（化学工艺专业论文）维生素b12结晶干燥工艺技术研究.pdf

4 m i l l i i i i l i i m l i l l l l i i l l l i i i l l i i 吣 y 17 5 0 6 0 4 t h e s i ss u b m i t t e dt ot i a n j i nu n i v e r s i t yo ft e c h n o l o g y f o r t h em a s t e r sd e g r e e s t u d y o nc r y s t a l l i z a t i o na n d d r y i n g t e c h n o l o g y o fv i t a m i nb 1 2 b y s h a ob a o l i s u p e r v i s o r c h e nh u i m a r 2 0 1 0 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取 得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津理工大学或 其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研 究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：哪名采。i 签字目期： 姊年j 月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 墨盗墨墨太望有关保留、使用学位论文 的规定。特授权叁盗垄墨盘堂 可以将学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编， 以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复本和电子 文件。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 签字日期：户产年 职 弓月 并t j 导师签名： 降良 i 签字日期：沙f 年7 月f 日 摘要 维生素b 1 2 又称为钴胺素，是一类含有钴的咕啉类化合物。它是人和其它哺乳动物 维持生长和促进红细胞生长的重要因子，具有广泛的生理作用。本文针对维生素b 1 2 结 晶干燥过程进行了系统研究。在结晶过程中晶体的好坏对干燥效果有很大的影响作用， 因此本文对维生素b 1 2 下游工程中结晶工艺进行了系统的理论分析和实验研究，并且对 维生素b 1 2 产品生产后续干燥工艺中存在去除溶媒困难、干燥时间长等问题进行了考察 研究。 晶习、粒度以及粒度分布是晶体产品的一个重要指标，因为这些指标对晶体产品的 下游干燥工艺以及最终产品的质量有很大影响。本文考察了不同温度和溶剂配比下的维 生素b 1 2 溶解度和介稳区。通过维生素b 1 2 的热力学分析，确定采用溶析结晶新工艺制 备维生素b 1 2 晶体产品。 利用聚焦光束反射测量仪( f b r m ) 、颗粒图像测量仪( p v m ) 和扫描电镜( s e m ) 等监测工具对维生素b 1 2 结晶工艺中的晶体成核生长过程进行分析。考察了搅拌桨转速、 晶种、结晶温度、养晶时间对维生素b 1 2 结晶过程的影响。 结合在线粒度监测技术，实验考察了维生素b 1 2 结晶过程中各种操作因素对结晶晶 习、粒度及粒度分布的影响。得到维生素b 1 2 优化的结晶工艺条件，为后续干燥提供规 整的晶体产品。 采用自制的小型真空干燥装置，对维生素b 1 2 晶体产品进行了真空干燥实验。实验 考察了不同温度、不同干燥程序对产品干燥质量的影响。通过产品干燥曲线，分析了维 生素b 1 2 的干燥速率以及干燥特性。 本文采用f l u e n t 软件对自制流化床干燥装置内气固两相流进行了数值模拟。并且结 合真空干燥以及流化干燥工艺特点，开发了维生素b 1 2 真空干燥和流化干燥相结合的新 工艺，系统地考察了真空流化耦合干燥工艺中不同操作参数对最终产品质量的影响。 上述研究为维生素b 1 2 下游工程中结晶干燥工艺的进一步深入研究以及工业化生产 提供了详实的基础数据及分析理论依据。 