人类遗传病的类型和在家族中的传递规律PPT课件.ppt

1,人类遗传病的类型和在家族中的传递规律,（fanh）,2,单基因病遗传病是受一对等位基因控制,其突变引起的疾病。它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病。,常染色体疾病：如编码疾病的基因位于22对常染色体上或者位于与性别无关的染色体上，称为常染色体疾病。X连锁遗传病：如编码的突变基因位于X染色体上，称为X连锁遗传病。显性遗传：杂合子时能够表达性状的称为显性遗传。隐性遗传：只有个体突变的等位基因纯合时才能表现临床症状（或者是两个不同的突变等位基因的复合杂合子）,单基因病遗传病,4,5,常见的多基因遗传病,高血压糖尿病精神分裂症哮喘某些先天畸形：脊柱裂、唇裂、先天性心脏病等,6,多基因病,多基因病的遗传基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因且呈共显性，这些基因称为：微效基因。,多基因病：指一些常见的疾病或畸形，有复杂的病因，既涉及到遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，也称为多因子病。,7,多基因病特点数量性状在群体中连续分布近似正态分布,单基因病特点质量性状在群体中不连续分布,多基因遗传的特点,高血压病,50,95,8,数量性状（quantitativecharacter）：多基因遗传性状由两对以上等位基因控制，其变异在群体中的分布是连续的，不同个体间的差异只是数量上的差异并无质的不同，称为数量性状（quantitativecharacter）。,50,95,如身高、体重、牛的产奶量、鸡的产蛋量、小麦的株高、穗长、子粒重等等。,两个重要特征:连续变异容易受环境条件影响而发生变异,9,数量性状的多基因遗传,多基因表型：身高,10,多基因表型：体重,数量性状的多基因遗传,11,多基因表型：肤色,数量性状的多基因遗传,亲代极高个体极矮个体AABBCCAABBCC,子1代中等身高AABBCC,子2代,中等身高AABBCC,多基因遗传的特点,1.两个极端变异(纯种)的个体杂交后，子1代都是中间类型，但也存在一定范围的变异，这是环境因素影响的结果。,2.两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分是中间类型，但变异范围比子1代更为广泛，有时会出现近于极端变异的个体。这里，出环境因素外，微效基因的分离和自由组合对变异也有一定的影响。,3.子一代随机杂交的群体中，变异范围广泛，但大多数个体近于中间类型，极端变异的个体很少。多基因遗传的基础和环境因素对这些变异的产生都有作用。,易患性与发病阈值,易感性(Susceptibility)：多基因病中，由多基因基础决定的发生某种多基因病风险的高低。,易患性(Liability)：多基因病中，遗传基础和环境因素共同作用决定的一个个体是否易于患病。,阈值(Threshold),：代表在一定环境条件下，发病所必需的、最低的易感基因的数量。,低高易患性,平均值,易患性与发病阈值,易感性(Susceptibility)：多基因病中，由多基因基础决定的发生某种多基因病风险的高低。,易患性(Liability)：多基因病中，遗传基础和环境因素共同作用决定的一个个体是否易于患病。,阈值(Threshold),：代表在一定环境条件下，发病所必需的、最低的易感基因的数量。,低高易患性,平均值,遗传率,遗传率：多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率，也称遗传度(Heritability)。一般用百分率(%)来表示。,遗传率高的疾病，表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小；,遗传率低的疾病，表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小；,遗传率,遗传率=100%，遗传率70%80%，控制环境因素较难控制发病遗传率30%40%，控制环境因素较容易控制发病遗传率=0,完全由遗传决定的,完全由环境因素决定的,一些常见多基因病的遗传度,病名遗传度（%）群体发病率（%）唇裂腭裂760.17先天性畸形足680.1先天性幽门狭隘750.3脊柱裂600.3无脑儿600.2先天性心脏病（各型）350.5精神分裂症801.0糖尿病(青少年型)750.2原发性高血压6248冠心病652.5消化性溃疡374支气管哮喘804,19,多基因病遗传特点,1发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率,不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR。,2患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同的发病风险。这与AR病不同，AR病患者双亲和子女一般不发病而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4。,3随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与AD病中亲属级别每降低一级，发病风险降低1/2的情况也是不同。,多基因病遗传特点,4近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如AR病显著。