2型糖尿病药物联合治疗的实施策略

1 2型糖尿病药物联合治疗的意义及实施策略 世纪之交治疗糖尿病的认识 以血糖为中心， 全面控制 代谢异常及多种危险因子 总原则 意义 预防、延缓各种并发症及器官损害 3 常见糖尿病危险因子 高血糖 (空腹餐后 ) 高血压 血脂异常 超重 /肥胖 中心性脂肪堆积 凝血机制异常 纤溶功能障碍 绝经后激素缺乏 吸烟 4 糖尿病治疗的首要目标 全面控制血糖 空腹血糖 餐后血糖 2型糖尿病联合治疗的意义 6 UKPDS血糖控制与慢性并发症关系研究 1977 1997年 英国 23 个医疗中心参加 新诊断 2型糖尿病 5102 例 1998年发表随机化对照试验结果 2000年发表流行病学观察性研究结果 7 UKPDS血糖控制主要随机对照试验 新诊断 2型糖尿病 饮食控制后 FPG 6 15 mmol/L n 3867 常规血糖控制 饮食为主，必要时一般用药 n 1138 严格血糖控制 胰岛素或磺脲，必要时 加强措施 n 2729 HbA1c 7.9 % 随访期 6 20年 中位数 11 年 HbA1c 7.0 % 8 UKPDS血糖试验主要 RCT结果 终点 (事件数 ) RR下降 p 值 任何糖尿病相关终点 (1401) 12 % 0.029 微血管病变 (视网膜 .肾 .神经 ) (346) 25 % 0.0099 糖尿病相关死亡 (414) 10 % 0.34 所有原因死亡 (702) 6 % 0.44 心肌梗死 (573) 16 % 0.052 卒中 (203) +11 % 0.52 周围血管病变 (47) 35 % 0.15 (下肢截肢或致命性病变 ) 心衰 (116) 9 % 0.63 9 UKPDS血糖与并发症观察性研究 设计 目的 2型糖尿病并发症流行病学观察性研究 不同层次血糖控制与并发症的关系 了解微血管病变及心血管病变出现是否有阈值 (于某一血糖水平，并发症急骤上升 ) 10 纳入 3642例患者作事件相对危险性研究 由每例患者年 HbA1c测定均值算出逐年 HbA1c总平均值 每例按 HbA1c总平均值进行分层，各层及 HbA1c中位数如下： 10 % 研究中含 6 %空腹血糖 (调节 )减退者 (血糖 110 125 mg/dl) 事件发生率计算法：发生某一并发症例数除以随访的人年数，以事件数/1000人年计算 上述计算事件发生率按性别、种族、糖尿病诊断时年龄、糖尿病病程加以校正 按基线血压、血脂、吸烟等因子校正后，仍然有效 UKPDS血糖控制与慢性并发症关系研究 11 UKPDS血糖与并发症观察性研究结果 RR下降率 终点 (事件数 ) (以 HbA1c 7.5 % 联合应用作用机制不同的药物 发辉不同类型药物的优点 避免 /减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效和安全性 一般联合应用 2种药物，必要时可用 3种药物 21 降血糖药物按作用机制分类 胰岛素及类似物 磺脲类、格列奈类 二甲双胍 -糖苷酶抑制剂 格列酮类 研究中的新降糖药 GLP-1 类似物， DPP-IV抑制剂 PPAR双靶点 (、 )制剂 22 降血糖药分类说明 皆作用于 KATP钾通道 应用时只选其中一个品种，必要时可换品种 不合用 2 种磺脲、 2 种格列奈或磺脲格列奈类 如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点 促胰岛素分泌 /释放剂 磺酰脲类 格列奈类 23 降血糖药分类说明 胰岛素增敏剂 双胍类 格列酮类 作用机制及重点有别 二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性 此二类药联合应用明显强于单用其中一类 24 -糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 抑制 -糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素 /减轻 细胞负担 单独应用或联合用药可保持降糖作用达 5年 单独应用不引起低血糖 不增加体重，反可降低体重 25 阿卡波糖特点及进展 促进进餐后期 (60 240分钟 )肠道分泌 GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲 高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显 阿卡波糖不影响血管 KATP钾通道，提示不具有类似磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响 26 阿卡波糖应用于 2型糖尿病的全过程并奏效 糖耐量低减（ IGT）阶段 预防 2型糖尿病，恢复正常糖耐量 /减少心血管并发症？ 