苯佐卡因-刘晓慧.doc

局部麻醉药原料苯佐卡因的开发第三小组姓名：刘晓慧班级：化药1121 学号：2011424208目录局部麻醉药原料苯佐卡因的开发1一、立项书苯佐卡因调研目标化合物31.概况调研32.分项调研4.专利保护情况（对于合成工艺的专利保护情况）：4.化药注册分类情况5.工艺合成路线5.分布合成法5.市场容量（用药人群、用药量、适应症、新的用药用途）5.生产成本（原料成本）6二、可行性论证61.立项依据62.项目的技术可行性9I.项目基本技术：项目的基本原理9.项目创新点：9.项目的技术来源：合作单位（或个人）情况，说明项目知识的归属情况11.项目国内外发展现状、存在的主要问题及近期发展趋势11.项目目前存在的主要问题方面12.与国内外同类产品指标进行比较123.项目的成熟性及可靠性13I.项目目前研究进展情况、技术成熟程度。包括项目质量的稳定性、收率、成品率等。13.项目在实际使用条件下的可靠性，耐久性，安全性的情况。134.项目的市场竞争力预测13.本项目产品的主要治疗领域，目前该领域的需求量，未来市场预测（依据发病率及目前治疗药，在研药论述）；项目的经济寿命期，目前处于寿命期阶段。13.本项目国内主要研制单位及主要生产厂家研制、开发情况；已经批准的估计生产能力及预计投产时间。14.分析项目的国内外市场竞争力，代替相应产品（进口或出口）的可能性，预测本项目市场占有份额，及近期内主要产品的市场占有率的情况。15三.参考文献15局部麻醉药原料苯佐卡因的开发一、立项书苯佐卡因调研目标化合物1. 概况调研产品名称：苯佐卡因英文名称：Benzocaine中文别名：4-氨基苯甲酸乙酯 ,对氨基苯甲酸乙酯结构式：分子式：C9H11NO2分子量：165.19外观：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，随后有麻痹感；遇光色渐变黄沸点：172(17 torr)纯度（标准）：99%熔点：89-92CAS号：94-09-7市场售价：178元/100g溶解性：本品在乙醇、三氯甲烷或乙醚中易溶，在脂肪油中略溶，在水中极微溶解；在稀酸中溶解鉴别（标准）：(1) 取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。(2) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集237图)一致。(3) 本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录)。含量测定（标准）：取本品约0.35g，精密称定，照永停滴定法(附录 A)，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于16.52mg的C9H11NO2类别或用途：局麻药苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性抗痒等。暂时缓解疼痛和控痒皮肤的不适，轻度烧伤、晒伤、创伤和昆虫叮咬。耳用制剂被用来减轻急性冲血性、浓性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙痒以及耳外用。对牙痛、咽喉痛、口腔溃疡、各种痔疮、肛裂等也是有效的。用作导管和内镇管的麻醉润滑剂。安全与贮藏：遮光，密封保存制剂类型：散剂、5%软膏、栓剂、喷雾剂、凝胶、气雾液等化学性质：2. 分项调研.专利保护情况（对于合成工艺的专利保护情况）：申请号：CN200510027548.6申请日：20030919公开/公告号：CN3358272公开/公告日：20010324申请/专利权人：贵州神奇制药有限公司发明/设计人：张芝庭国际主分类号：09-03国际分类号：09-03地址：550004贵州省贵阳市北京路1号专利代理机构：贵阳中新专利事务所代理人：李大刚国省代码：贵州；52说明书页数：4基本法律状态：20061206专利生命周期：0.化药注册分类情况化药六类.工艺合成路线实验原理：对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯，对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。合成路线反应式：.分布合成法.市场容量（用药人群、用药量、适应症、新的用药用途）苯佐卡因是一种非水溶性的局部麻醉药,很早就在临床上应用,主要用于溃疡、创伤和粘膜表面的麻醉止痛,其软膏还可用作鼻咽导管、内窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是:起效迅速,约30秒钟左右即可产生止痛作用,但维持时间短,约15分钟左右;对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统,这是苯佐卡因优于其它表面麻醉药的突出之点。适应症用于创面、溃疡面及痔疮的镇痛。【禁忌证】对本品过敏者禁用。【注意事项】限于外用。【药物相互作用】外用时可与丁卡因的外用制剂呈交叉过敏反应。【给药说明】1.水溶性差，作用于局部敷药处，吸收极微。2.小儿慎用大剂量，有导致正铁血红蛋白血症的危险。3.