本文有关研究尚未见国内外文献报道 关键词：维生素b 1 2 溶析结晶晶体生长真空干燥流化真空耦合干燥 a b s t r a c t v i t a m i nb 1 2i sa l s ok n o w na sc o b a l a m i n ，w h i c hi sak i n do f c o n t a i n i n gc o b a l tc o m p o u n d s i ti st h eh u m a na n do t h e rm a m m a l i a nr e db l o o dc e l l st om a i n t a i ng r o w t ha n dt op r o m o t et h e g r o w t ho fi m p o r t a n tf a c t o r s ，w i t haw i d er a n g eo fp h y s i o l o g i c a lf u n c t i o n s t a k i n gi n t o a c c o u n tt h ep r o d u c tc r y s t a lh a sg r e a ti n f l u e n c ef o rt h ed r y i n gp r o c e s s ，t h i sp a p e rc a r r i e do u ta s y s t e m a t i ct h e o r e t i c a la n a l y s i sa n de x p e r i m e n t a lr e s e a r c ho nt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so f v i t a m i nb 1 2 t h e r ei sd i f f i c u l tt or e m o v et h es o l v e n t ，a n dl o n gd r y i n gt i m ef o rt h ef o l l o w - u p d r y i n gp r o c e s s ，s ot h ed r y i n gp r o c e s sf o rv i t a m i nb 1 2h a db e e ns y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d c r y s t a lh a b i t ，p a r t i c l es i z ea n dp a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o na r ei m p o r t a n ti n d i c a t o r so fc r y s t a l p r o d u c t s ，b e c a u s et h e s et a r g e t sh a v eag r e a ti m p a c to nt h ec r y s t a l sp r o d u c td r y i n gp r o c e s sa n d t h eq u a l i t yo fp r o d u c t s t h i sp a p e re x a m i n e dv i t a m i nb i 2t h es o l u b i l i t ya n dm e t a s t a b l ez o n e u n d e rt h ed i f f e r e n tt e m p e r a t u r ea n ds o l v e n tr a t i o b yt h et h e r m o d y n a m i ca n a l y s i so fv i t a m i n b 1 2t od e t e r m i n et h en e wt e c h n o l o g yt op r e p a r ev i t a m i nb 1 2c r y s t a lp r o d u c t sw i t ha n t i s o l v e n t c r y s t a l l i z a t i o n u s i n gf o c u s e db e a mr e f l e c t a n c em e a s u r e m e n ti n s t r u m e n t ( f b r m ) ，p a r t i c l ei m a g e m e a s u r i n gi n s t