糖尿病早期 血糖升高较轻， 细胞功能尚可，单独用药奏效 糖尿病中后期 可与各类降糖药联合用药取得效果 27 磺脲类新品种、新剂型、新认识 格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲 磺脲类受体 (SUR)结合位点的差别 结合及解离速度的差别 不同组织 SUR结合的选择性 SUR1 细胞，高血糖时关闭 KATP，分泌胰岛素 SUR2A 心肌细胞，缺血时 KATP开放，保护心脏免因动作 电势缩短受损 SUR2B 血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时 KATP开 放，血管舒张 对心血管潜在不良影响的差别 28 磺脲类新品种、新剂型、新认识 节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 对体重的中性作用 重度低血糖的发生率较少 降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用 降糖以外的效果，抗氧化应激作用、抗血小板凝集作用 29 格列奈类 促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈 作用机制：关闭 KATP通道 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖发生率较低 控制餐后血游离脂酸水平的作用较强 细胞选择性较强 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者 30 二甲双胍 以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂 作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原 -1 (PC-1)表达 降低空腹及餐后作用皆效果显著 对血脂谱具有利影响 不增加体重，有轻度降体重作用 不刺激胰岛素分泌 单用甚少引起低血糖 降低 PAI-1 适用于 IGT， T2D早期，及较后作联合治疗 肥胖患者效果显著 31 格列酮类：罗格列酮、匹格列酮 通过激活核转录因子 PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录 (增强或抑制 )，而明显提高胰岛素敏感性 (主要肌、脂组织，次要肝脏 ) 降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、 C肽、胰岛素原 降血糖作用可维持 2 3 年，不减弱 HOMA 细胞功能 2 3 年内不下降，反有上升 明显降血游离脂酸作用 对血脂谱可起有利影响 多项指标提示有潜在器官保护作用 多项结局性随机对照试验已启动 适用于 IGT， T2D早期，及较后期作联合治疗 32 胰岛素用于 2型糖尿病 对空腹血糖达 250 270 mg/dl， 显示葡萄糖毒性状态 ， 立即用胰岛素控制血糖 ， 以迅速改善胰岛素抵抗及 细胞功能 ， 数月以后可能改用或合用口服降糖药 重症监护病人呈高血糖者 ， 应激高血糖 ， 原潜隐糖尿病 ， 强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率 速效胰岛素类似物 Lispro或 Aspart用于餐前 ， 特慢类似物glargine或 detemir作为基础补充可模拟生理性胰岛素分泌 口服降糖药效果不佳 (1种或 2种 )及时合用睡前 NPH， 按需调量 ，必要时全天用胰岛素 ， 有利于改善 细胞功能 据临床特点考虑 LADA， 有条件时多测 GAD抗体 ， 以合理采用胰岛素治疗 33 联合用药中按血糖状况选药 按不同血糖控制要求选药的参考 同时改善空腹及餐后高血糖 磺脲类、双胍类、格列酮类， 每日 2 次预混胰岛素 主要改善餐后高血糖 -糖苷酶抑制剂，格列奈类 快速胰岛素： Lispro， Aspart 主要改善空腹血糖 睡前 NPH Glargine， Detemir 34 不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性 非结局性指标 (临床及实验室 ) 血糖控制良好程度 基础及餐后血糖全面控制 能否长期维持血糖稳定 对血胰岛素水平的影响 明显增加，中度增加，影响不明显 使胰岛素下降 对 HOMA 细胞功能测验长期的影响 对血脂谱的影响 TC， LDL-C， HDL-C， TG 对血游离脂酸的影响 轻度降低，显著降低 35 联合降糖疗法的评价标准 对体重的影响 明显增加，轻度增加 不变，稍减 低血糖 