外用时可与丁卡因的外用帛剂呈交叉过敏反应4.限于外用。5.苯佐卡因糊剂的【用法用量】含服，一次一片，一日4次。【用法与用量】1.耳部用20%混悬液，成人一次可用45滴，滴入外耳道，按需12小时可重复给药，一般在滴耳后须用棉花堵塞以免外流；小儿一般不用。2.软膏剂5%、20%，成人用于痔疮，涂敷患处，早、晚和便后各1次；小儿不用。3.气雾液20%，用于皮肤或黏膜部位可按需反复给药；3岁以下小儿不用。4.凝胶20%，主要用于口腔内牙龈患处，制止牙痛，小儿用的凝胶为5%。5.喷雾液10%20%，喷于患处，按需重复，小儿慎用。【儿童用药】不应用于2岁及2岁以下儿童患者，特殊情况下经充分权衡利弊后在专业医师建议和指导下才可使用。.生产成本（原料成本）原料规格价格对甲基硝基苯0.9939元/100g乙醇CP14.9元/500ml铁粉SP148.5元/ 25g重铬酸钾CP75 元/500g二、可行性论证1. 立项依据苯佐卡因是一种局部麻醉药，用于皮肤和粘膜的表面麻醉，它是缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤时应用最广泛的药物之一。药理毒理 本品局部麻醉作用比普鲁卡因弱，不可做浸润麻醉，局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸，在正常使用浓度2%-10%时无刺激性和毒性，毒性仅相当于可卡因的5%或10%（可卡因成瘾、价贵），局部使用最安全量为5g或者20%溶液25ml。药效学 抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导，使味觉变钝，解构与普鲁卡因相似，因此它吸收缓慢，麻醉作用持久。药代动力学 很少通过正常皮肤吸收，而较快通过黏膜吸收。通过血浆胆碱酯酶代谢和较少被胆碱酯酶代谢。国内外研究及治疗现状，水平及发展趋势国外使用苯佐卡因的制剂很多，美国药物索引1984年收载苯佐卡因制剂即达一百多种，其中片剂27种，软膏17种，霜剂6种，胶囊剂3种，还有凝胶、栓剂、洗剂、气雾剂等。苯佐卡因作用的特点适用于口腔科，如美国Beutlich生产的“Hurricaine”是以水溶性聚乙二醇为基质，含20%苯佐卡因的软膏，主要用于口腔科注射局部麻醉和牙结石、牙龈手术前的麻醉止痛；Armour生产的“AAA”气雾剂，含苯佐卡因1.5%，氯化苄基十六烷基二甲基胺0.0413%，用于治疗由寒冷、滴鼻后和其他刺激所引起的咽喉痛，口腔溃疡及口腔咽喉的轻度感染；英国ICI的“复方洗必泰片”含盐酸洗必泰5mg，苯佐卡因2mg，治疗口腔和咽喉感染，环节咽喉痛和喉炎，个、防止扁桃体切除手术和牙科手术后的继发性感染。美国药典（第24版）、英国药典（1998年版）、中国药典（2000 年版）等均有收载，国内有制成散剂、5软膏、栓剂，国外制剂品种较多，用于口腔杀菌损疡、咽喉止疼止痒，并且含片、喷雾剂、以及耳用制剂品种较多。美国药典（24版）还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、表面溶液剂等，我国这方面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片（1997年新药品种汇编）适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。 苯佐卡因疗效确切，安全有效，注重开发此品种使原料药得到利用，中国药品把它列为我国第一批非处方药（OTC）。其制剂的开发需要进一步加强，有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品，市场前景广阔。 【药理毒理】本品局麻作用比普鲁卡因弱，不可作浸润麻醉(不溶于水)，局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸，在正常使用浓度2%10%时无刺激性和毒性，毒性仅相当于可卡因的5%或10%（可卡因成瘾、价贵），局部使用最大安全量为5g或者20%溶液25ml。同类药市场容量 全身麻醉药是一类能抑制中枢神经系统功能的药物。全身麻醉药作用于中枢神经系统（脑和脊髓），使其被抑制，从而使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手术麻醉。全身麻醉药可分为吸入麻醉药和静脉麻醉药。吸入麻醉药经呼吸道吸入而达到全身麻醉，为挥发性液体或气体，前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮；静脉麻醉药经静脉或肌肉注射而引起全身麻醉，常用的静脉麻醉药有硫喷妥钠、氯胺铜等。 现代全身麻醉药首先应用于临床的是氧化亚氮（笑气），由Pristley在1772年发现，1844年Wells用于牙科手术。1818年Faraday发现乙醚，1846年乡村医生Long施行乙醚麻醉成功，是近代麻醉学的开端。1934年硫喷妥钠应用于临床，成为现代静脉麻醉的主要药物。1942年筒箭毒碱应用于外科手术。目前，吸入性全身麻醉药中最古老的氧化亚氮仍在临床广泛使用，乙醚、甲氧氟烷等现已基本不用，由恩氟烷、异氟烷、七氟烷、脱氟烷等替代。