药理学02第二章药效学.ppt

1 第二章 药物效应动力学Pharmacodynamics 田先翔 2 学习要求与目的 一 熟悉药物作用的选择性 二 掌握药物作用的两重性1 治疗作用2 不良反应分类 概念及其特点 三 药物的量效关系1 掌握概念 阈浓度 安全有效范围 常用量 效能 效价 强度 治疗指数 2 掌握量效曲线的意义 3 LD50 ED50 TI三者的定义及其相互关系 四 熟悉药物作用的机理 特异性药物和非特异性药物的作用机理 五 熟悉受体概念及类型 受体作用的基本方式与调节 亲和力 内在活性 掌握激动药 拮抗药 配体等概念 3 主要内容 1 药物作用的基本规律2 药物的机制 4 第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs 第二章 5 血管收缩心率加快血压升高 NE R 一 药物作用和药理效应 Drugaction Pharmacologicaleffect 药物作用 对机体细胞的初始作用特异性 Specificity 构型 电荷 分子大小 药理效应 引起的机体反应改变机体原有的功能兴奋 Excitation 功能增强抑制 Inhibition 功能降低 6 Glands 腺体 Eye 眼 SmoothmuscleHeart 心脏 BloodvesselCNS 中枢神经系统 二 选择性 Selectivity 理解 选择性具有相对性 与使用药物的剂量有关 7 药物作用 副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应 对因治疗对症治疗补充 替代 治疗 三 二重性 治疗作用和不良反应 TherapeuticEffectsandAdverseReactions 8 治疗剂量出现的与治疗无关的作用 1 副反应 Sidereaction 是在治疗剂量下产生的 是药物本身所固有的作用 产生原因是药物选择性作用差 作用范围广泛 对机体的影响轻 副作用一般是可预料 但不可以避免 可以想法减轻的 例如麻黄碱 9 当某一效应被用作治疗目的时 其它效应就成了副作用 随着用药目的变化 副作用发生变化 10 2 毒性反应 Toxicreaction Toxicity 急性毒性 Acutetoxicity LD50慢性毒性 Chronictoxicity 致畸胎 Teratogenesis 致癌 Carcinogenesis 致突变 Mutagenesis 用量过大或过久对机体功能 形态产生损害药理作用延伸 损害肝 肾 造血系统 内分泌系统 损害神经系统 呼吸系统 循环系统 11 特点 较严重 可预知 应避免 2 毒性反应 Toxicreaction Toxicity 用量过大或过久对机体功能 形态产生损害药理作用延伸 仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效是不可取的 也是有危险的 12 3 后遗效应 Residualeffect 停药后残留药物在阈浓度下引起的生物效应 用苯巴比妥催眠 次晨头晕 困倦 13 4 变态反应 Allergy allergicreaction 特点 与剂量无关 很小量即可引起 与原有效应无关 用药理拮抗药解救无效 仅见于少数特异质病人 反应程度差异大 临床表现因人 因药不同而异 少数人对药物产生的病理性免疫应答反应 14 5 停药反应 Withdrawalreaction 突然停药后原有疾病加重也称反跳 Reboundreaction 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高 15 6 特异质反应 idiosyncrasy 特异质病人对某种药物反应异常增高 遗传性G 6 PD 葡萄糖6磷酸脱氢酶 缺乏者服用磺胺后可致溶血 特点 是药理遗传异常所致的反应 与药物原有的药理作用一致 用药理拮抗药解救有效 反应严重程度与剂量成比例 16 7 继发反应 secondaryreaction 如 二重感染 药物发挥治疗作用所引起的不良后果 8 药物依赖性 drugdependence 病人连续使用药物后产生一种不可停用的渴求现象 生理依赖性 成瘾性 反复使用药物后造成的身体适应状态精神依赖性 习惯性 在精神上形成周期性不间断使用药物的欲望 17 注意的问题 1 药物与毒物没有绝对的分界2 通过增加剂量以增大疗效是不科学的3 有病吃药 无病 吃药 强身 说法是错误的4 禁止药物滥用反复使用与医疗目的无关的依赖性药物或物质 Thedosemakesthepoison Ifsomethingisnotapoison itisnotadrug 18 第二章 19 三 差异性 见第四章 20 第二章 四 药物的量效关系Dose effectRelationship 21 1 剂量的概念 A 剂量 是指每天的用药量 每次用量 B 根据药物效应剂量由小到大分为 最小有效量 即刚能引起效应的阈剂量 对应最小有效浓度 常用量 对大多数人最适宜的治疗剂量 又称为治疗量 有效并且不良反应少 小 极量 药典中规定的治疗剂量的极限 最小中毒量 即刚能引起中毒的剂量 对应最小中毒浓度 最小致死量 即刚能引起死亡的剂量 对应最小致死浓度 22 2 量效关系 Dose effectRelationship 在一定剂量范围内 效应随剂量增加而增加 量效关系可以用曲线表示 量效曲线 23 3 量效曲线 Doseresponsecurve 24 药物浓度对数 0 半数有效量 EC50或ED50 引起50 阳性反应或产生50 最大效应的量 量效曲线的意义 25 半数中毒量 TD50或TC50 使50 实验对象发生毒性反应的量 半数致死量 LD50或LC50 引起50 实验对象死亡的量 4 药物安全性评价 治疗指数 TherapeuticIndex TI LD50 ED50 3 26 100 400 TherapeuticIndex 400 100 TherapeuticIndex TI表示药物安全性 27 安全范围 Safetyrange ED95和TD5之间的范围 治疗窗 TherapeuticWindow 产生治疗效应的药物浓度范围 适应多数人 