发生率 严重程度 对器官损害的危险因子的影响 尿白蛋白排量，血 PAI-1水平等 反映炎症因子的指标 C-反应性蛋白 (CRP) 血基质金属蛋白 -9 (MMP-9)等 36 联合降糖疗法评价标准 不同联合疗法在血糖控制相同条件 对糖尿病结局发生率的影响 糖尿病相关死亡率 所有原因死亡率 微血管病变发生率 肾脏：明显蛋白尿，肾衰 视网膜病变 神经病变 心血管病变 (大血管病变 ) 心肌梗死 卒中 外周血管病变 阿卡波糖 可与任何其他降糖药联合应用奏效 38 阿卡波糖加其他口服药或胰岛素 阿卡波糖以其独特的作用机制 可与任何其他降糖药联合应用奏效 联合用药方式 阿卡波糖磺脲 阿卡波糖二甲双胍 阿卡波糖胰岛素 对体重影响 与磺脲合用，体重可降低 1 公斤以上 与二甲双胍合用，体重可降低 2 公斤以上 与胰岛素合用，体重降低 0.5 1.8 公斤 39 阿卡波糖与口服降糖药合用 1994 2000， 11 项安慰剂对照长程试验 观察在原磺脲或二甲双胍效果不满意基础上随机加安慰剂或阿卡波糖 餐后血糖下降 2.47 mmol/L (44.5 mg/dl) 空腹血糖下降 1.21 mmol/L (22 mg/dl) HbA1c 下降 0.7 % 荟萃分析 (Lebowitz) 二甲双胍基础上加用阿卡波糖 HbA1c 下降 0.7 % 磺脲类基础上加阿卡波糖 HbA1c下降 0.85 % 40 阿卡波糖与口服降糖药合用 一项原用磺脲类效差患者 随机双盲加用安慰剂、阿卡波糖或二甲双胍 与安慰剂组相比 阿卡波糖组 HbA1c 下降 1.0 % 二甲双胍组 HbA1c 下降 1.2 % 41 阿卡波糖联合胰岛素治疗 原用胰岛素治疗效果不满意者 加用阿卡波糖或安慰剂比较效果 捷克报道 (疗程 6 个月 ) 阿卡波糖 HbA1c 下降 1.5 % 安慰剂 HbA1c 下降 0.9 %， p 0.003 加拿大报道 (疗程 12个月 ) 阿卡波糖使 HbA1c 下降 0.4% 餐后 90分钟血糖下降 50 mg/dl 胰岛素用药减少， 1/3 病例减少 15 %以上 联合降糖疗法的其它模式 43 胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用 针对 2型糖尿病的两大发病机制 搭配合理，临床上可取得良好效果 有多种可能的选择 磺脲 二甲双胍 磺脲 格列酮 格列奈 二甲双胍 格列奈 格列酮 44 磺酰脲类加二甲双胍 空腹及餐后血糖 、 HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用 SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 临床上应用最多 ， 历史最久 价廉 ， 易得 45 格列吡嗪 (G)二甲双胍 (M)一线用药 比利时多中心，随机，双盲对照试验 经饮食控制、锻炼未达标 2型糖尿病患者 HbA1c 7.5%至 12 % 随机分至以下 4种片剂组 (例数 ) 1. G/M (2.5 / 250 mg) 166 2. G/M (2.5 / 500 mg) 163 3. M (500 mg) 171 4. G (5 mg) 168 首 12周为调节剂量期，疗程 24周 结果表明，对 HbA1c在 7.5%以上者 G/M复方片有其优越性 血糖控制得愈快、愈佳者，轻度低血糖发生率较多，但未有因之而停药者 需作医疗处理的低血糖于 G/M组及 G组各有 1例 46 格列吡嗪 /二甲双胍复方片作为一线用药 G/M G/M M G 2.5/250 2.5/500 500 5 最终平均日剂量 (mg) 7.9 / 791 7.4 / 1477 1749 16.7 基线 HbA1c均值 (%) 9.06 9.10 9.15 9.17 最终 HbA1c均值 (%) 6.93 6.95 7.67 7.36 校正 HbA1c下降值 (%) - 2.15 - 2.14 - 1.46 - 1.77 HbA1c 7%病人 % 59.6 % 57.1 % 35.1 % 43.5 % 47 磺脲类罗格列酮联合应用 原用磺脲类治疗效差的 2型糖尿病患者 随机分至加安慰剂组或加罗格列酮 4 mg/天 疗程 26周，与安慰剂组相比，获得以下效果： HbA1c 降低 1 % FPG降低 2.4 mmol/L 血 FFA降低 15 % HDL-C 升高 10 % LDL-C 升高 5 % 48 瑞格列奈 (REP)与胰岛素增敏剂合用 124例 2型糖尿病随机分至 3组 单用 REP，单用 RSG，合用 REP+RSG 疗程 24周 HbA1c下降 : REP 0.25 %, RSG 0.41 % REP + RSG 1.3 % REP, MET分别单用及二者联合效果比较 HbA1c下降 : REP 0.4 %, MET 0.3 % REP + MET 1.4 % 49 格列奈与格列酮联合治疗 一项研究比较了单用纳格列奈 (NAT)、曲格列酮 (TRO)及二者合用治疗 2型糖尿病的效果 病人 HbA1c介于 6.8 11.0 % 随机、双盲、安慰剂对照试验 安慰剂组 148例 NAT 150例 (60 mg/天 ) 联合 150例 TRO 151例 (600 mg/天 ) 试验前饮食控制至少 4周 疗程 24周，于 16周提前结束 联合治疗稍优于 NAT， TRO单药效果的相加 提示可能有协同作用 50 格列奈与格列酮联合治疗 安慰剂 NAT TRO 联合 基线 HbA1c (%) 8.2 8.4 8.1 8.3 16周差别 +0.5 -0.6 -0.8 -1.7 安慰剂组校正差别 -1.0 -1.2 -2.2 空腹血浆糖 (mmol/L) 10.4 10.9 10.3 10.5 16周差别 +0.7 -0.5 -2.0 -3.2 安慰剂组校正差别 -1.2 -2.7 -3.9 51 二种胰岛素增敏剂合用 二甲双胍 (MET)+罗格列酮 (RSG) 原用二甲双胍治疗效差的 2型糖尿病患者随机分至加安慰剂组或加 RSG组 (8 mg/天 ) 疗程 26周，与安慰剂组相比可获得以下效果： HbA1c 下降 1.18 % FPG下降 2.9 mmol/L 血游离脂酸明显下降 4.3 mg/dl TC、 LDL-C、 HDL-C、 TG相仿 HOMA、胰岛素抵抗：降低 20.4 % HOMA、 细胞功能：提高 94.2 % 二种胰岛素增敏剂联合应用可改善糖代谢，降低 FFA，改善胰岛素抵抗及 细胞功能 52 UKPDS 磺脲继发效差加用二甲双胍与并发症发生率及病死率 原单用磺脲 (氯磺丙脲或格列本脲 ) 疗程 6年以上 ， 继发效差 中位数空腹血糖约 9 mmol/L 中位数 HbA1c 8.2 % 于 1990年调整治疗方案 半数病例加用二甲双胍 (268例 ) 半数病例继续单用磺 酰 脲 (269例 ) 53 UKPDS 磺脲继发效差加用二甲双胍对糖代谢影响 随访时间： 6.6年 中位数 HbA1c 磺脲加二甲双胍 7.7 % 差别 0.5 % 单用磺脲 8.2 % 中位数空腹血糖 磺脲加二甲双胍组较单用磺酰脲组低 15% 54 UKPDS 磺脲继发效差加用二甲双胍对糖尿病并发症的影响 终点 SU MET SU 所有糖尿病相关终点 (即慢性并发症 ) 81 82 心肌梗死 (致命及非致命性 ) 33 31 糖尿病相关死亡 26 14 55 UKPDS 磺脲加二甲双胍与单用磺脲糖尿病相关死亡的比较 终点 SU+MET SU 糖尿病相关死亡 26 14 心肌梗死 17 10 肾衰 1 1 卒中 5 1 猝死 3 2 56 联合疗法模式 口服降糖药加睡前胰岛素 (NPH) 无需住院治疗 小剂量 NPH开始，按需逐步增加 血浆胰岛素水平升高较轻微 体重增加轻微 降低夜间至空腹血糖，减轻高血糖毒性 加强口服降糖药疗效 57 糖代谢 (空腹 、 餐后血糖 )及 HbA1c皆显著下降 低血糖发生率较多 体重增加较多 血浆胰岛素水平略高 不同磺脲品种有差别 磺脲类加睡前胰岛素 (NPH) 58 二甲双胍加睡前胰岛素 (NPH) 糖代谢改善 (空腹 、 餐后 )及 HbA1c下降皆甚显著 低血糖发生率较低 对脂代谢可起有益的作用 体重增加较单用胰岛素明显较少 血浆胰岛素水平较低 心血管危险因子较少 59 睡前胰岛素 4种方案比较 B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨 Ins HbA1c (%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9 体重 (kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0 低血糖平均 次数 /例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6 Ins年终 剂量 /晚 * 243 369 203 243 *用格列本脲及 2次 Ins者， B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关 60 睡前胰岛素 (B Ins)联合 口服药或上午胰岛素的治疗效果 -5-4-3-2-1012345SU+Ins Met+Ins SU+Met+Ins Ins(一天两次） 体重（公斤） HbA1c（ %） Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96 61 联合疗法模式：口服降糖药三联疗法 SU+MET+阿卡波糖 原合用 SU MET效差