高血压联合用药组方原则及评价.doc

高血压联合用药组方原则及评价张雅慧第一部分 概述高血压（hypertension）是常见的慢性病，以体循环动脉压升高为主要特点。高血压的诊断标准定为：收缩压140mmHg (18.64Kpa)，和（或)舒张压90mmHg (12.1Kpa)。高血压是重要的心脑血管疾病危险因素，动脉血压的持续升高可以引起靶器官如心脏、肾脏、脑和血管损伤，并导致全身代谢改变。因此还应根据患者的危险因素、靶器官损伤和同时合并的其他疾病进行危险分层。高血压按照病因可以分为原发性高血压（essential hypertension）和继发性高血压( secondary hypertension)两大类。通常我们讲的高血压病，是指原发性高血压，它占整个高血压中的95以上。一、高血压病的流行病学在过去的50年，我国曾进行过4次大规模高血压患病率的人群抽样调查，结果显示我国人群高血压患病率呈明显上升趋势。根据2002年调查结果，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，按2006年我国人口的数量和结构，估算目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患高血压，约占全球高血压总人数的1/5。高血压患者知晓率、治疗率和控制率是反映高血压防治的重要指标。我国高血压患病率逐年增加，但高血压患者的知晓率、治疗率，控制率较低。据2004-2005年我国高血压调查资料表明：知晓率、治疗率、控制率分别是48.4%、38.5%、9.5%，治疗者控制率为24%。农村低于城市，男性低于女性，经济欠发达地区低于较发达地区。不仅发病率高，而且可引起心、脑、肾等器官的并发症，研究指出每年有700多万人死于高血压及其并发症，约占全世界总死亡人数的13%。二、高血压病的药物治疗现状以往认为，只有在严重高血压患者中，才可以采用低剂量联合用药。目前越来越多的证据显示初始联合治疗可大幅度提高血压控制率、改善依从性，甚至进一步减少事件，因而这种保守策略已发生改变。当前策略是可早期使用联合方案，而且不限于低剂量联合，可以根据具体情况决定是否起始即使用高剂量或者单片复方片剂。既往的研究已经发现，无论使用何种降压药物，单一用药只在有限的高血压患者能够有效降低血压，多数患者需两种或以上的药物达到血压控制。因此，问题在于是否应当总是以单药作为初始治疗方法，或在何种情况下考虑以联合用药作为首选的治疗方法。初始采用单药治疗的明显优势在于单一药物的使用能够明确反映药物的效用以及不良反应。其缺点为当单独使用一种药物无效或不是十分有效时，找到更加有效而且耐受的药物来替代当前用药的过程可能会颇费周折，从而令治疗依从性大大下降。而起始采用两药联合治疗的优势在大量的临床研究中得以体现。一项荟萃40多项研究的分析表明，联合两类抗高血压药物的降压幅度超过仅增加单一药物剂量，在初始血压水平较高的患者中联合治疗更容易达到血压的目标值，并且在多次调整药物的过程中更少打击患者的治疗信心，从而提高治疗依从性。近期研究显示，联合治疗的患者比单药治疗的患者中断服药的几率要低。而联合用药的长期优势在于多种药物的生理和药理协同作用，不仅能够比单药治更多降低血压，减少药物不良反应，甚至带来更大获益。当然，初始就采用多种药物联合治疗的缺点在于可能其中有某种药物是无效的，难以被及时发现。在初始治疗过程中，无论单一用药还是联合治疗，为达到血压目标值，药物剂量可适当增加。如果两种药物联合达到足剂量仍不能达到血压目标值时，可考虑换成另外两种药物联合治疗或者加用第三种降压药物。但是在难治性高血压的处理中，要根据具体药物反应谨慎增加用药，联合药物中明显无效的或者是效果最小的药物应该被替换掉，而不是仅仅靠逐渐增加药物剂量来控制血压。三、高血压病的联合用药目前，高血压人群的单药治疗控制率较低，多数患者可能需要2种或2种以上的降压药物才能控制血压达标，需联合治疗的患者占高血压人群的2/3。因此，探讨最佳的联合降压方案是近年来高血压临床实验关注的一个热点。联合用药的意义：联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法。许多高血压患者，为了达到目标血压水平需要应用2种降压药物。