有标识，如消渴丸。早期、轻型糖尿病患者应在控食、运动基础上服用，均有显著成效。第5章糖尿病的运动疗法及饮食疗法5.1运动疗法 运动疗法是糖尿病治疗的基本方法之一，通过运动可促进肌肉组织等组织的葡萄糖利用，改善胰岛素敏感性，利于血糖控制。但只适用于病情稳定，没有并发症和合并症的患者，比如病情稳定的妊娠期糖尿病。当血糖控制不理想、伴有严重感染的患者则不适宜运动。在运动之前一定要听从医生的建议，以免发生危险。 众所周知，运动分有氧和无氧运动。有氧运动指的是长时间、低强度、增强耗氧量的运动，运动时肌肉能量来自人体脂肪、糖原的燃烧和消耗。无氧运动指的是短时间、大强度的运动，肌肉能量来自于糖原无氧酵酶解，可导致乳酸大量蓄积，使人觉得肌肉酸痛。无氧运动后，机体将在很长一段时间仍处于较高的代谢状态，以清除这些乳酸。无氧运动可使人体游离脂肪酸增高，后者可增加心肌兴奋性，导致心律失常。所以糖尿病患者应该选用有氧运动（散步、慢跑、爬山、游泳等），通过较长时间的运动，使能量消耗较多，有助于促进脂肪代谢，提高机体耐力，增强体质，还可曾静胰岛素敏感性，改善血糖、血脂水平，利于病情控制。 注意运动中和运动后的感觉，如出现呼吸费力、头晕、面色苍白、出冷汗的症状，及时停止运动并采取措施。运动时间也应注意，1型糖尿病患者在餐后90min运动降糖效果最好，餐后60min次之，而餐后30min最差；2型糖尿病患者运动时间不限。运动中要注意适量、持续，更要注意安全，避免低血糖的发生。老年病人更要严格掌握运动指征。5.2饮食疗法 饮食疗法是糖尿病治疗的基本，通过遵守合理的控制进食总热量、定时定量饮食、坚持低脂饮食、采用合理的烹调方式、合理选择食物及调料的原则使血糖保持在理想范围。不偏食，少吃“垃圾”食品（高热量、高胆固醇、低维生素和低矿物质的煎炸食品）。食品交换法是指在总热量范围内，热量相等的食品可以互相替换。只要总热量不超标，就可以将每日食谱安排的尽可能花样丰富，美味可口，以增加生活鄂录取，改善生活质量。事实证明，这种食品交换法可避免饮食过于单调带来的维生素、矿物质摄入不足等问题。 饥饿是糖尿病经常遇到的一种反应，常在血糖控制不佳，或血糖波动较大时发生。糖尿病患者可以采取减少细粮摄入，多增加一些含膳食纤维丰富的等热量食物；适当多吃些低热量、高容积的蔬菜；少食多餐，将正餐得的主食匀出一部分做加餐用加餐时可选用低热能蔬