北医药物治疗学移植免疫与肾移植PPT课件.ppt

移植免疫与肾移植药物治疗,12/14/2019,1,移植,将一个个体（供者）健康的细胞、组织、器官置换另一个个体（受者）丧失功能的细胞、组织、器官,已成为现代医学治疗的重要手段,12/14/2019,2,器官移植的分类,根据供受体之间的差异：同系移植isografttransplantation自体移植同种异体移植allografttransplantation异种移植xenografttransplantation,根据移植位置：原位移植Orthotopictransplantation异位移植Heterotopictransplantation,12/14/2019,3,器官移植的分类,根据供体来源不同：尸体供体移植cadavericdonortransplantation活体供体移植livingdonortransplantation亲属间活体供体移植非亲属活体供体移植,根据移植器官数量不同：单器官移植多器官联合移植combinedtransplantationmultipleorgantransplantation,12/14/2019,4,移植物种类,支架组织移植：角膜、骨骼、软骨筋膜及血管等生命器官移植：皮肤、肾、心、肝胰、肠、骨髓、内分泌腺等；细胞移植：胰岛细胞移植、骨髓细胞移植。,12/14/2019,5,肾移植,器官移植中疗效最稳定、最显著,12/14/2019,6,肾移植的适应症,任何肾脏疾病引起的不可逆的肾脏功能衰竭肾脏替代疗法：-血液透析-腹膜透析-肾移植血肌酐大于707mol/L或者肌酐清除率小于5-10ml/min。目前认为血肌酐大于530mol/L，无心包积液和胸水，如有合适肾源，可以不透析直接行肾移植术。,12/14/2019,7,肾移植,同种异体肾移植的成功不仅限于外科手术移植排斥反应是器官移植功能障碍最重要的原因之一移植免疫学,12/14/2019,8,移植免疫学Transplantationimmunology,研究移植物与受者（又称宿主）相互作用引起免疫应答的理论和实践的一门科学。它是免疫学的分支学科之一，与实验生物学、遗传学、外科和整形外科学关系密切。,12/14/2019,9,移植免疫,由于供、受者间存在免疫差异，排斥反应亦始终存在，移植免疫学研究排斥反应的机理，以便防止、控制排斥反应，致使移植物长期存活。,12/14/2019,10,相关概念,移植抗原MHC:majorhistocompatibilitycomplex主要组织相容性复合物HLA:humanleukocyteantigen人类白细胞抗原系统,12/14/2019,11,移植抗原,免疫系统的激活需要受者的B细胞或T细胞识别移植抗原，已被鉴别出来的移植抗原有：MHC抗原次要组织相容性抗原：mH抗原血型抗原组织特异性抗原,12/14/2019,12,MHC、HLA基本概念,MHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群人类的MHC称为HLA，位于第6对染色体短臂，它们编码的抗原决定着人体的组织相容性，其产物参与免疫反应的抗原递呈和T细胞激活,启动免疫应答，并在免疫调节中起着重要的作用。,12/14/2019,13,12/14/2019,14,HLA系统,HLA系统：主要组织相容性复合体HLA-类抗原：HLA-A、B、C系列抗原HLA-类抗原：HLA-DR、DQ、DP系列抗原HLA-类分子：补体成分,12/14/2019,15,移植排斥反应主要由供受者间各自存在的组织相容性抗原差异所致,移植前组织相容性检查配型检查,12/14/2019,16,移植前检查,ABO血型群体反应性抗体(PRA)HLA配型和氨基酸残基配型混合淋巴细胞培养(MLC)补体依赖淋巴细胞毒试验(CDC),12/14/2019,17,供、受者间的免疫差异始终存在,排斥反应,HLA的多态性比其他任何遗传系统都高，无亲属关系的人群中很难找到1个HLA相同者（同卵双胞）,12/14/2019,18,移植排斥反应,实质上是一种免疫反应体液免疫细胞免疫是导致移植失败的主要原因是器官移植药物治疗的核心,12/14/2019,19,移植排斥反应类型,移植物抗宿主反应GraftVersusHostReaction(GVHR)主要见于骨髓移植（多能干细胞）或其他免疫细胞移植,12/14/2019,20,移植物抗宿主反应（GVHD)发生条件：1、移植物中含足够数量的能识别、攻击宿主的免疫活性细胞2、宿主处于免疫无功能或免疫缺陷状态无法清除植入的细胞3、宿主与移植物间的组织相容性不同,移植物