r u m e n t ( p v m ) a n ds c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p y ( s e m ) a n do t h e rm o n i t o r i n g t o o l s ，t h ev i t a m i nb 1 2h a db e e na n a l y z e di nt h ec r y s t a ln u c l e a t i o na n dg r o w t hp r o c e s s e x a m i n e dt h em i x i n gp a d d l es p e e d ，s e e d ，c r y s t a l l i z a t i o nt e m p e r a t u r ea n dc r y s t a l l i z a t i o nt i m e o nt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fv i t a m i nb 1 2 w i t ht h ec o m b i n a t i o no fo n l i n e p a r t i c l es i z em o n i t o r i n gt e c h n o l o g y , e x p e r i m e n t a l s t u d y e dv a r i o u so p e r a t i o n a lf a c t o r sw h i c hg r e a ti n f l u e n c eo nt h ec r y s t a lh a b i t , p a r t i c l es i z e a n ds i z ed i s t r i b u t i o n t h eo p t i m i z e d p r o c e s sc o n d i t i o n sp r o v i d e dt h e s t r u c t u r e dc r y s t a l p r o d u c tf o r t h ed r y i n gp r o c e s s u s i n gs e l f - m a d ev a c u u md r y i n gd e v i c e ，t h ev a c u u md r y i n ge x p e r i m e n tw e r ec a r r i e do u t s t u d y e dt h ee f f e c t so fd i f f e r e n tt e m p e r a t u r e sa n dd i f f e r e n td r y i n gp r o c e d u r e sf o rp r o d u c t d r y i n gq u a l i t y b yp r o d u c td r y i n gc u r v e , a n a l y z e dt h ed r y i n gr a t ea n dd r y i n gc h a r a c t e r i s t i c so f v i t a m i nb 1 2 t h i sp a p e rh e l dan u m e r i c a ls i m u l a t i o nf o rt h e g a s - s o l i dt w op h a s e sf l o wi nt h e s e l f - m a d ef l u i d i z e db e dd r y i n gd e v i c ew i t hf l u e n ts o f t w a r e c o m b i n e dw i t hv a c u u md r y i n g a n dt h ef l u i dd r y i n gp r o c e s sc h a r a c t e r i s t i c s ，d e v e l o p e dn e w t e c h n o l o g yt os y s t e m a t i c a l l ys t u d y t h ef i n a lp r o d u c tq u a l i t yo nt h ed r y i n g p r o c e