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硕士论文氟代苯甲醛的合成研究 摘要 氟代苯甲醛是制造医药、农药、香料、染料等多种精细化学产品的中间体， 在医药、农药合成中，由于氟原子的引入可以提高生物活性，使药效增强、副作 用降低。目前，氟代芳香醛的应用领域不断扩大。本文分别用氯化水解法和氧气 液相氧化法制备对氟苯甲醛，探索了提高原料利用率、减少中间过程副产物、环 境友好的绿色化路线。 氯化水解法合成对氟苯甲醛，探讨了溶剂、催化剂等反应条件对实验结果的 影响。其中乌洛托品法水解氯化混合液制备对氟苯甲醛，反应条件：n ( 对氟氯 苄) ：n ( 乌洛托品) = l ：4 ，m ( 氯化液) ：m ( 乙醇) = l ：1 1 ，收率为8 0 1 ；对氟二氯苄在 乙醇作用下水解制备对氟苯甲醛，最佳条件v ( 对氟二氯苄) ：v ( 乙醇) = l ：5 收率为 9 5 2 ；对氟氯苄通过水解、氧化制备对氟苯甲醛，当( 对氟苯甲醇) ：n ( h 2 0 2 ) = l ：1 3 ， 催化剂n ( 钨酸钠) ：n ( 水杨酸) = l ：l ，收率为7 8 4 。 氧气液相氧化法合成了对氟苯甲醛，探讨了溶剂、催化剂、氧源、温度等条 件对反应结果的影响。通过研究发现，v ( 对氟甲苯) ：v ( 冰醋酸) = 1 ：3 ，c o m n b r 混合物作催化剂，n ( c o ( o a c ) 2 4 h 2 0 ) ：n ( m n ( o a c ) 2 4 h 2 0 ) ：n ( k b r ) - - 1 ：2 ：3 ， 在反应温度9 0 - 9 5 ，氧气流量为2 4 m l m i n 时，对氟甲苯的转化率为2 3 5 ， 对氟苯甲醛的选择性为4 8 5 、收率为1 1 4 9 6 。 关键词：对氟甲苯、对氟苯甲醛、氯化水解法、氧气氧化法、合成 a b s t r a c t硕 ：论文 a b s t r a c t f l u o r o b e n z a l d e h y d ei sa ni n t e r m e d i a t ef o rp r e p a r i n gm e d i c i n e ，p e s t i c i d e ，s p i c e ， d y e s t u f fa n do t h e rf i n ec h e m i c a l s i nt h es y n t h e s i so fm e d i c i n ea n dp e s t i c i d e ，t h e i n t r o d u c t i o no ft h ea t o mfc a ni m p r o v eb i o l o g i c a la c t i v i t ya n dd r u ge f f e c ta n dr e d u c e t h ea d v e r s e e f f e c t c u r r e n t l y ，t h ea p p l i c a t i o n o ff l u o r o b e n z a l d e h y d eh a sb e e n c o n t i n u o u s l y e x t e n d e d i nt h i s p a p e r , t w o m e t h o d sf o rt h e s y n t h e s i s o f p f l u o r o b e n z a l d e h y d ef r o mp - f l u o r o t o l u e n eh a v eb e e ns t u d i e d t h es y n t h e s i so fp f l u o r o b e n z a l d e h y d eb yc h l o r i n a t i o na n dh y d r o l y s i sw i l l s s t u d i e d t h ei n f u e n c eo fs o l v e n t ，c a t a l y s ta n do t h e rr e a c t i o nc o n d i t i o n so ne x p e r i m e n t r e s u l tw e r ed i s c u s s e d t h