抗宿主病,12/14/2019,21,移植排斥反应类型,宿主抗移植物反应HostVersusGraftReaction（HVGR)1、超急性排斥（hyperacuterejection,HAR）2、加速性排斥（acceleratedacuterejection）3、急性排斥(acuterejection,AR)4、慢性排斥(chronicrejection,CR),12/14/2019,22,超急性排斥反应（hyperacuterejection,HAR）,不可逆性的体液性排斥反应常发生在移植肾血液循环恢复后几分钟或几小时也可在术后2448小时内发生,12/14/2019,23,超急性排斥反应（hyperacuterejection,HAR）,发病机制：预存抗体天然抗体：血型抗体、异种抗体非天然抗体：移植前致敏的原因有输血、妊娠和以往的移植预存抗体与血管内皮抗原结合，激活补体，引起多形核和单核细胞趋化，导致内皮细胞损伤，启动凝血反应,12/14/2019,24,超急性排斥反应（hyperacuterejection,HAR）,防治：移植前常规交叉配型可有效预防超急性排斥反应的发生超急性排斥反应无有效的治疗方法，确诊后应尽早切除移植肾,12/14/2019,25,加速性排斥反应（acceleratedacuterejection）,以体液性免疫反应为主的排斥反应一般在术后35天内发生与超急性排斥反应作用方式相似速度远比超急性排斥反应的结合慢现有治疗方法仅能使不到一半的加速性排斥反应逆转,12/14/2019,26,加速性排斥反应（acceleratedacuterejection）,发病机制：低浓度预存抗体相同抗原再次刺激引起的再次免疫应答（回忆应答）新抗原诱导抗体迅速产生,12/14/2019,27,急性排斥反应(acuterejection,AR),是各类排斥反应中最常见的一种是细胞免疫和体液免疫共同介导的排斥反应常发生在移植后1周至3个月内发生率25%50%90%以上可被逆转,12/14/2019,28,急性排斥反应(acuterejection,AR)分型,急性体液排斥反应：约5%10%acutehumoralrejection,AHR针对血管内皮细胞抗原（HLA抗原）的IgG抗体激活补体引起，可能也有淋巴细胞参与急性细胞排斥反应：约90%acutecellularrejection,ACRT细胞介导的免疫反应是ACR的基础,12/14/2019,29,慢性排斥(chronicrejection,CR),免疫因素介导的移植肾功能缓慢减退手术36月之后肾功能进行性下降慢性移植肾肾病(ChronicAllograftNephropathy,CAN)一般认为慢性排斥反应是急性排斥细胞坏死的延续和结果,12/14/2019,30,排斥反应的防治措施,正确合理配型，选择理想供者合理使用免疫抑制剂诱导同种免疫的低应答性,12/14/2019,31,药物治疗核心,预防,治疗,免疫抑制,排斥反应,12/14/2019,32,常用免疫抑制剂,12/14/2019,33,免疫抑制药物治疗,糖皮质激素抗代谢类药物钙调磷酸酶抑制剂哺乳类雷帕霉素靶分子抑制剂抗淋巴细胞抗体制剂其它,12/14/2019,34,糖皮质激素,糖皮质激素具有广泛的、非特异性免疫抑制作用可从多方面抑制免疫反应抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理溶解淋巴细胞，导致T淋巴细胞和B淋巴细胞及它们产生的淋巴因子减少，其中辅助性T细胞的减少更为显著还可阻碍一种或多种补体成分附着于细胞表面,12/14/2019,35,糖皮质激素的用法,一线免疫抑制药物大剂量冲击治疗35天，静注或口服甲泼尼龙静注1000mg，QD周期性治疗长期口服，泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙30mg5mg,QD,12/14/2019,36,12/14/2019,37,糖皮质激素的不良反应,库欣样面容和体态Cushingssyndrome易于感染骨损害：骨质疏松，骨骼无菌性坏死其他目前所应用的糖皮质激素方案可将副作用大限度降低，但是不能完全避免,12/14/2019,38,抗代谢类药物,一线免疫抑制药物抑制核苷酸的生物合成而使T细胞和B细胞增殖受到抑制主要药物：硫唑嘌呤吗替麦考酚酯咪唑立宾,12/14/2019,39,依木兰,硫唑嘌呤azathioprine,Aza,6-巯基嘌呤的甲硝咪唑取代物广谱的骨髓细胞抑制剂，抑制骨髓干细胞的增殖，是强有力的早期免疫反应抑制剂,12/14/2019,