,5发病率有种族差异。,多基因病遗传特点,23,精神分裂症,星空,向日葵,多基因病中的遗传因素,24,精神分裂症（schizophrenia,SZ）,1.SZ与染色体异常：迄今为止，人们已经报道3p、4q、5q、6p、6q、8p、9p、13q、15q、20p、22q和Xp等多个染色体上存在与精神分裂症有关的易感基因。与精神分裂症没有明显的关联。2.SZ候选基因的研究,DQA1、DQB1和DQB2位点基因多态性与精神分裂症的关系。,TNF基因多态性与精神分裂症,多巴胺D4受体基因及其与精神分裂症的关系,精神分裂症与5羟色胺系统基因,25,Cellstructure,26,27,Humangametogenesisandfertilization,Spermatogenesis,firstpolarbody(haploid),3polarbodies(haploid),Humangametogenesisandfertilization,Oogenesis,SexualReproduction,+,=,HAPLOIDgametesjoin,toformaDIPLOIDzygote,whichgrowsintoaDIPLOIDfetus,Remember,inSEXUALreproduction,32,Lifecycleofhumans,33,34,35,Defectfertilization,triploid,36,体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只会发单音节。常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常。50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人20倍。,1、Down综合征,37,1、Down综合征1866年，英国医生LangdonDown首先描述该病的体征，以其名命名，故称Downsyndrome。法国的细胞遗传学家Lejeune证实，核型中多了一条G组染色体，后来证明是21号，故称为21-三体syndrome。,染色体病,发病率：1/800，1.25，以10亿人口计，1.25x10亿=125万。,（1）47，XX（XY），+21（典型的21-三体，占90%，几乎都是新发生的突变）。（2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+21嵌合型（轻）（3）46，XX（XY），-14，+t（14q；21q）14/21易位型,1、Down综合征,39,Downsyndrome46，X,i(Xq)。精子发生中XY不分离，23X+2245，X,3)核型,4）原因,2、TurnerSyndrome,3、脆性X染色体综合征,脆性X染色体（fragileXchromosome，farX），是指在Xq27q28之间呈细丝样部位，而使其连接的末端呈随体样结构，细丝部位易发生断裂、丢失而被称之为脆性部位，（fragilesite）。此类染色体称之为脆性X染色体。1）发病率：1/1250男，1/2000女。2）体征：中度智力低下，语言障碍，性情孤僻，四大的特征（大头、大耳、大下颌、大睾丸）。,3）核型,核型：46，fra（X）Y,脆性X染色体综合征,4）发病机理,（1）细胞遗传学检测具有fraX染色体，（2）发现致病基因FMR-1位于脆性部位，(3)FMR1Gene5非翻译区第一外显子区域内三联体（CGG）n动态重复。,234567891011121314151617,FMR1Gene,正常E1,IIIIIIII,AUG,（6-50重复非甲基化）,前突变E1,（50-200重复非甲基化）,全突变E1,（200重复甲基化）,IIIIIIIIIIII,AUG,IIIIIIIIIIIIIIIIIII,AUG,脆性X染色体综合征,54,4、两性畸形,个体的性腺、内外生殖器官和第二性征具有两性的特征。,真两性畸形：患者体内存在睾丸和卵巢。假两性畸形：患者体内存在一种性腺而外生殖器和第二性征有不同程度的异常者。,形成原因：性染色体畸变单基因突变环境因素性激素代谢紊乱,55,真两性畸形,特点：具有男女两种性腺：可单独存在或结合形成卵巢睾。外生殖器和第二性征不同程度介于两性之间。,类型：46,XX型46,XY型46,XY/46,XX型46,XX/47,XXY型45,XO/46,XY型,56,假两性畸形,特点：体内仅具有一种性腺。外生殖器和第二性征兼有两性特征/相反性别。,类型：男性假两性畸形女性假两性畸形,男性假两性畸形,（46,XY体内为睾丸）,形成原因：雄激素合成障碍；靶细胞受体异常；促性腺激素异常,类型：（1）特发性男性假两性畸形（AR）（2）雄激素不敏感综合征（睾丸女性化综合征）（XR）,性逆转综合征,患者核型与表型相反，46,XX为男性，46,XY为女性。,病因：（1）具有Xp-Yp/Yp与常染色体间易位，使其上SRY基因转到X染色体或常染色体。（2）Y染色体上SRY基因功能丧失（3）46,XX/46,XY嵌合体,46,XY,59,肿瘤发生的遗传因素,癌家族（Cancerfamily）某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个成员、同一/不同器官恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体310倍。