er e a c t i o nc o n d i t i o ni nt h eh y d r o l y s i so fm i x e dc h l o r i d e p r o d u c t sv i ah e x a m e t h y l e n et e t r a m i n ew a sn ( 4 - f l u o r o b e n z y lc h l o r i d e ) ：n ( h e x a m e t h y l e n e t e t r a m i n e ) = l ：4 ，m ( c h l o r i d e ) ：m ( e t h a n 0 1 ) = 1 ：1 1 t h ey i e l dw a s8 0 1 t h ey i e l dw a s 9 5 2 i nt h eh y d r o l y s i s o f p f l u o r o d i c h l o r o m e t h y l b e n z e n ei ne t h a n o lw i t ht h e r e a c t i o nc o n d i t i o no f v ( p f l u o r o d i c h l o r o m e t h y l b e n z e n e ) ：v ( e t h a n 0 1 ) 21 ：5 t h e r e a c t i o nc o n d i t i o ni nt h eh y d r o l y s i sf o l l o w e dw i t ho x i d a t i o nf r o mp f l u o r o b e n z y l c h l o r i d ew a s ：n ( 4 - f l u o r o b e f i z a l c o h 0 1 ) ：n ( h y d r o g e np e r o x i d e ) 2 l ：1 3 ，n ( s o d i u m t u n g s t a t e ) ：n ( s a l i c y l i ca c i d ) = l ：1 t h ey i e l dw a s7 8 4 t h es y n t h e s i so fp - - f l u o r o b e n z a l d e h y d eb yg a s l i q u i dt w op h a s eo x i d a t i o nw i l t s s t u d i e d t h ei n f l u e n c eo fs o l v e n t ，c a t a l y s t ，o x i d a n t ，t e m p e r a t u r ea n do t h e rr e a c t i o n c o n d i t i o n so ne x p e r i m e n tr e s u l tw e r ed i s c u s s e d u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o no f v ( p f l u o r o t o l u e n e ) ：v ( g l a c i a la c e t i ca c i d ) = l ：3 ，n ( c o b a l t o u sa c e t a t e ) ：n ( m a n g a n e s e a c e t a t e ) ：n ( p o t a s s i u mb r o m i d e ) = l ：2 - 3 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e9 0 , - 9 5 ( 2 ，o x y g e n f l o w2 4 m l m i n ，t h ec o n v e r s i o no fp f l u o r o t o l u e n ew a s2 3 5 ；t h es e l e c t i v i t yt o p f l u o r o b e n z a l d e h y d ew a s4 8 5 a n dt h ey i e l dw a s1 1 4 k e yw o r d s ：p - f l u o r o t o l u e n e ，p - f l u o r o b e n z a l d e h y d e ，c h l o r i n a t i o n ，h y d r o l y s i s ， o x i d a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 莎硼择多月形日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生虢邋 川年肼日 硕士论文 氟代苯甲醛的合成研究 1 绪论 1 1 含氟中间体的生产现状 含氟有机中间体是重要的医药、农药、染料中间体。