s s a td i f f e r e n to p e r a t i n gp a r a m e t e r s t h e s t u d yo fd r y i n gp r o c e s sa n dc r y s t a l l i z a t i o no fv i t a m i nb 1 2s u p p l i e dad e t a i l e db a s i c d a t aa n da n a l y s i so ft h e o r e t i c a lb a s i sf o ri n d u s t r i a lp r o d u c t i o n n os i m i l a rr e p o r tt oa b o v es t u d yr e s u l t s k e yw o r d s ：v i t a m i nb 1 2 ，a n t i s o l v e n tc r y s t a l l i z a t i o n ，c r y s t a lg r o w t h ，v a c u u md r y i n g ，f l u i d v a c u u mc o u p l i n g 目录 第一章文献综述l 1 1 维生素b 1 2 简介l 1 2 维生素b 1 2 的分子结构与理化性质1 1 2 1 维生素b 1 2 的分子结构1 1 2 2 维生素b 1 2 的物理与化学性质2 1 3 维生素b 1 2 的发酵生产2 1 4 维生素b 1 2 国内外生产及市场发展概述3 1 4 1 国外维生素b 1 2 的发展概况。3 1 4 2 国内维生素b 1 2 的发展概况4 1 4 3 药典对维生素b 1 2 品种的收载情况。5 1 4 4 维生素b 1 2 市场发展前景。5 1 5 维生素b 1 2 的鉴别与检测方法6 1 5 1 维生素b 1 2 的质量标准6 1 5 2 维生素b 1 2 的鉴别方法6 1 5 3 维生素b 1 2 溶液的澄清度7 1 5 4 维生素b 1 2 的检测方法7 1 6 本文研究内容8 第二章维生素b 1 2 结晶热力学研究9 2 1 结晶热力学基础理论9 2 1 1 固液平衡理论9 2 1 2 溶解度l o 2 1 3 溶解度的测定l o 2 1 4 溶液的过饱和、超溶解度曲线和介稳区1 l 2 1 5 介稳区的影响因素1 l 2 1 6 结晶介稳区的测定1 2 2 2 维生素b 1 2 结晶热力学数据测定。1 3 2 2 1 实验材料及仪器l3 2 2 2 试验装置1 4 2 2 3 实验方法及原理1 4 2 2 4 溶解度测定步骤1 5 2 2 5 超溶解度测定步骤1 5 2 3 结果与讨论。1 6 2 3 1 溶剂系统的确定1 6 2 3 2 维生素b 1 2 的溶解度1 6 2 3 3 维生素b 1 2 的超溶解度以及介稳区1 8 2 4 小结2 0 第三章维生素b 1 2 结晶过程分析。2l 3 1 结晶过程的理论基础2 l 3 1 1 晶体成核2 1 3 1 2 晶体成长2 4 3 2 结晶过程分析手段2 5 3 3 维生素b 1 2 结晶过程监测2 7 3 3 1 实验材料与仪器2 7 3 3 2 实验装置2 8 3 3 3f b r m 及p v m 在维生素b 1 2 结晶过程中的应用2 9 3 3 4s e m 分析维生素b 1 2 晶体3 0 3 4 结果与讨论3 1 3 4 1 搅拌速率的考察3 2 3 4 2 杂离子存在下结晶过程考察3 3 3 4 3 养晶时间的考察3 5 3 4 4 晶种对晶粒成核成长的考察3 6 3 4 5 不同结晶方式的考察3 7 3 5 ，j 、结3 8 第四章维生素b 1 2 结晶工艺3 9 4 1 结晶工艺概述3 9 4 1 1 结晶概述3 9 4 1 2 结晶过程特点3 9 4 1 3 结晶过程分类4 0 4 2 医药结晶4 1 4 2 1 医药结晶4 1 4 2 2 医药结晶产品的特点4 2 4 2 3 医药结晶工艺、设备与控制的特点4 2 4 3 溶析结晶4 3 4 3 1 溶析结晶简述4 3 4 3 2 溶剂系统的选择4 3 4 4 维生素b 1 2 结晶工艺实验4 4 4 4 1 实验材料与仪器4 4 4 4 2 实验装置4 5 4 4 3 维生素b 1 2 结晶方案4 6 4 4 4 结晶操作条件4 6 4 5 结果与讨论4 7 4 5 1 搅拌速率对维生素b 1 2 