静脉全身麻醉药除硫喷妥钠外，尚有氯胺酮、依托咪酯、异丙酚等作用更好的新药相继补充。此外，各种新型肌肉松弛剂也替代了箭毒。 根据ATC分类，全身麻醉药属于神经系统用药大类下的麻醉药亚类。2006年麻醉药的样本医院购药金额在神经系统用药的7个亚类中排序第二位，占据15.67%的市场份额。麻醉药又包括全身麻醉药和局部麻醉药两个次亚类。全身麻醉药一直占据着医院麻醉药的主要市场，且其市场份额仍然在缓慢增加。2004年2006年全身麻醉药的市场份额分别为83.58%、85.05%、85.66%。2006年全身麻醉药的样本医院购药金额为30598万元，在神经系统用药的18个亚类中仅次于精神刺激和益智药，排在第二位。目前存在的问题；【不良反应】对过敏体质者可致局部或全身性过敏反应。可引起高铁血红蛋白血症。如果出现高铁血红蛋白血症的体征和症状，如皮肤、口唇黏膜、甲床青紫，呼吸急促、心率加快、乏力、意识错乱、头痛、头晕等，请及时就医。亦有报道出现光照性皮炎, 白癜风等。【副作用】苯佐卡因是局部麻醉药，主要用于皮肤病止痒，创面、痔疮及溃疡面等止痛，在我国主要作为非处方药使用。近年来，美国和加拿大药品管理当局相继发布了苯佐卡因导致高铁血红蛋白血症的警示信息，国家药品不良反应监测中心对苯佐卡因的安全性问题也一直保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在药物警戒快讯上发布相关信息。为使广大医护人员和患者更好地了解苯佐卡因可能出现的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。国外关于苯佐卡因引起高铁血红蛋白血症的安全性信息 2011年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警示信息，称FDA持续收到苯佐卡因引起的可能危及生命的严重不良事件高铁血红蛋白血症（MetHb）的报告。剂型包括苯佐卡因喷剂，主要用于医疗操作中麻醉口腔和咽喉部粘膜；苯佐卡因凝胶和溶液剂，主要作为OTC产品用于缓解各种疼痛，如出牙、口疮、口腔和牙龈的疼痛。MetHb 降低红细胞在全身输送氧气的能力。其体征和症状包括白色、灰色或蓝色皮肤、口唇和甲床，呼吸急促、乏力、意识错乱、头痛、头晕、恶心以及心率的变化。这些症状可能发生在使用苯佐卡因的几分钟至12小时，首次使用和多次使用都可能发生。在罕见的情况下，MetHb 可以导致麻痹、昏迷甚至死亡。MetHb的发生涉及苯佐卡因凝胶剂和溶液剂的各种规格，主要发生人群是2岁以下儿童，主要使用苯佐卡因凝胶缓解出牙的不适。FDA收到21例涉及非处方药苯佐卡因凝胶或溶液发生MetHb的报告，其中11例是2岁以下儿童使用苯佐卡因凝胶缓解出牙不适引起的。FDA建议2岁以下儿童不要使用苯佐卡因产品，除非在医生的建议和监督下；成人使用苯佐卡因凝胶和溶液缓解口腔疼痛应严格按照产品说明书使用，并将本品放在儿童不能接触的地方。2011年4月19日，加拿大也发布了局部外用药苯佐卡因导致MetHb严重不良反应的警示信息。建议患者尤其是儿童患者在使用苯佐卡因前应仔细阅读产品说明书并严格按照说明书使用，出现MetHb症状或体征时应及时就医。该项目的研究目的，意义；因为该药具有局部麻醉的效果，所以在医学上是有优势的，对于一些伤势较轻的患者，就可以采用局部麻醉的方法，一方面可以减轻病人的开支，同时也可以减少对病人的影响。 且经过多年的实验研究，苯佐卡因的合成技术已经很成熟了，可以很好的生产该药品，合成方法也有很多。该项目达到的科学技术水平；2. 项目的技术可行性I.项目基本技术：项目的基本原理实验原理：对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯，对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。 关键技术反应过程中的氧化和还原的操作。 产品结构 .项目创新点： 该项目的创新点在于剂型的创新，剂型可以是片剂、胶囊，也可 以是注射剂等。技术创新产品结构创新生产工艺创新国定催化剂用量为醇酸总质量的9%，反应时间2.5h，反应温度7882，考察醇酸摩尔比对反应收率的影响，其结果如下图所示从图中可看出，产物收率随醇酸摩尔比的增加而提高，在醇酸摩尔比为4:1时，收率有一个最大值。乙醇在这个反应中既是反应物又是反应的溶剂，乙醇的加入能使反应向右进行，但是乙醇的加入同时稀释了反应物、催化剂的浓度而使反应减慢。醇酸摩尔比过小时，乙醇无法覆盖对硝基苯甲酸，搅拌无法使两相混合均匀。醇酸摩尔比过大时，催化剂的浓度太低，反应的速度比较慢，因而反应收率也下降。因此，反应的最佳醇酸摩尔比为4:1（一）硝基苯甲酸的制备（氧化） 在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中，在50左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（510 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化） 在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100120）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至9598 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。