因为氟原子半径( o 6 8 a ) 小，又具有较大的电负性( 4 1 0 ) ，它所形成的c f 键键f ；g ( 4 8 7 2 k j m 0 1 ) t , c h 键键 能( 4 2 0l d m 0 1 ) 要大得多，所以当氟原子或含氟基团引入到芳香族化合物中，能通过 改变分子内部电子云密度的分布而改变其活性，使芳香族氟化物具有很好的稳定性和 生理活性；另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内的 吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有 用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这些独特而优良的性能，刺激了人们 对含氟医药和含氟农药的研究与开发。 长期以来，全球含氟材料的生产能力与消费需求快速同步增长，全球消费增长率 在4 左右，而我国的年增长率超过1 5 。我国与美国、日本、欧盟形成了世界四大 氟产品生产和消费区。随着国际原油价格持续上涨，原先高成本的氟产品开始显现出 较好的性价比，市场对氟产品的需求大幅增长，加之清洁发展机制( c d m ) 减排交 易将给氟生产企业带来巨大收益，我国氟化工产业面临良好发展机遇，市场空间日益 扩大。 2 0 世纪8 0 年代中期尤其是9 0 年代以来，我国含氟精细化工品研究异常活跃， 发展方兴未艾。目前开发出百余种含氟有机中间体及精细化学品，尤其是含氟中间体 发展迅速，生产能力快速加强，2 0 0 1 年我国含氟中间体生产能力约为6 7 万妇，产 品有半以上出口国际市场。生产厂家近百个，并形成十余家大型、可生产系列化品 种的骨干企业。我国目前主要开发的含氟有机中间体根据其原料或化学结构大致分为 四大系列，即苯系列化合物、甲苯系列化合物、脂肪族氟化物、杂环化合物。这些中 间体基本上包括国内目前能够生产或合成技术基本成熟已经试制的品种，广泛地应用 于新型材料的生产，合成农药和医药等精细化学品。 1 1 1 含氟医药 目前国内外含氟药物达到数百种，有许多药物已经成为治疗某些疾病的主要品 种，而且许多新产品仍在源源不断的开发之中。我国主要生产的品种有以下几类：抗 生素类药物，最常见和著名的是氟喹诺酮类抗菌素，是2 0 世纪7 0 年代发展起来的新 型抗感染药物，具有杀菌面较广、毒副作用较小、价格适中等优点，所以近年来发展 迅速；抗菌药含氟吡啶酮酸类药物，如氟哌酸( n o r f l o x a c i n ) 、二氟哌酸( d i n o r f l o x a c i n ) 、 环丙氟哌酸( c i p r o f l o x a c i n ) 、氟嗪酸( o f l o x a c i n ) 以及氟啶酸( e n o x a e i n ) 等，因其 l 绪论 硕士论文 卓越的疗效已成为畅销的大吨位品种。其中氟哌酸、环丙氟哌酸产量最大，约占国内 氟喹诺酮类抗菌素总量的9 8 ，不仅满足国内需求，且每年有相当数量的出口，目前 诺氟沙星、环丙沙星年产量分别为3 5 0 0 t 、1 5 0 0 t 左右。 1 1 2 含氟农药 由于用氟原子和含氟基团( 如三氟甲基、三氟甲氧基) 代替农药分子芳环上的其它 基团，能够显著提高农药活性，因此近十年来国内外含氟农药得到迅速发展，目前世 界上1 3 0 0 余个农药品种中，含氟农药约占1 2 ，主要包括除草剂、杀虫剂和杀菌剂 等。 含氟除草剂，主要品种有氟化除草醚、麦草胺伏、氟草烟、氟乐灵、乙氧氟草 醚、氟磺胺草醚、四氟丙酸钠、三氟羧草醚、吡氟禾草灵、呋草酮、氟咯草酮、丙炔 氟草胺、胺草唑、唑苯酯等。