产品的影响4 7 4 5 2 溶析剂滴加方式对维生素b 1 2 产品的影响4 8 4 5 3 养晶对维生素b 1 2 产品的影响5 0 4 5 4 结晶液浓度对维生素b 1 2 产品的影响5 1 4 6 溶析结晶工艺优化操作参数5 2 4 7 、结5 3 第五章维生素b 1 2 真空干燥过程研究5 5 5 1 干燥概述5 5 5 1 1 干燥简介5 5 5 1 2 干燥原理5 5 5 2 真空干燥概述5 7 5 2 1 真空干燥基本原理5 7 5 2 2 真空干燥特点5 8 5 3 国内外真空干燥研究5 9 5 3 1 国外真空干燥研究5 9 5 3 2 国内真空干燥研究6 0 5 4 维生素b 1 2 真空干燥研究6 0 5 4 1 实验材料及仪器6 0 5 4 2 实验装置6 l 5 4 3 实验内容6 2 5 5 结果与讨论“ 5 5 1 维生素b 1 2 与丙酮的吸光度曲线6 4 5 5 2 干燥温度对干燥曲线的影响6 5 5 5 3 不同干燥温度下维生素b 1 2 真空干燥研究6 7 5 5 4 程序升温下的干燥曲线6 7 5 6 小结6 8 第六章维生素b 1 2 流化干燥工艺6 9 6 1 流化干燥概述6 9 6 1 1 流化干燥6 9 6 1 2 流态化现象7 0 6 1 3 流化干燥特点7 0 6 2 计算流体力学在流化床干燥中的应用7 l 4 2 1 计算流体力学概述7 l 6 2 2 计算流体力学特点7 l 6 2 3 计算流体力学中气固两相流模型7 2 6 3 流化床c f d 模拟7 3 6 3 1f l u e n t 软件应用7 3 6 3 2 模型的建立7 3 6 3 3 网格划分7 4 6 3 4 边界条件的设置7 4 6 3 5 结果与讨论7 5 6 3 6c f d 模拟结论7 6 6 4 维生素b 1 2 流化干燥实验7 6 6 4 1 实验材料及仪器7 6 6 4 2 实验装置7 7 6 4 3 实验内容7 7 6 4 4 分析手段7 8 6 5 结果与讨论7 8 6 5 1 不同工艺维生素b i 2 含量分析7 8 6 5 2 不同工艺维生素b 1 2 含水量分析7 9 6 5 3 不同工艺维生素b 1 2 丙酮含量分析8 0 6 5 4 最佳干燥工艺确定8 0 6 6 j 、结8 l 第七章结论与建议8 2 7 1 结论8 2 7 2 建议8 3 参考文献8 4 发表论文和科研情况说明8 9 致谢9 0 第一章文献综述 1 1 维生素b 1 2 简介 第一章文献综述 维生素b 1 2 ( v i t a m i nb 1 2 ) 又称之为钴胺素( c o b a l a m i n ) 。它是一类含有钴的咕啉类化 合物的总称【l 】。它是化学结构最复杂的维生素，被认为是自然界中由生物合成的最为复 杂的小分子物质( 2 1 。它是目前所知唯一含有金属元素的维生素，因为分子中含有钻原子 而呈红色，其所含的钴也只有以钴胺素的形式存在时，才能发挥其必需微量元素的作用。 维生素b 1 2 最初于1 9 2 6 年由m i n o t 等人在用肝浸膏治疗恶性贫血时发现，并由此于 1 9 3 4 年获得了诺贝尔医学奖【3 1 ；r i c k e s 和s m i t h 于1 9 4 8 年分别从肝脏中分离出维生素b 1 2 晶体【 】；1 9 4 9 年，美国施贵宝公司、礼来公司、o p i o h n 公司和雅培公司等多家企业进 行了工业化生产并将维生素b 1 2 产品投放市场【6 】；1 9 5 6 年h o d g k i n 等用x 射线法证明了其 晶体结构 7 1 ；并由美国科学家w o o d w a r d 领导的1 0 0 多个合作者历时1 1 年，于1 9 7 2 年共同 完成了维生素b 1 2 的化学合成m j 。 在自然界中，维生素b 1 2 主要存在于动物性食品，如动物内脏、瘦肉、牛乳，蛋黄 中，然而在植物中并不含有维生素b 1 2 。在各种菌种中，只有少量的细菌、古细菌、放 线菌具有维生素b 1 2 合成能力【9 1 。维生素b 1 2 是人体组织代谢过程中必需的物质，是人和 其它哺乳动物促进红细胞生长和维持生长的重要因子。其具有广泛的生理作用，参与体 内甲基转换及叶酸代谢，促进神经髓鞘中脂蛋白的形成，保持中枢神经和外围髓鞘神经 纤维的功能完整【i o 】。人类以及动植物自身都不能合成维生素b 1 2 ， 目前维生素b 1 2 广泛应用于药用、食品和饲料添加剂，其工业化生产主要通过微生 物发酵的方法。 