40,硫唑嘌呤azathioprine,Aza,预防移植排斥反应初始剂量5mg/kg分两次口服维持剂量2.0-2.5mg/kg分两次口服血管炎、系统性红斑性狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、急性白血病细胞毒的维持治疗,12/14/2019,41,硫唑嘌呤的不良反应,骨髓抑制：5%的病人由于骨髓抑制需要减少剂量或撤药肝脏毒性：转氨酶升高或胆汁淤积性黄疸消化系统症状：恶心、呕吐过敏现象：发热、僵直、皮疹和间质性的肾炎较常见（2%病人）长期治疗增加了肿瘤的危险性（特别是淋巴瘤）,12/14/2019,42,硫唑嘌呤的安全性,不要求进行血药浓度监测，根据耐受性调整剂量减量或停药：明显的血小板减少或白细胞减少时明显的肝功能障碍时避免使用：曾患有肝脏疾病的患者原来有慢性肝病的患者，及时停药，损害仍可呈进行性发展趋势,12/14/2019,43,硫唑嘌呤的安全性,12/14/2019,44,硫唑嘌呤的安全性,避免与别嘌醇合用非用不可时，硫唑嘌呤减量，并增加血常规监测次数少数病人为硫唑嘌呤纯合子慢代谢者（通过硫嘌呤甲基转移酶），骨髓抑制的危险性特别大常规监测全血计数,12/14/2019,45,吗替麦考酚酯MycophenolateMofetil,MMF,霉酚酸酯，骁悉(Cellcept)一线免疫抑制剂体内迅速水解成麦考酚酸(MPA)发挥作用,12/14/2019,46,吗替麦考酚酯,高度选择性抑制淋巴细胞的生成及增殖抑制B淋巴细胞形成抗体高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌细胞增殖可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生,12/14/2019,47,吗替麦考酚酯,经典合成途径,经典合成途径,淋巴细胞,中性粒细胞,补救途径,MPA能可逆性地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH),从而抑制T和B淋巴细胞中嘌呤的经典合成途径,12/14/2019,48,吗替麦考酚酯,预防和治疗移植排斥反应进食可使Cmax降低近40%，空腹服药常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂合用肾移植患者：每日2次，每次1g,12/14/2019,49,吗替麦考酚酯的不良反应,副作用远比硫唑嘌呤小胃肠道系统的症状：腹泻和呕吐血液系统的症状：白细胞减少巨细胞病毒(CMV)感染的脓毒血症机会增加,12/14/2019,50,咪唑立宾mizoribin,MZR,土壤真菌中分离出来阻断嘌呤合成经典途径对淋巴细胞产生选择性抗增殖作用预防移植排斥反应治疗类风湿性关节炎,布累迪宁，布雷青霉素,12/14/2019,51,咪唑立宾的不良反应,骨髓抑制等不良反应较硫唑嘌呤小无明显肝毒性胃肠道反应,12/14/2019,52,钙调磷酸酶抑制剂Calcineurininhibitor,CNIs,一线免疫抑制药物抑制钙调神经蛋白(CN)信号通路，作用于T细胞活化早期阶段，阻断T细胞的活化、增殖过程主要药物：环孢素他克莫司,12/14/2019,53,ER,钙调神经蛋白,PIP2,v,TCR,IL-2受体,IP3,NFATc,NFATc,NFATc,Ca2+增高,IL-2mRNA,IL-2蛋白,ER,钙调神经蛋白,PIP2,v,IP3,NFATc,Ca2+增高,IL-2mRNA,IL-2蛋白,IL-2或其他细胞因子的启动子,PO4-,ER,钙调神经蛋白,v,IP3,NFATc,Ca2+增高,IL-2mRNA,IL-2蛋白,12/14/2019,54,环孢素,CyclosporineA/CiclosporineA，CsA山地明注射液、新山地明软胶囊、田可、新赛斯平广泛地应用于器官移植，治疗和预防移植物抗宿主反应（GVHD)；自身免疫疾病、重症肌无力,12/14/2019,55,12/14/2019,56,CyclosporineA,土壤多孢子木霉菌中提取在Ca2+协同下与胞浆环啡林(Cyclophilin,CyP)结合主要作用于T辅助细胞和细胞毒性T细胞，对抑制性T细胞无影响,12/14/2019,57,CyclosporineA,11个氨基酸构成的环状多肽口服后由上段小肠吸收吸收缓慢、变异大受胆汁、进食及脂类食物影响4-8mg/kg，分两次，空腹微乳化制剂药代动力学特征改善,但个体差异大,12/14/2019,58,CyclosporineA不良反应,肾脏毒性：与阻断CN有关，与排斥反应难鉴别常见：肝脏毒性，剂量正相关神经毒性：不自主震颤，过量的表现高血压、血脂代谢异常、高尿酸血症电解质紊乱（高钾血症）牙龈增生、多毛,12/14/2019,59,12/14/2019,60,CyclosporineA安全性,治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring,TDM)参考浓度：,12/14/2019,61,CyclosporineA安全性,经CYP3A微粒体酶系代谢，变成约15种代谢产物,12/14/2019,62,CyclosporineA安全性,避免与具有潜在肾毒性的药物合用例如，氨基糖苷类抗生素、抗真菌药和非甾体类抗炎药与可能引起高血钾的药物合用时须注意例如，ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、保钾利尿剂,12/14/2019,63,他克莫司,Tacrolimus,Fk506普乐可复广泛地应用于各种实质器官的移植，可用于CsA的转换治疗,12/14/2019,64,Tacrolimus,链霉菌培养液中提取出来与FK506结合蛋白(FKBPs)结合作用机制与环孢素类似，抑制淋巴细胞活性的作用比环孢素强10-100倍,12/14/2019,65,Tacrolimus,难溶于水的大环内酯类吸收不稳定组织分布广、清除率低个体差异大口服每日.10.3mg/kg,分两次服用，空腹,12/14/2019,66,Tacrolimus安全性,治疗药物监测，靶浓度ng/ml,12/14/2019,67,Tacrolimus不良反应,高血糖（影响胰岛细胞，糖耐量降低肾脏毒性神经毒性（震颤、头痛、运动障碍和癫痫发作）高血压高血脂,12/14/2019,68,Tacrolimus安全性,经CYP3A微粒体酶系代谢，不少于15种代谢产物,12/14/2019,69,哺乳类雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制剂,西罗莫司sirolimus,SRL又称雷帕霉素，Rapamycin,RAPA,RPM,12/14/2019,70,sirolimus,吸水链霉菌培养液中分离得到与PKBP结合，作用于mTOR作用机制独特，阻断后期淋巴因子受体信息途径,不干扰细胞因子转录合成,12/14/2019,71,sirolimus,v,IL-2mRNA,IL-2蛋白,12/14/2019,72,ER,钙调神经蛋白,PIP2,v,TCR,IP3,PO4-,NFATc,NFATc,NFATc,Ca2+增高,IL-2mRNA,IL-2蛋白,IL-2或其他细胞因子的启动子,IL-2受体,-mTOR-xCdk2,增殖,钙调神经蛋白,PIP2,v,NFATc,12/14/2019,73,sirolimus,三烯大环内酯类高脂饮食影响吸收半衰期57-63hr1天1次给药首剂负荷量6mg维持剂量2mg,12/14/2019,74,sirolimus,与环孢素和皮质激素联合使用，预防实体器官排斥反应的发生对于已发生或很可能与钙调磷酸酶抑制剂相关的肾毒性患者，常用RPM与MMF或Pred联合应用避免永久性的肾损害,12/14/2019,75,sirolimus,口服液：60ml:60mg稀释于清水或橙汁（orangejuice）中，充分搅拌后立即饮用保存于28度开封后一个月内用完,12/14/2019,76,sirolimus的不良反应及安全性,剂量依赖性的高胆固醇和高血脂肾毒性数据不充足贫血、白细胞减少、血小板减少发热和胃肠道症状电解质紊乱,应预防卡氏肺囊虫肺炎和巨细胞病毒感染经CYP3A4酶系代谢，警惕药物相互作用,12/14/2019,77,抗淋巴细胞抗体制剂,多克隆抗体单克隆抗体,抗淋巴细胞血清(Antilymphocyteserum,ALS)抗淋巴细胞球蛋白(Antilymphocyteglobulin,ALG)抗胸腺细胞球蛋白(Antithymocyteglobulin,ATG),抗T细胞单克隆抗体：OKT3抗IL-2受体抗克隆抗体：达利株单抗（赛尼派）巴利西单抗（舒莱）,12/14/2019,78,多克隆抗体制剂,阻断抗原与淋巴细胞的结合、杀灭和清除淋巴细胞，实现免疫抑制-清除性抗体对淋巴细胞无关的抗原（血小板、红细胞）可发生交叉反应而导致全血象降低动物源性，易诱发“细胞因子释放综合征”，出现寒颤、发热、恶心、呕吐、腹泻等首剂反应强烈的免疫抑制，易造成过度免疫状态,12/14/2019,79,多克隆抗体制剂应用,治疗、预防急性排斥反应治疗耐激素性排斥反应，即激