联合用药的适应症：2级高血压和/或伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的高危人群，往往初始治疗即需要应用两种小剂量降压药物，如仍不能达到目标水平，可在原药基础上加量或可能需要3种，甚至4种以上降压药物。联合用药的优势和可能的机制为：患者对不同降压药物的反应不同，小剂量联合2种或更多药物，可以通过不同作用机制，协同降压，提高疗效；联合用药可钝化或平衡某种药物干预后触发的反调节机制，增强降压效果；联合小剂量药物可避免单药大剂量时产生的剂量依存性不良反应；小剂量联合用药可增加疗效而不增加不良反应；联合用药还具有单药治疗所不具备的靶器官保护作用。临床常用抗高血压药可分为两类：一类是以容量依赖性为主，通过利尿和扩张血管达到降压的目的，如利尿剂、钙离子拮抗剂；另一类是肾素血管紧张素系统（RAS）和交感抑制为主的药物，如ACEI、ARB、受体拮抗剂和受体拮抗剂。机制不同的药物相互联用是抗高血压药物联用的主流，其既有协同降压的特点，也可减少单一用药所引起的不良反应。因此，联合用药的基本原则是：选择药代动力学和药效学上可以互补的药物；避免联合应用降压原理相近的药物；联合治疗应较单药治疗提高疗效，加强靶器官保护；减少抵消不良反应；长效和长效药物联合应用；简化治疗方法，尽可能降低费用。第二部分 高血压常见药物、联合用药原则及评价一、临床常用降压药物及其特点常用降压药物包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂和受体阻滞剂五类(表1)，均可作为降压治疗的初始用药或长期维持用药，此外，受体阻滞剂或其他种类降压药有时亦可应用于某些高血压人群。 1. 钙通道阻滞剂（CCB）包括二氢吡啶类钙拮抗剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂。以二氢吡啶类钙拮抗剂为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者脑卒中风险。此类药物可与其他4类药联合应用，尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、伴稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及周围血管病患者。常见副作用包括反射性交感神经激活导致心跳加快、面部潮红、脚踝部水肿、牙龈增生等。二氢吡啶类CCB没有绝对禁忌症，但心动过速与心力衰竭患者应慎用，如必须使用，则应慎重选择特定制剂，如氨氯地平等分子长效药物。急性冠脉综合征患者一般不推荐使用短效硝苯地平。非二氢吡啶类钙拮抗剂主要包括维拉帕米和地尔硫卓两种药物，也可用于降压治疗，常见副作用包括抑制心脏收缩功能和传导功能，有时也会出现牙龈增生。2-3度房室传导阻滞、心力衰竭患者，禁止使用。2. 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）作用机理是抑制血管紧张素转化酶阻断肾素血管紧张素系统发挥降压作用。此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。ACEI单用降压作用明确，对糖脂代谢无不良影响。限盐或加用利尿剂可增加ACEI的降压效应。尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。最常见不良反应为持续性干咳，多见于用药初期，症状较轻者可坚持服药，不能耐受者可改用ARB。其他不良反应有低血压、皮疹，偶见血管神经性水肿及味觉障碍。长期应用有可能导致血钾升高，应定期监测血钾和血肌酐水平。禁忌症为双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠妇女。3. 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）作用机理是阻断血管紧张素型受体发挥降压作用。ARB可降低高血压患者心血管事件危险；降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其适用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。