1 2 维生素b 1 2 的分子结构与理化性质 1 2 1 维生素b 1 2 的分子结构 维生素b 1 2 主要以氰钴胺素的形式存在。维生素b 1 2 的化学全名为：c o a 一【a 一5 ，6 - ( - 甲基苯并咪唑基) 】c o p 氰钻酰胺，其化学结构式如图1 1 所示。维生素b 1 2 的分子结构由 3 部分组成：1 ) 包含四个毗咯和一个钴原子的中心咕琳环；2 ) 中心环轴向上由5 ，6 - 二 甲基苯并眯唑( d m b ) 提供的低位配体c o a ；3 ) 来自氰基基团的高位配体c o p 。根据 c 邙配基不同，产生不同形式的钴胺素类物质。维生素b 1 2 主要活性品种有：氰钴胺素 ( c y a n o c o b a l a m i n ) 、羟钴胺素( h y d r o x y c o b a l a m i n ) 、腺苷钴胺素( d e o x y a d e n o s y l c o b a l a m i n ) 和甲钻胺素( m e t h y l c o b a l a m i n ) 。其中氰钻胺素是在工业提纯时用氰化物取代天然钴胺素 而得到的产物，商品形式的钴胺素多为氰钴胺素。 第一章文献综述 帆一藩曩 一一洲：一舒c 一；l 心 i c 受= = ： f 一吣萝一m 器沁舻 咎岁 一吣蚓z 渊蔓 一“c e 步棚 图1 - 1 维生素b 1 2 的分子结构 f i g 1 dt h es t r u c t u r eo f v i t a m i nb 1 2 维生素b 1 2 的分子式为：c 6 3 h 8 8 c o n l 4 0 1 4 1 ，分子质量为：1 3 5 5 3 8 。 1 2 2 维生素b 1 2 的物理与化学性质 维生素b1 2 为深红色的结晶或结晶性粉末，具有较强的引湿性，无特殊性气味，其 熔点为3 2 0 ( 2 n 】。维生素b 1 2 易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、氯仿和乙醚，其水 溶液呈中性【1 2 】。维生素b 1 2 在1 0 0 下灭菌3 0 分钟不失活，在中性溶液中耐热耐酸，且 维生素b 1 2 在p h 值为4 7 时最稳定，此时即使经高压灭菌损失也很少，但在p h = 2 以 下或p h = 9 以上则分解，遇热可有一定程度的破坏。遇强光或紫外线亦不稳定，故药品 维生素b 1 2 需要避光保藏。还原剂和氧化剂对维生素b 1 2 亦有破坏。 1 3 维生素b 1 2 的发酵生产 维生素b 1 2 作为一种重要的生物活性物质，越来越受到人们的关注。由于维生素b 1 2 的结构极为复杂，其化学合成高度繁琐昂贵，而从肝脏等动物组织中提取的效率和效益 也十分低下，所以只能通过微生物发酵法来实现商业化生产l i 引。 在我国2 0 世纪7 0 年代中期以前维生素b 1 2 的生产主要从链霉素、金霉素、新霉素、 庆大霉素等链霉菌发酵液中提取。由于上述方法产率低，后被发酵法逐渐取代。目前， 脱氮假单胞菌( p s e u d o m o n a sd e n i t r i t i t a n s ) 和费氏丙酸杆菌( p r o p i o n i b a c t e r i u m f r e u d e n r e i c h i i ) 是工业化发酵生产维生素b 1 2 最常用的菌种。尤其是目前维生素b 1 2 生物的 合成途径已经得到阐明，这使得人们可以通过发酵过程中的代谢调控以及高产菌种的选 育来提高维生素b 1 2 产量【1 4 1 5 】。 最早应用于工业生产中的菌种为脱氮假单胞菌，对其研究也是最为透彻。法国 r h o n e p o u l e n er o r e r 实验室采用基因工程手段和传统诱变育种方法成功改造了脱氮假 第一章文献综述 单胞菌，使其产量可以达到3 0 0m g l 。费氏丙酸杆菌与脱氮假单胞菌相比虽然产量不 高，但是它也有自己的优点。1 ) 费氏丙酸杆菌在生长过程中不产生外毒素和内毒素， 其符合美国f d a 的g r a s 要求l 。它可以广泛应用于食品添加剂以及医药工业。2 ) 其具有能耗低、染菌概率小等优点，并且在发酵生产过程中几乎不需要通入气体。由于 费氏丙酸杆菌发酵生产维生素b 1 2 具有以上优点，此方法引起了人们越来越多的关注。 