少数可有毒性或无效 28 评价药物的好坏 29 药物的效价强度反映药物与受体的亲和力药物的最大效应 效能 反映药物的内在活性 5 效能与效价强度 30 效能 maximumefficacy 31 pD2 pD2 Emax Emax 32 构效关系 33 五 构效关系 structure activityrelationship 34 结论 化学结构相似的药物 其药理效应相似或相反化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用 引起相似或相反的效应 药物结构的改变可影响药物的效应药物结构的改变 包括其基本骨架 侧链长短 立体异构 手性药物 几何异构 顺式或反式 的改变均可影响药物的理化性质 进而影响药物的体内过程 影响药效乃至毒性 35 第二节药物作用机制MechanismsofDrugAction 第二章 36 药物的作用机制P13 药物作用机制回答 药物在何处 以何种方式产生相应的药理作用 作用于受体 37 Endof1stsession 受体理论P13 38 药物与受体InteractionofDrugandReceptor 第二章 39 Any large moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect DefinitionofReceptor 任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子 一 受体概念 40 Drugbindingtoreceptor D R D RComplex Response 血管收缩心率加快血压升高 药物和特异性受体结合方式 离子键 ionicbonds 2 氢键 hydrogenbonds 3 范德瓦尔斯力 VanderWaalsforces 4 共价键 covalentbonds 41 内源性配体 Receptor 药物 42 二 受体与药物的相互作用 略 受体结合量与效应的关系 D RDRE 受体相对结合量 DR RT 决定效应的相对强弱 E Emax 43 EDRDEmaxRTKD D KD值为EC50时的药物浓度值 D 0 效应为 0 D K D DR R T 100 达最大效应 DR R T 50 即 EC 50 时 K D D 44 与受体结合的能力作用强度KD反映亲和力大小KD与亲和力成反比pD2 lgKD 与亲和力成正比 亲和力 Affinity 45 100 0 内在活性 Intrinsicactivity 46 激动药 Agonist 既有亲和力又有内在活性的药物 100 部分激动药 Partialagonist 有较强的亲和力 有较弱的内在活性的药物0 100 拮抗药 Antagonist 有较强的亲和力 而无内在活性的药物 0 四 作用于受体的药物分类 重点 47 激动药 Agonist 部分激动药 Partialagonist 拮抗药 Antagonist 11 48 降低其亲和力 而不改变内在活性增加激动药剂量后 其量效曲线平行右移 竞争性拮抗药 Competitiveantagonist 与激动药竞争同一受体 可逆性结合 49 激动药 递增剂量的竞争性拮抗药 激动药 剂量比 对数浓度 激动药 最大效应 50 非竞争性拮抗药 Noncompetitiveantagonist Irreversibleantagonist 在拮抗药作用下 激动药的亲和力和内在活性均降低 增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax 51 激动药 药物的浓度对数 最大效应 52 3 二态模型学说 two modeltheory 受体与药物的相互作用 一 关于药物与受体相互作用的学说 1 受体占领学说 occupationtheory 2 速率学说 ratetheory 53 五 受体类型 Receptorclasses 1 Ligandgatedionchannels ionotropic 2 G protein coupledreceptors3 Receptorswithtyrosinekinaseactivity4 Intracellularreceptors 门控离子通道型受体 离子通道型受体 G蛋白耦联受体 细胞内受体 具酪氨酸激酶活性受体 54 1 门控离子通道型受体 离子通道型受体 Ligand GatedChannels 配体 N Ach GABA 兴奋性氨基酸 甘氨酸 谷氨酸 天门冬氨酸 55 4 5个亚单位 肽链 组成 反复4次穿过细胞膜 受体活化离子通道开放膜去极化或超极化 56 2 G 蛋白偶联受体 Gprotein coupledreceptor 最多 其作用需G 蛋白参与 M R R R等 57 肽链 7个 螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区 58 Gs 激活ACcAMP Gi 抑制ACcAMP G 蛋白 鸟苷酸结合调节蛋白 细胞膜内侧 由 亚单位组成 59 60 3 具酪氨酸激酶活性的受体 Receptorswithtyrosinekinaseactivity 细胞外段 与配体结合区中间段 穿透细胞膜细胞内段 酪氨酸激酶 配体 胰岛素 胰岛素样生长因子 上皮生长因子 血小板生长因子 淋巴因子 61 配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应 62 4 细胞内受体 IntracellularReceptor 配体皮质激素 性激素 Vit D甲状腺激素 63 IntracellularMechanism Steroid Effect 64 脱敏 desensitization 向下调节 受体数目减少长期用激动药后反应性下降 七 受体的调节维持机体内环境稳定 非特异性脱敏 对某类激动药脱敏后 对其它受体激动药也反应性下降机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节 特异性脱敏 仅对某类激动药脱敏机制 受体磷酸化 受体内移 65 增敏 hype