不良反应少见，偶有腹泻，长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及肌酐水平变化。双侧肾动脉狭窄、妊娠妇女、高钾血症者禁用。4. 利尿剂通过利钠排水、降低高血容量负荷发挥降压作用。用于控制血压的利尿剂主要是噻嗪类利尿剂。在我国，常用的噻嗪类利尿剂主要是氢氯噻嗪和吲达帕胺。此类药物尤其适用于老年和高龄老年高血压、单独收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础药物之一。保钾利尿剂如阿米洛利、醛固酮受体拮抗剂如螺内酯等有时也可用于控制血压。5. 受体阻滞剂主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用。比索洛尔对1受体有较高选择性，因阻断2受体而产生的不良反应较少，既可降低血压，也可保护靶器官、降低心血管事件风险。受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病心绞痛、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。常见的不良反应有疲乏、肢体冷感、激动不安、胃肠不适等，还可能影响糖、脂代谢。高度心脏传导阻滞、哮喘患者为禁忌症。慢性阻塞型肺病、运动员、周围血管病或糖耐量异常者慎用；必要时也可慎重选用高选择性受体阻滞剂。长期应用者突然停药可发生反跳现象，即原有的症状加重或出现新的表现，较常见有血压反跳性升高，伴头痛、焦虑等，称之为撤药综合征。6. 受体阻滞剂不作为一般高血压治疗的首选药，适用高血压伴前列腺增生患者，也用于难治性高血压患者的治疗，开始用药应在入睡前，以防体位性低血压发生，使用中注意测量坐立位血压，最好使用控释制剂。体位性低血压者禁用。心力衰竭者慎用。7. 肾素抑制剂为一类新型降压药，其代表药为阿利吉伦，可显著降低高血压患者的血压水平，但对心脑血管事件的影响尚待大规模临床试验的评估。表1 临床常用的各种降压药口服降压药物每天剂量（mg）分服次数主要不良反应钙拮抗剂二氢吡啶类：踝部水肿，头痛，潮红氨氯地平2.5-101硝苯地平10-302-3缓释片10-202控释片30-601左旋氨氯地平1.25-51非洛地平缓释片2.5-101拉西地平4-81尼卡地平40-802尼群地平20-602-3贝尼地平4-81乐卡地平10-201非二氢吡啶类：房室传导阻滞，心功能抑制维拉帕米40-1202-3维拉帕米缓释片120-2401地尔硫卓缓释片90-3601-2利尿药噻嗪类利尿药：血钾减低，血钠减低，血尿酸升高氢氯噻嗪*6.25-251氯噻酮12.5-251吲哒帕胺0.625-2.51吲哒帕胺缓释片1.51袢利尿药：血钾减低呋噻米20-802保钾利尿药：血钾增高阿米洛利5-101-2氨苯蝶啶25-1001-2醛固酮拮抗剂：螺内酯伊普利同20-401-3血钾增高，男性乳房发育阻滞剂支气管痉挛，心功能抑制比索洛尔2.5-101美托洛尔平片50-1002美托洛尔缓释片47.5-1901阿替洛尔12.5-501-2普萘洛尔30-902-3倍他洛尔5-201-阻滞剂体位性低血压，支气管痉挛拉贝洛尔200-6002卡维地洛12.5-502阿罗洛尔10-201-2血管紧张素转换酶抑制剂咳嗽，血钾升高，血管性水肿卡托普利25-3002-3依那普利2.5-402贝那普利5-401-2赖诺普利2.5-401雷米普利1.25-201福辛普利10-401西拉普利1.25-51培哚普利4-81咪哒普利2.5-101血管紧张素II受体拮抗剂血钾升高，血管性水肿（罕见）氯沙坦25-1001缬沙坦80-1601厄贝沙坦150-3001替米沙坦20-801坎地沙坦4-321奥美沙坦20-401-受体阻滞剂体位性低血压多沙唑嗪1-161哌唑嗪1-102-3特拉唑嗪1-201-2中枢作用药物利血平0.05-0.251鼻充血，抑郁，心动过缓，消化性溃疡可乐定0.1-0.82-3低血压，口干，嗜睡可乐定贴片0.251/周皮肤过敏甲基多巴250-10002-3肝功能损害，免疫失调直接血管扩张药米诺地尔*5-1001多毛症肼屈嗪25-1002狼疮综合征肾素抑制剂血钾升高，血管性水肿（罕见）阿利吉仑*150-3001*欧美国家上市，中国未上市；*中国已批准注册。