辅助生殖技术中的黄体支持.ppt

辅助生殖技术中的黄体支持,南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院/江苏省妇幼保健院生殖医学国家重点实验室临床生殖医学中心冒韵东,2,血清中的孕酮水平,3,小黄体细胞（卵泡膜黄体细胞）孕酮雄烯二酮睾酮,大黄体细胞（颗粒黄体细胞）孕酮雌激素,4,自然周期黄体功能不足的原因,卵泡发育不良黄体功能缺陷其它各种临床问题高泌乳素血征高雄激素状态消瘦精神压力过度运动发生率约8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980,5,ART周期的黄体功能不足的原因,在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短ART促排卵周期GnRH-a的降调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少几乎所有经促排、取卵的女性都存在黄体功能不足,6,正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个动态平衡,黄体生成因子人绒毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮小剂量雌激素,溶黄体因子前列腺素催产素大剂量雌激素,7,Scottetal.1991,黄体-胎盘的“接力”,2,2,8,在刺激周期黄体期的孕酮水平,Macklonetal,2006,9,Cochrane:2011,ART12:1073.,使用后1小时,阴道或肛门用黄体酮栓剂25mg，每天2次。阴道胶冻（8%)90mg，每天1次。微粒化孕酮制剂100mg，每天3次。,15,肌注vs阴道黄体酮持续妊娠率的比较,Zarutskieetal.FertilSteril.2009;92:163.,IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperET,Testforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.,16,阴道vs肌注黄体酮血清水平的比较,Mitwallyetal.FertilSteril.2010.,微粒化P，200-300mg/d黄体酮油剂，100mg/d,17,肌注和口服黄体酮的药代动力学,肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰，可维持24小时肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血浆浓度7ng/mL28ng/mL50ng/mL口服微粒化黄体酮后2-3小时血浆浓度最高微粒化黄体酮100mg200mg300mg最高血浓度17.321.9ng/mL38.137.8ng/mL60.672.5ng/mL半衰期18.33.3小时16.82.3小时16.22.7小时,18,对垂体不产生抑制，口服方便依从性好每次10mg，每天2-3次，可于排卵后服用，直至孕3个月左右。可以和雌激素和/或HCG联用；但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相对的子宫内膜发育延迟。(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007),地屈孕酮（达芙通）,19,口服地屈孕酮vs阴道用黄体酮,微粒化黄体酮,地屈孕酮,20,达芙通治疗流产的机理-免疫耐受与免疫排斥,妊娠对于母体而言-异基因型，为半同种异体移植物移植是否成功-免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥,21,达芙通治疗流产的机理-母/胎界面免疫活性,T辅助细胞（Thelpercell，Th）的功能性分化，根据分泌的细胞因子类型不同分为两个亚群Thl/Th2：作用不同的细胞因子，调节人体的免疫平衡Th1:参与细胞介导免疫、巨噬细胞活化、NK细胞激活(TNF-,IFN-,IL-2,IL-12)Th2:介导体液免疫反应(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13),22,达芙通治疗流产的机理-成功妊娠的维持,Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、复发性流产发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化,在复发性流产和IVF多次植入失败的患者中Th1反应性增加,23,Kwak-Kimetal2003,正常生育对照组n=21,复发性自然流产n=26,试管受精失败但没有反复自然流产的病史n=14,Th1/Th2细胞因子比率,24,达芙通治疗流产的机理-PIBF是胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子,达芙通治疗流产的机理-地屈孕酮诱导PIBF的作用,dose-dependent,达芙通治疗流产的机理-PIBF作用是胚胎存活的关键,Progesterone,InducedTh1toTh2shift,+,P-R,PIBF,IL-4IL-6IL-10,Th1/Th2,ImmunologicTolerance,连接内分泌与免疫系统的桥梁,Szekeres-BarthoSzekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009,Normalpregnancy,达芙通治疗流产的机理一氧化氮(NO)在妊娠中的作用,NO是一种“内皮细胞衍生舒张因子”(EDRF)作用舒张母亲-胎盘循环血管子宫23(S1):7781,达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血给予口服达芙通40mg/day，93例妊娠成功流产率7%阻止出血血管重建作用血肿部位血管再通(彩色多普勒超声成像术)地屈孕酮可使流产率下降15.9%,达芙通治疗流产的机理-治疗绒毛膜下出血,Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):7781,31,Cochrane:2011,ART4(3):191-9,46,Cochrane:2011,ARTNovoNordisk,Bagsvaerd,Denmark),BID+P(Crinone8%;MerckSerono)at90mg，QD，fromthedayofoocytepickup（E2+P）Group2：hCG1,500IU，IMontheETday,aswellas3and6daysafterthetransferalong+vaginalPgel，QD.（hCG+P）Group3：onlydailyvaginalPgelfromthedayofoocytepickup（P）ThevaginalPgelwascontinuedinallpatientswhobecamepregnantinallthreegroupsuntilthe12thweekofpregnancy.,50,51,52,53,54,IVF黄体支持的开始时间,在取卵前给黄体酮比取卵后给降低妊娠率黄体支持开始于取卵后6天，比较取卵后3天，降低24%的妊娠率黄体支持开始于取卵日还是移植日(D3)，其临床指标无差异Sohnetal,1999Williamsetal,2001Baruffietal,2003,55,IVF黄体支持停止的时间,Stovall等188个IVF和GIFT周期，在停经4周时测定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，则停止使用黄体酮，这些妇女的血清孕酮值会持续高于30ng/ml，而不需要黄体支持。其活产率高于持续黄体支持组。Stelling等评估了1322个HCG阳性的IVF和GIFT周期，其中1056个周期在HCG阳性后持续使用黄体酮，另外266个周期在HCG测定阳性后停止使用，两者在生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等方面无差异。Anderson等证实孕早期延长黄体酮支持的时间对流产率和分娩率无影响。在HCG阳性日停用黄体酮是安全的。,56,Cochrane:2011,ART&黄体支持,57,Cochrane:2011,ART&黄体支持,58,Cochrane:2011,ART&黄体支持,59,GnRH-A周期采用GnRH-a触发排卵,在GnRH-A周期可以采用GnRH-a触发排卵。GnRH-a置换GnRH-A在垂体的受体结合，触发LH和FSH峰值，有效促进排卵和卵母细胞的成熟。减少OHSS的发生（LH半衰期20min，HCG33hr)。获得的M-II卵增多。但是妊娠率增加，流产率也增加。,60,为什么？,GnRH-a所激发的LH峰持续时间短在黄体中期注射GnRH-a可引起溶黄体作用，月经提前内源性或外源性的HCG可预防GnRHa诱导的溶黄体Humaidan，HRU，2011CasperandYen,Science.1979Casperetal,Contraception.1980,61,Humaidan，HRU，2011,Total：24-36h,62,持续妊娠率,分娩率,63,新鲜周期,64,供卵周期排除妊娠,65,HCG补救GnRH-A周期GnRH-a触发排卵的溶黄体作用,结论,ART时几乎所有患