采用费氏丙酸杆菌发酵生产维生素b 1 2 需要两个阶段：第一阶段为厌氧培养阶段， 此阶段是为了增加菌体量，于此同时使菌体积累维生素b 1 2 前体物质；第二阶段为合成 维生素b 1 2 ，此阶段向菌体中添加二甲基苯并咪唑使其合成维生素b i 2 。但是在生长过程 中费氏丙酸杆菌会产生大量乙酸和丙酸等有机酸，其存在会抑制菌体的生长【i ，并且延 长生产发酵的周期。为了解除有机酸的抑制作用通常是采用耦合发酵的措施来实现。目 前提高菌体量和发酵水平已经成为国际上的研究热点。中空纤维组成细胞循环技术以及 间歇溶氧培养都有相关研究报道。中空纤维膜组成细胞循环技术的应用可以有效去除发 酵液中有机酸，从而有效地提高维生素b 1 2 产量，其缺点是大量的碳源随丙酸一起流失。 间歇溶氧培养显著的促进了菌体生长速率，提高了菌体的收率。但是实验表明间歇溶氧 培养仅仅是单纯提高了菌体收率，而维生素b 1 2 的产量并没有明显提高。这是由于在氧 气存在下破坏了维生素b 1 2 合成酶的活性。由于其技术有待进一步地完善以及成本偏高 等原因，尽人们在耦合发酵的研究中取得了一些进展，但是还未能应用于生产。目前， 国内主要采取补充氨水等碱性物质来中和有机酸，促进菌体生长。 1 4 维生素b 1 2 国内外生产及市场发展概述 维生素b 1 2 作为一种人体和动物必需的维生素，其复杂的结构及其独特的功能性和 产生条件决定了其较为苛刻的生产条件，正是这种不易获得性使其价格非常昂贵。多年 来，人们一直在考虑采用化学合成的方法合成维生素b 1 2 ，以此来降低生产成本，但由 于其庞大而又复杂的结构，虽然在近些年已获得了成功，但是副产物太多，难以提纯， 这使化学法合成维生素b 1 2 陷入了困境。 近年来，维生素在世界范围内得到越来越多的应用，其作为人体新陈代谢必不可少 的一类营养物质，不仅用于医疗领域，还广泛用于食品及饲料添加剂方面。作为维生素 族中的一种，仅少量存在于动物的肝脏中，因此很难仅靠“食疗 来补充，所以维生素 b 1 2 更具有不可替代的作用。由于维生素b 1 2 较为苛刻的生产条件，长期以来，其产量一 直居最后一位。而其它维生素产品的产量都能达到成百上千吨，有的甚至几万吨，只有 维生素b 1 2 以公斤作为计量单位。2 0 世纪9 0 年代初期，全球维生素总含量已达近1 2 万 吨，而维生素b 1 2 的产量仅为三吨左右，占总量不到0 0 0 3 。自2 0 世纪9 0 年代中期， 全球维生素b 1 2 产量大幅增加，目前已达八十余吨。 1 4 1 国外维生素b 1 2 的发展概况 1 9 4 9 年美国施贵宝公司、礼来公司、雅培公司、u p j o h n 公司等多家公司开始工业 化生产维生素b 1 2 ，由于维生素b 1 2 的生产工艺复杂，步骤较多，因而起初产量并不大。 第一章文献综述 2 0 世纪5 0 年代，全世界维生素b 1 2 产量仅为几百公斤。1 9 5 5 年世界主要维生素b 1 2 生 产国美国的年产量仅为2 2 2 5 公斤。2 0 世纪6 0 年代，全球维生素b 1 2 产量增长到1 0 0 0 多公斤，到1 9 6 8 年美国产量为1 1 5 3 公斤。以后的几十年罩，全球维生素b l z 产量增长 缓慢。2 0 世纪9 0 年代初期，罗氏公司的产量为2 4 吨，自2 0 世纪9 0 年代，产量有了 较大增长，2 0 0 4 年a v e n s i s 公司的年产量为7 吨，w o r k h a r d 公司的年产量为3 5 吨，全 球产量达到3 0 余吨。目前，全球维生素b 1 2 总产量已经远超过8 0 吨。 目前世界上仅有少数几个国家能生产维生素b 1 2 这种产品，以2 0 0 6 年计，法国的赛 诺非阿万提斯公司年生产约8 1 0 吨，中国年生产1 8 2 0 吨，占5 0 以上。印度生产3 吨，日本1 吨，罗马尼亚等其它国家2 吨以上。2 0 0 9 年中国企业的总产能迅速蹿升到占 世界市场总产能的6 8 国外维生素b 1 2 产品广泛用于医药行业，其制剂品种多样化，有单一制剂、复合制 剂、软胶囊、硬胶囊、水针剂、冻干粉针等。国外维生素b 1 2 除了用于方面( 包括o t c 药物) ，还大量应用于动物饲料、营养补充剂和食品加工方面，如维生素强化面粉、再 制食品、婴儿食品等。美国市场上的维生素b 1 2 药用约占4 0 ，饲料用约占3 6 ，食品 用约占2 4 。 1 4 2 国内维生素b 1 2 的发展概况 1 9 6 6 年，华北制药厂是我国率先生产维生素b 1 2 的企业。