此外，根据各类药物的不同特点及靶器官保护作用，其适应证也略有不同，具体见表2。表2 常用降压药种类的临床选择分类适应症禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症钙通道阻滞剂(二氢吡啶类)老年高血压周围血管病单纯收缩期高血压稳定性心绞痛颈动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化无快速型心律失常，心力衰竭钙通道阻滞剂（非二氢吡啶类)心绞痛颈动脉粥样硬化室上性心动过速-度房室传导阻滞心力衰竭血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）心力衰竭心肌梗死后左室肥厚左室功能不全颈动脉粥样硬化非糖尿病肾病，糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿代谢综合征妊娠高血钾双侧肾动脉狭窄血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿心力衰竭左室肥厚心房纤颤预防ACEI引起的咳嗽代谢综合征妊娠高血钾双侧肾动脉狭窄噻嗪类利尿剂心力衰竭老年高血压高龄老年高血压单纯收缩期高血压痛风妊娠袢利尿剂肾功能不全心力衰竭利尿剂(醛固酮拮抗剂)心力衰竭心肌梗死后肾功能衰竭高血钾受体阻滞剂心绞痛心肌梗死后快速性心律失常稳定型充血性心力衰竭度房室阻滞哮喘慢性阻塞性肺病周围血管病糖耐量低减运动员-受体阻滞剂前列腺增生高血脂体位性低血压心力衰竭二、临床常用联合降压策略降压机制不同的抗高血压药物联用其降压作用可能累加、协同或互补；小剂量联合可减少单一用药时剂量更大导致的不良反应，并用药物可钝化调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并发症及改善患者依从性与生活质量等诸多优势，因此是世界各国抗高血压指南优先推荐的治疗方案。但是引发高血压的机制复杂，且常伴随其他心脑血管疾病甚至其他脏器病变产生，目前临床常用抗高血压药物达到70余种，每种药物都有不同的临床适应症和不良反应。因此，因人制宜，因病制宜，选择合适的抗高血压药物联用方案是有效降压和减少不良反应的关键。（一）两药联合方案不同降压药物联合治疗，可能有不同的获益或者风险，结合理论和临床实践，实际应用中较为优化的联合方案包含血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）+钙通道拮抗剂（CCB），ACEI+利尿剂、ARB+CCB、ARB+利尿剂、CCB+利尿剂等组合。这些组合中，除了ARB和CCB的组合（从未在临床结局研究中系统使用过），其他各种联合治疗方案都至少在一个安慰剂或活性药物对照试验中显示出显著获益。在比较同组合的试验中，上述优化的联合方案在不同的人群中进行的研究并未发现获益存在显著差异。二药联合时，降压作用机制应具有互补性，因此，具有相加的降压，并可互相抵消或减轻不良反应。以下对临床常见的联合降压策略进行描述和评价：1. ACEI/ARB+二氢吡啶类CCBACEI/ARB和CCB都可使外周血管阻力减少，因而有协同降压作用。由于两者扩张血管的选择性具有差异，CCB 引起的交感神经活性增加及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消，由于CCB有抗心绞痛作用，ACEI/ARB有抑制心肌重构、减少蛋白尿作用，所以这一联合方案适用于心肌梗死后有心绞痛和糖尿病肾病有蛋白尿的患者。更重要的是，这一联合方案对血糖和脂质代谢无不良影响。临床试验ACCOMPLISH（收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件）直接比较ACEI+CCB和ACEI+利尿剂两种联合用药方案，结果发现尽管两组的血压差异不大，ACEI+CCB联合相比ACEI+利尿剂联合心血管事件的发病率和死亡率的联合终点更低。