含氟杀虫剂，主要品种有含氟拟除虫菊酯类，如氟氯菊 酯、溴氟菊酯、七氟菊酯、五氯菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、百树菊酯、三氟氯 氰菊酯、五氟苯菊酯等；氟苯甲酰脲类，如杀螨菊酯、除虫菊酯、氟醚菊酯、含氟烃 菊酯等。含氟杀螨剂，多数含氟的杀螨剂均兼具杀虫作用，主要品种有芳氟胺、氟螨 塞、虫螨腈等，因此开发与应用前景广阔。含氟杀菌剂，主要品种有氟硅唑、氟菌唑、 苯氟磺胺、氟苯嘧啶醇、氟氯菌核利、氟唑醇、氟啶胺等。含氟植物生长调节剂，主 要产品有调嘧醇、氟节胺、三氟吲哚丁酸等【l j 。 1 1 3 其它含氟精细化学品 含氟精细化学品新品开发层出不穷，应用领域不断扩大，除上述介绍的含氟医药、 农药外，还有含氟的表面活性剂，广泛应用于电子元件的清洗剂、防雾剂、脱模剂和 丝绸纺织工业用的匀染剂、金属光泽处理添加剂、灭火剂的添加剂、农药添加剂、油 漆添加剂等，如含氟抑铬雾剂能够有效抑制镀铬工艺中产生的铬雾，已开始广泛使用。 含氟化合物处理剂用途极为广泛，如皮革处理剂、织物处理剂和纸张处理剂等。含氟 惰性流体由于具有高度化学稳定性和热稳定性，已广泛应用于原子能工业和航天技术 中强氧化剂的阀门润滑、腐蚀流体阀门润滑、特殊泵用油、火箭陀螺的减震液、电子 工业用检测液体等。另外含氟涂料也成为涂料工业重点发展的领域。上述产品品种众 多，市场空间巨大，但是国内许多领域几乎空白，仅有少数企业生产少数品种。 1 2氟代苯甲醛的应用和发展前景 氟代芳香醛有邻氟苯甲醛、对氟苯甲醛、2 ，4 二氟苯甲醛、2 ，6 一二氟苯甲醛、3 ，4 一 二氟苯甲醛等。氟代苯甲醛是制造医药、农药、香料、染料等多种精细化学产品的中 间体，如在医药中用于合成抗病毒药、降血压药、解热镇痛消炎药、抗癌药等；在农 药中可用于合成苯甲酰脲类杀虫剂等；在染料合成中，引入氟原子后的新型染料比传 2 硕士论文氟代苯甲醛的合成研究 统染料更加耐晒、耐水、色彩更加鲜艳。此外氟代苯甲醛还可作为化妆品添加剂、植 物保护剂、杀菌剂以及应用于新型材料的合成领域。 邻氟苯甲醛通过反应制备的邻氟苯丙酮是肌肉松弛剂( 2 甲基1 ( 2 氟苯基) 3 哌啶基1 丙酮) 的关键中间体1 2 j 。 对氟苯甲醛可作为许多药物的中间体，以对氟苯甲醛为原料制备的( ) 4 氨基5 氯2 乙氧基一n 【4 ( 4 氟苄基) 2 吗琳基】甲基】苯甲酰胺【3 j 是胃肠促动药枸橼酸莫沙必 利( ( ) 4 氨基5 氯2 乙氧基n 【4 ( 4 一氟苄基) 2 吗琳基】甲基】苯甲酰胺枸橼二水化 合物) 的重要中间体【4 j ；对氟苯甲醛与乙醇胺反应可制备有抑菌抗癌作用的对氟苯甲 醛缩乙醇胺席夫碱1 5 】；对氟苯甲醛与丙二睛、q 萘酚在六氢吡啶存在下合成的苯并吡 喃，是一些天然产物的结构单元，其衍生物具有抗发育不全、抗过敏和抗癌等功效； 对氟苯甲醛与异丁酰乙酸甲酯缩合，再与甲基异硫脲硫酸盐环合，经高锰酸钾氧化， 再经甲胺基、甲磺酰基取代可制备罗苏伐他汀的关键中间体4 ( 4 氟苯基) 6 异丙基 2 ( n 一甲基n 甲磺酰胺基) 嘧啶5 羧酸甲酯1 6 j ，罗苏伐他汀是一种具有广阔市场前景 的优良的降血脂药；对氟苯甲醛与2 一f n 甲基- n ( 2 吡啶基) 氨基】乙醇进行威廉森成醚 反应制备的4 【2 ( n 甲基n ( 2 吡啶基) 氨基) 乙氧基】苯甲醛【1 瑚】是合成罗格列酮的关 键中间体，罗格列酮为一新型的抗糖尿病药物，主要用于治疗i i 型糖尿病；对氟苯甲 醛与对丁二酸二乙酯合成的苄叉基琥珀酸类衍生物是餐时血糖调节剂瑞格列奈、那格 列奈、米格列耐的主要成分1 9 】。对氟苯甲醛与咪唑合成的对咪唑苯甲酸【l o l 在生物、医 药、遗传工程、染料等方面有着广泛的用途。此外，以对氟苯甲醛为原料制备的有取 代基的环缩二氨酸，可用于治疗泌尿系统的前列腺肥大【1 1 1 ；制备的杂环苯乙烯类衍生 物，可用于治疗癌症【1 2 】、肝硬化、动脉硬化等疾病；制备的芳基或多相芳基氨基酸的 衍生物，可用于治疗滤过性毒菌引起的传染病【l 习；制备的1 一金刚烷基查耳酮，可用 于治疗乳腺癌以及其它增生扩散性疾病【h 】；制备的异喹啉类衍生物，可作为钾离子通 道抑制剂i l ”；制备的3 , 9 二氮杂双环【3 3 1 】壬烯衍生物可作为寄生虫蛋白酶的阻聚剂 u 6 j 等。对氟苯甲醛也是重要的含氟农药中间体，例如：以对氟苯甲醛为原料制备的杂 环胍基化合物，可作为除草剂和植物生长调节剂【1 7 】；制备的n ( q 氢苄基) 丙基酰胺 化合物，可用于治疗植物疾病【l 引。 