在2 0 世纪6 0 - - 7 0 年代， 我国的维生素b 1 2 年产量仅为几公斤几十公斤。到改革开放以后，维生素b 1 2 产量开始 不断增长。8 0 年代中期，维生素b 1 2 年产量突破1 0 0 公斤。到8 0 年代后期，其年产量 达到1 5 0 公斤，生产能力达到2 0 0 公斤。9 0 年代以来，我国维生素b 1 2 年产量又有进一 步地提高，突破了2 0 0 公斤。从9 0 年代中期起，我国维生素b 1 2 的生产进入高速增长期。 1 9 9 7 年，维生素b 1 2 全国年产量达到2 3 2 7 吨，生产能力达到3 8 吨。到2 0 0 1 年其年产 量和年生产能力已经6 1 8 5 吨和6 5 吨。2 0 0 3 年上升到1 0 吨以上。 作为我国重要的微生物发酵产品之一，到2 0 0 5 年底国内正式生产维生素b 1 2 的生产 企业已有5 家。2 0 0 5 年初全球维生素b 1 2 的产量约2 5 3 5 吨，2 0 0 5 年中国维生素b 1 2 系 列产品出口约1 8 吨，出口额约4 4 0 0 万美元。中国己经成为国际上维生素b 1 2 的主要生 产国。 2 0 0 5 年以后，维生素b 1 2 产量和产能有了大幅增长。由于中国是世界主要的维生素 b 1 2 生产国，产品主要销往国外市场。长期以来，国内主要是华北制药和石药集团两家 企业生产维生素b 1 2 ，但受到出口增长的刺激，并随着技术扩散，不断有新的生产厂家 进入，原有企业也大幅扩产，导致产能增长迅速，2 0 0 5 年国内企业的总产能已占到世界 市场的总产能5 0 以上。2 0 0 9 年国内企业的总产能迅速蹿升到占世界市场总产能的 6 8 。 维生素b 1 2 产品就其生命周期而言已经经历了孕育期和快速成长期，从时间段上区 分，可以认为2 0 0 5 年以酊为孕育期，这期间华药维生素b 1 2 处于垄断地位，2 0 0 5 年至 2 0 0 7 年为快速成长期，这期间国内新上数家维生素b 1 2 生产单位且形成生产规模，维生 素b 1 2 市场竞争随即白热化，造成其价格急剧下滑，随后导致了几家生产单位的相继停 第一章文献综述 产。至2 0 0 8 年维生素b 1 2 市场进入相对稳定期。但仅就品种而言，维生素b 2 仍是一个 朝阳产品，从市场容量上看，每年约4 的增容已经说明了其潜力。 目前，我国有2 0 多家企业持有维生素b 1 2 原料药生产批文，主要生产企业为华北制 药集团、石家庄制药集团、河南开封制药厂等。其中，华北制药集团是我国维生素b 1 2 最早生产的基地，从六十年代中期，其在维生素b 1 2 市场“独领风骚 3 0 年。直到上世 纪9 0 年代，由于竞争对手的出现，这种局面才被打破。作为我国最大的维生素生产基 地之一，华北制药集团多年来其产量占全国总产量的3 4 左右，居全国首位。1 9 9 3 年， 华北制药集团与美国永胜国际有限公司合资创建了河北威可达有限公司。该公司主要生 产维生素b 1 2 ，其产品质量现已与国际接轨。 我国在生产维生素b 1 2 制剂方面也有几十年历史，剂型类型有片剂、注射剂针等等。 目前，全国持有维生素b 1 2 片剂生产批文的有近l o 家企业，持有维生素b 1 2 注射液生产 批文的有1 2 0 多家企业。但多年来维生素b 1 2 制剂的产量并不大。 1 4 3 药典对维生素b 1 2 品种的收载情况 通过各国药典的收载情况可以体现出各国维生素b 1 2 的发展情况，中国药典自1 9 6 3 版以来，历版均将其收载其中，它同时也被收入美国、英国、日本、德国、法国、瑞土 等许多国家药典以及欧洲药典和国际药典。6 5 版美国药典收载了氰钴维生素b 1 2 ，日本 药局方8 5 版收载了甲基维生素b 1 2 ，日本药典9 2 版首次收载了羟基维生素b i 2 盐酸盐、 羟基维生素b 1 2 硫酸盐、羟基维生素b 1 2 醋酸盐。 1 4 4 维生素b 1 2 市场发展前景 国内市场潜力巨大，最近几年我国维生素b 1 2 用量不断增加的原因主要是：1 ) 由于 人民生活水平的迅速增长以及入口的不断增加，使临床用药不断增加；2 ) 因环境污染 等因素，我国患有各种血液疾病的患者在增多，使维生素b 1 2 用量上升；3 ) 近年来维生 素b 1 2 临床有不少新用途，特别是用于治疗神经系统疾病方面的用量增加较快；4 ) 近几 年多种维生素产品作为一种实实在在确有效果的保健品，被广大消费者认可，市场日益 走红，越来越多的人选择它，且每天服用，长