其结果一个可能的解释是RAS系统拮抗剂与CCB联用能够更加有效地降低中心动脉压，但仍有待进一步研究。2. ACEI（或ARB）+噻嗪类利尿药ACEI/ARB通过抑制RAAS而使外周阻力下降，利尿剂可使血容量减少，两者的疗效互补。利尿剂还可以延长ACEI/ARB作用时间，从而使降压效果更持久平稳。利尿剂引起的RAAS系统激活、血钾下降、胰岛素抵抗和糖耐量异常、血尿酸增高等不良反应可被ACEI/ARB减轻或抵消。3. 二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂二氢吡啶类CCB主要作用是减少外周阻力，同时也有排钠作用，与利尿剂的排钠、减少血容量作用疗效互补。两药均为临床常用的抗高血压药物，均通过排钠利尿和扩张外周血管降低血压，理论上不宜联用，因此WHO/ISH指南没有推荐这种联用方案。但据VALUE研究显示，CCB联用利尿剂在心肌梗死发生的风险和脑卒中的危险较ARB联用利尿剂显著降低，说明这两种药联用方案有利于心血管的保护。同时，长期采用这种方案有利于提高患者的依从性和时效性，这对于老年人来说是较好的选择。4. 二氢吡啶类CCB +-受体阻滞剂CCB降压作用包括：扩张小动脉，减少血管阻力，同时也有排钠和减少血容量的作用。-受体阻滞剂通过负性肌力和负性频率作用减少心脏排出量，两者合用疗效互补。此外CCB可抵消-受体阻滞剂引起的外周血管阻力增加，而-受体阻滞剂则可抵消CCB引起的交感神经兴奋。-受体阻滞剂和CCB均具有抗心绞痛作用，所以对并发心绞痛的患者，是一种有效联合治疗方案，然而受体阻滞剂与CCB的联合在高血压患者中获益的证据较少。5. 受体阻滞剂+利尿剂临床试验证实，受体阻滞剂+利尿剂的组合能偶达到较好的降压效果，降低心血管事件的效果不及ARB+利尿剂联合及CCB+ACEI联合，并且在易感个体中似乎会引起更多的糖尿病新发病例。因而可被定义有用但受限（如在糖尿病、代谢综合征患者中）的联合方案。6. 不推荐的两药联合方案应注意的是，以下情况不宜合用：作用机制相同的不同种药物，联合用药后疗效增加不明显，而不良反应却可能明显增加，如ACEI+ARB。不良反应可能会叠加的药物，如-受体阻滞剂和非二氢吡啶类CCB；保钾利尿剂和ACEI/ARB等。表3 高血压两药联合治疗方案的评价优先推荐一般推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂+受体阻滞剂ACEI+受体阻滞剂D-CCB+ACEI阻滞剂+受体阻滞剂ARB+受体阻滞剂ARB+噻嗪类利尿剂D-CCB+保钾利尿剂ACEI+ARBACEI+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂中枢作用药+受体阻滞剂D-CCB+噻嗪类利尿剂D-CCB+受体阻滞剂D-CCB.二氢吡啶类钙通道阻滞剂； （二）多种药物的合用1. 三药联合的方案：二氢吡啶类钙通道阻滞剂ACEI(或ARB)噻嗪类利尿剂组成的联合方案最为常用。2. 四药联合的方案：在上述三药联合基础上加用第四种药物如受体阻滞剂、螺内酯、可乐定或a受体阻滞剂等。（三）固定剂量的单片复方制剂在高血压的治疗中，依从性差是血压控制不佳的重要因素。使用固定剂量的单片复方制剂能够减少药片的数量，从而显著增加患者依从性，有助于更好控制血压。目前市场上单片复方制剂中一般由不同作用机制的两种药物组成，多数每天口服1次，每次1片，使用方便，改善依从性。我国传统的固定配比复方制剂包括：复方利血平（复方降压片）、复方利血平氨苯蝶啶片（降压0号）和珍菊降压片等。新型的固定配比复方制剂包括了两种药物不同剂量组合多样化成品，三种药物固定剂量复方制剂（通常情况下是由一种RAS系统拮抗剂、一种CCB和一种利尿剂组成），甚至包含调脂药物他汀及抗血小板药物阿司匹林的有效性在临床研究中得到了验证，从而大大简化的髙血压及相关疾病的治疗，这类产品的出现一定程度上克服了临床选择灵活性差的缺陷。表7-1-7 固定配比复方制剂主要组分与每片剂量次剂量每日次数相应组分的不良反应复方利血平片（利血平0.032mg/氢氯噻嗪3.1mg/双肼屈嗪4.2mg/异丙嗪2.1mg）13片23消化性溃疡；困倦复方利血平氨苯蝶啶片（