B法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，加入水25 mL，氯化铵0.7 g，铁粉4.3 g，直火加热至微沸，活化5 min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈搅拌，回流反应90 min。待反应液冷至40左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH 78，加入30 mL氯仿，搅拌35 min，抽滤；用10 mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100 mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5% 盐酸90 mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40% 氢氧化钠调至pH 8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。（四）精制将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入1015倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。.项目的技术来源：合作单位（或个人）情况，说明项目知识的归属情况.项目国内外发展现状、存在的主要问题及近期发展趋势苯佐卡因的制备，有从甲基苯胺出发，亦有从甲苯出发。当前国内厂家的苯佐卡因大部分都以对硝基苯甲酸和乙醇为原料，经酯化及还原反应制得。制备方法上的不同主要是酯化反应过程中所用催化剂的不同，及还原方法不同，若按还原方法来分类，生产苯佐卡因的方法有以下几种：（1）催化加氢法；（2）金属和酸还原法；（3）电解还原法；（4）用硫化的硼氢化钠还原法；另外还有人提出用钛的氯化物还原，过渡金属氯化物还原等方法，但这些方法生产苯佐卡因存在着产率低，反应条件苛刻，还原剂昂贵，后处理困难等缺点。.项目目前存在的主要问题方面苯佐卡因是局部麻醉药，主要用于皮肤病止痒，创面、痔疮及溃疡面等止痛，在我国主要作为非处方药使用。近年来，美国和加拿大药品管理当局相继发布了苯佐卡因导致高铁血红蛋白血症的警示信息，国家药品不良反应监测中心对苯佐卡因的安全性问题也一直保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在药物警戒快讯上发布相关信息。为使广大医护人员和患者更好地了解苯佐卡因可能出现的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。有药物过敏史。皮肤剥露或重度的外伤的粘膜，6岁小孩慎用。苯佐卡因可中和磺胺类抗菌药的作用。避免全部制剂对眼睛的接触，当用喷雾剂时，小心不要吸入雾气，不要使喷雾剂靠近明火或烙铁和不要暴露在高温中，喷雾剂至少远离有影响的地区30 cm；苯佐卡因应用前，化学灼伤应被冲洗；在痔制剂使用前，应先彻底清洁或干燥直肠部位，在早、晚或每次排便后经常使用；制剂应贮藏于1530的密闭容器中。有很好的发展趋势.与国内外同类产品指标进行比较常用局麻药比较表药物比较普鲁卡因地卡因利多卡因苯佐卡因相对强度1102相对毒性1102低脂溶性6759穿透性弱强较强强维持时间45-60min2-3h1.5h15min左右应用浸润麻醉传导麻醉硬膜外麻醉腰麻封闭疗法表面麻醉传导麻醉腰麻传导麻醉硬膜外麻醉注意偶见过敏皮试：0.25-0.1ml不用于浸润麻醉对普鲁卡因过敏者可用偶见过敏，按说明书服用3. 项目的成熟性及可靠性I.项目目前研究进展情况、技术成熟程度。包括项目质量的稳定性、收率、成品率等。.项目在实际使用条件下的可靠性，耐久性，安全性的情况。苯佐卡因的使用已经有一段时间了，在临床上也得到了较好的口碑，是一种安全的产品。在生产上，我们的工艺技术我们采用的是模仿加创新的方法，争取找到更优的合成方法。质量可行性方面，虽然苯佐卡因有过敏史并且可能引起严重不良反应高铁血红蛋白血症，但那只是对少部分人来说，若严格按照药品说明书来做，对大多数人来说，这种药物在使用上还是很安全的，所以在安全和可靠方面是不存在什么大问题的。4. 项目的市场竞争力预测.本项目产品的主要治疗领域，目前该领域的需求量，未来市场预测（依据发病率及目前治疗药，在研药论述）；项目的经济寿命期，目前处于寿命期阶段。国内分部情况及产量 产量（产值）地区分布情况 2008年苯佐卡因产量（产值）地区分布统计项目的寿命：该项目是一个比较不错的项目，其在生产上及利润方面是有利可图的，纵观国内对该种药物的需求来看，它的需求量还是比较大的，所以其寿命也是比较长的。.本项目国内主要研制单位及主要生产厂家研制、开发情况；已经批准的估计生产能力及预计投产时间。国家批准生产的厂家批准文号H32024635名称南京白敬宇制药有限责任公司批准文号H21