素冲击未逆转的排斥反应血管性排斥反应Scr迅速升高或出现无尿,12/14/2019,80,抗CD3单克隆抗体-OKT3,破坏、清除体内特异性淋巴细胞亚群-清除性抗体治疗难治性急性排斥反应术后早期肾功能不良，发生急性肾小管坏死,12/14/2019,81,抗细胞因子受体单克隆抗体抗IL-2R(抗-CD25)抗体,T细胞表面IL-2R的a亚单位结合，阻断T细胞增值和分化抑制性抗体预防急性期排斥反应达利珠单抗(Daclizumab)：重组人源化赛尼哌1mg/kg，术前24hr给一次，术后每2周给一次，共5次巴利昔单抗(Basiliximab)：人-鼠嵌合型舒莱，每次20mg，术前2hr及术后4d各一次,12/14/2019,82,12/14/2019,83,12/14/2019,84,肾移植免疫抑制药物治疗,12/14/2019,85,免疫抑制治疗的目标,主要目标：预防同种异源移植物由于排斥而丢失新的目标：防止所有急性排斥事件急性排斥事件影响长期存活率治疗急性排斥花费较高急性排斥反应与死亡相关,12/14/2019,86,免疫抑制治疗,免疫抑制不足,免疫抑制过度,排斥、移植肾失功,感染、肿瘤,选择合适的免疫抑制方案，进行科学地、个体化用药,12/14/2019,87,免疫抑制药物治疗,诱导治疗维持治疗治疗排斥反应,预防,12/14/2019,88,诱导治疗,肾移植术前或者术后2周内使用清除性或抑制性抗体对受者进行的免疫抑制治疗迅速抑制患者的淋巴系统，阻断排异反应的发生,12/14/2019,89,诱导治疗,优点：推迟首次排斥时间、降低发生率推迟具有肾毒性的CNI使用时间、减少用量缺点：花费较大容易发生首剂反应（抑制性抗体较少）过度免疫抑制，感染和肿瘤诱导治疗适合于致敏患者使用抗体诱导治疗有逐渐增多的趋势,12/14/2019,90,诱导治疗-抗体的选择,高度致敏和排斥危险性高的病人多克隆抗体OKT3排斥危险性低的病人赛尼派、舒莱,12/14/2019,91,抗体诱导治疗,舒莱：每次20mg，术前2hr及术后4d各一次价格：9960元/支，20mg/支，2赛尼派：赛尼哌1mg/kg，术前24hr给一次，术后每2周给一次，共5次（国内一般用2次）5050元/支，25mg/支，4,12/14/2019,92,维持治疗,12/14/2019,93,维持治疗,终生用药个体化治疗尽量使免疫抑制达到最佳平衡状态-既可以防止排斥反应，又避免过度免疫抑制引起感染和肿瘤联合用药降低单一药物的毒性相加和协同作用,12/14/2019,94,维持治疗常用免疫抑制剂,钙调磷酸酶抑制剂（CNI）环孢素(CsA)他克莫司(TAC,FK506)抗代谢药吗替麦考酚酯（骁悉，MMF）硫唑嘌呤(AZA)皮质类固醇(ST)mTOR抑制剂西罗莫司(SRL),12/14/2019,95,常用免疫抑制方案,CsA+MMF+STCsA+Aza+STTAC+MMF+STTAC+Aza+STCsA+SRL+STTAC+SRL+ST,12/14/2019,96,免疫抑制方案,术后时间环孢素骁悉泼尼松(龙)（天）(mg/kg)(g)(mg)00.75100015-81.5100025-81.5100035-81.55004-305-81.530-2031-181逐渐减量1.5逐渐减量1824-51.55-1036541.55-10,12/14/2019,97,肾移植患者日常花费,新山地明25mg/#=12.08元,1盒50#=604元田可25mg/#=6.98元1盒50#=349元6mg/kg.d50kg/25mg12.08元=144.96元/d,4348.8元/m,骁悉250mg/#=19.251盒40#=770元1000mg/250mg.d19.25=77元/d,2310元/m硫唑嘌呤50mg/#=2.69元1盒100#=269元2.5mg/kg.d50kg/50mg2.69=6.7元/d,201.8元/m,美卓乐4mg/#=1.671瓶30#=50元强的松龙5mg/#=0.09元1瓶100#=9.1元,普乐可复1mg/#=44.58元,1盒100#=4458元0.1mg/kg.d50kg/1mg44.58=222.9元/d,6687元/m,12/14/2019,98,肾移植并发症,排斥反应肾移植术后感染肝脏损害血液系统并发症心血管并发症,外科并发症急性肾小管坏死胃肠道并发症恶性肿瘤心理情绪改变,12/14/2019,99,治疗排斥反应,急性排斥反应,12/14/2019,100,急性排斥反应(acuterejection,AR)危险因素,年轻受者以往肾移植早期失败者尸体肾移植HLA错配数较多供肾缺血时间较长移