2 ，4 二氟苯甲醛是制备新一代三唑类抗真菌药氟康唑的中间体【1 9 1 。 近年来，随着对芳香醛应用领域的不断开发，市场需求量大增。世界上氟代芳香 醛的生产，日本和美国占大部分，氟代苯甲醛目前在国内外的生产能力很小，随着其 应用领域的不断扩大，国内外需求量激增，据外贸部门统计，对氟苯甲醛产品的外商 需求量达1 0 0 0t a ，但因生产技术相对落后，导致供需缺口较大，因此研制氟代 苯甲醛具有良好的经济效益和社会效益，产品的发展前景广阔。 l 绪论 硕出论文 1 3 氟代苯甲醛的研究现状及进展 氟代苯甲醛的合成方法主要有有机电合成法和化学合成法，具体方法如下。 1 3 1 有机电合成法 有机电合成法主要有直接电解氧化法、间接电解氧化法、还原法和牺牲阳极法等， 与化学法相比具有方法简单、回收率高、基本无三废排放、环境污染小等优点，但是 对设备要求较高丑工艺也不够成熟，目前还不适合进行大规模地生产。 l 。3 1 1 直接电解氧化法2 0 - 2 】 直接电解氧化法指反应物直接在电极上发生氧化反应而得到最终产物。如日本 n i s h i g u c h i 等在无隔膜电解槽中，以碳棒为电极，甲醇。乙醇为溶剂，对不同的对位取 代基甲苯选用不同的电解质，电解氧化后用酸催化水解，即得相应芳香醛，其中包括 直接在电极上氧化对氟甲苯制备对氟苯甲醛，收率为7 3 左右。该方法的缺点是由于 有机物在电极上要经过复杂的反应过程，同时油状有机物在电解时容易在电极上吸 附，影响电解的进行，使电流效率大大降低，甚至电解无法进行下去，所以目前工业 化生产还有一定难度。 1 。3 。l 。2 阗接电解氧化法 问接电解氧化法【2 2 l 是指由反应物以外的第二种物质与电极进行电子交换，然后在 槽外反应器中此第二种物质再与反应物进行电子交换，发生氧化还原反应得到产物， 交换后的第二种物质又回到电极进行电子交换，再进行槽外反应如此循环不断 得到产品。由于油状有机物和电极没有直接接触，不会在电极上吸附而影响电解的继 续进行。这里所指的“第二种物质 被称为“媒质。 1 9 9 1 年k u m a is e i s a k u 等【2 3 j 人研究出氧化对氟甲苯制备对氟苯甲醛的方法，即在 链烷磺酸东溶液中，电解氧化醋酸钵或碳酸铈等c e ( i i i ) 盐，得到c e ( i v 盐，电解槽 用全氟离子交换膜隔开，阳极用p t 、p b 0 2 、t i 等，阴极用p t 、n i 、不锈钢等。电解得 到的c e ( i v ) 盐在反应器中使对氟甲苯氧化为对氟苯甲醛，被还原的c e ( i v ) 盐又可以通 过电解再生，最高转化率可达8 4 。该方法得到的对氟苯甲醛纯度高，但其工艺和设 备要求高，技术难度大，而且铈盐不易得到，实现正业化尚有一定难度。 1 3 1 3 还原法f 2 4 l 日本的化学家提出了电还原法合成氟代苯甲醛，如以氟代安息香酸为原料，使用 金属或合金阴极，在含有硫酸、盐酸、磷酸或磺酸的溶液中，直接进行电解还原制各 系列的氟代苯甲醛化合物。他们从水杨酸出发电解还原制备水杨醛，收率可达7 5 ， t 硕士论文 氟代苯甲醛的合成研究 电流效率达6 0 。直接进行电解还原工艺简单，但反应速度较慢，电极产物选择性欠 佳。此方法作为有机合成的一条新途径，今后有继续研究的必要。 1 3 1 4 牺牲阳极法【2 5 】 牺牲阳极法是指阳极采用反应性金属电极，这种电极不仅起着在反应基质问进行 电子交换的作用，而且也作为反应物参与反应，集电解合成和化学合成于一体。采用 牺牲阳极法也可得到含氟的苯甲醛，s a b o u r e a u 等以对氟三氟甲苯为原料，以镁为阳极， 镀锌的镍片为阴极，d m f 为溶剂，电解得到对三氟甲基苯甲醛。 1 3 2 化学法 合成氟代苯甲醛的化学法主要有氟代甲苯氧化法、氟代甲苯氯化水解法、氟代苯 甲醇氧化法、酯或羧酸还原法、氟苯的醛基化法、氟化法等，具体方法总结如下 1 3 2 1 对氟甲苯氧化法 对氟甲苯氧化法主要包括气相氧化法、液相氧化法和相转移催化氧化法。 气相氧化法指气态卤代苯与氧化剂空气或氧气发生反应，这类反应通常可采用的 催化剂有负载型c o m o o a 1 2 0 3 u s y 催化剂或v 2 0 5 k 2 s 0 4 s i 0 2 型催化剂，利用固定 床反应器，在一定的条件下，使汽化的卤代苯蒸汽直接与空气或氧气接触发生反应【2 6 1 。 