如：Lynch癌家族综合征Li-Fraumeni综合征,Lynch癌家族综合征（1913）,特点：1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；3.肿瘤有多发性（部位）；4.发病年龄早；5.符合常染色体显性遗传特点。,Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。,Li-Fraumeni综合征(LFS),同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高遗传因素20对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤遗传因素,肿瘤发生的遗传因素,肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如：鼻咽癌中国人马来人印度人13.3:3:0.4移居到美国的华人比美国人高34倍。松果体瘤日本比其他民族高十余倍。种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。,肿瘤发生的遗传因素,遗传性恶性肿瘤,视网膜母细胞瘤,Wilms瘤,视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/210001/10000临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。,遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。,家族性结肠息肉综合征（FamilialPolyposisColi,FPC)常染色体显性遗传特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性，数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为腺癌，40岁前多恶变为癌。致病基因：APC是一种抑癌基因，位于5q21-q22，在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。,基底细胞痣综合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)是常染色体显性遗传，患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时90%恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，是一种抑癌基因。,第一节肿瘤与染色体不稳定综合征,一些疾病或综合征，由于DNA修复酶缺陷导致染色体不稳定，易发生断裂、缺失、重排，这些现象称染色体不稳定综合征（Chromsomeunstablesyndrome）。在此基础上患者易患白血病或其他恶性肿瘤。,一.Bloom综合征（MIM210900）1.临床特征常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。病因：患者染色体不稳定，有免疫功能缺陷。表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。具有明显的种族特异性。例如,犹太籍偏多。,一.Bloom综合征（MIM210900）2.细胞遗传学改变染色体易发生断裂形成结构畸变-微核。姐妹染色单体交换率增加。常见四射体结构。,细胞学诊断：检测SCE50-100之间,一.Bloom综合征（MIM210900）3.基因定位和功能1992年，定位于15q26.1ORF4251bp蛋白质1417aa基因产物：RecQDNA解旋酶家族成员生物功能：具有DNA依赖性三磷酸腺苷酶和DNA解旋酶的活性。,72,一.Bloom综合征（MIM210900）4.BLM基因的突变（祥见p222表12-1）突变类型：单碱基突变缺失型突变插入型突变分子诊断：检测BLM基因的突变。,73,二.Fanconi贫血（FA)（MIM227650）,范可尼贫血（Fanconianemia，FA）是一种常染色体隐性遗传性疾病，其发病率为1-3/100万。基因携带频率为1/300。本病在各人种中均有发现。近亲婚配者发病机率增加。,典型的FA表现为造血功能衰竭，多发性先天畸形，如发育迟缓，矮小，拇指畸形，桡骨畸形，心肾畸形等。,这类病人除有典型再障表现外，还伴有多发性的先天畸形(皮肤棕色色素沉着，骨骼畸形、性发育不全等)。其病因可能是染色体的异常。同时，还会伴有精子减少等其它特征。,二.Fanconi贫血（FA)（MIM227650）常染色体隐性遗传，儿童骨髓疾病。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。白血病的发生率比一般人高20倍。常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FA患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），非同源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q13。,二.Fanconi贫血（FA)（MIM227650）细胞学改变:染色体不稳定单体断裂、裂隙双着丝粒、断片、核内复制诊断：培