固定床反应装置如图1 1 。 2 。 13 4 1 一原料容器：2 平流泵；3 热电偶；4 智能温控仪；5 管式电炉；6 冷阱； 7 - g c 分析产物；8 放空；9 催化剂；1 0 反应管；1 1 预热器；1 2 转子流量计； 1 3 减压稳压阀；1 4 空气钢瓶 图1 1 固定床反应装置 b o r c h e r th o l g e r 等吲研究通过氧气在催化剂条件下氧化对氟甲苯蒸汽制各了对 氟苯甲醛，反应如下： 1 绪论 硕士论文 c a t 中 u 本方法工艺简单，原料易得；催化剂、溶剂及原料均可循环使用，大大降低了生 产成本，对环境没有污染，是一种绿色清洁的生产方法；但是反应过程中副反应多， 故收率较低。 液相氧化法指在溶液中进行的催化氧化反应，液相反应中的氧化剂可以是液体， 如h 2 0 2 、离子溶液，也可以是气体，如空气、氧气。氟代甲苯催化氧化鲜见报道，但 文献【2 8 】报道了以醋酸为溶剂，c o m n b r 混合物作催化剂，常压下空气或氧气直接氧 化对氯甲苯制备对氯苯甲醛，对氯苯甲醛选择性达6 0 o ，实际收率2 0 o ，产品纯 度9 9 该方法工艺简单，反应温度相对较低，工艺操作简单易行，对环境无污染，是一 条绿色清洁工艺，但选择性和收率不高。所以参照此方法，对氟甲苯的液相氧化是一 个值得研究的方向。 相转移催化法是2 0 世纪6 0 、7 0 年代兴起的一种有机合成新方法。通过相转移催 化剂条件，在金属离子溶液中，将卤代甲苯氧化为相应的卤代苯甲醛。该方法中常用 的相转移催化剂有m e ( c h ) l l c h ( c h 2 0 s 0 3 n a ) 2 、m e ( c h 2 h l c h ( c h 2 0 s 0 3 n a ) 2 等阴离 子表面活性剂，氧化剂有c e ( o t f ) 4 和( n h 4 ) 2 c e ( n 0 3 ) 6 。 s k a r z e w s k ij a c e k 等【2 9 】人用硝酸铈铵( n h 4 ) 2c e ( n 0 3 ) 6 ( c a n ) 作氧化剂，在相转移 催化剂条件下系统研究t c e ( ) 氧化芳香族化合物【( i bh ，0 一，p c h 3 ， p - c h ( c h 3 ) 2 ，o 一，p f , o 一，m - p cl , p b r ，m o c h 3 ) 的反应。如： 臼+ ( n h 4 ) 2 c e ( i q 0 3 ) 6 等囝 占h6 h o 6 f伞咀 硕士论文氟代苯甲醛的合成研究 近年来有报道h 2 0 2 作氧化剂在过氧化酶催化剂作用下将对氟甲苯氧化成对氟苯 甲醛3 1 1 。这种方法绿色环保，比较适合现在绿色发展的需要。 1 3 2 2 对氟甲苯的氯化水解法 对氟甲苯在一定条件下经光照氯化可制备相应的对氟氯苄、对氟二氯苄和对氟三 氯苄。其中对氟二氯苄在d m s o 或m e 2 n h 或一些l e w i s 酸的水溶液中进行水解可制 备对氟苯甲醛1 3 2 - 3 3 1 ；对氟氯苄在四丁基氟化铵( t b a f ) 存在下被高岭石碘酸氧化3 4 1 ， 或被b i ( n 0 3 ) 3 5 h 2 0 氧化刚制备对氟苯甲醛，收率达8 6 ，反应如下： 彳甲甲 f + 一2c a v t 公+ + 0 l i i， c h ，e h ，c ic h c l 2c c l 3 6 0 卜审 吣歹 睁簪电 氯化水解法中氯化深度及水解条件的控制是关键，该方法工艺技术简单，适合于 工业化生产。 1 。3 2 3 对氟苯甲醇氧化法 对氟苯甲醇在催化剂条件下可氧化成对氟苯甲醛。近年来，在此方法中探讨相当 多的是其中氧化剂和催化剂。据文献报道的氧化剂主要有0 2 、含卤氧化剂、h 2 0 2 和 一些过渡金属氧化剂，总结如下。 ( 1 ) 氧气为氧化剂 氧气为氧化剂时，通常都使用负载型催化剂，主要有钉催化剂和钯催化剂。 b e l o c h 等1 3 6 】将过钌酸盐州e t 3 + r u 0 4 。，过钌酸四内胺) 固定于中孔性的固体硅材料 m c m 一4 1 上制备了新型非均相过钌酸盐催化剂，该催化剂催化活性及选择性均较高， 并且易于分离，可重复利用。该催化剂可催化氧气在溶剂甲苯中选择性氧化对氟苯甲 醇制备对氟苯甲醛，收率接近1 0 0 。反应如下： 7 1 绪论硕士论文 p h m e + o ：面磊面赢 h 当钌结合t i 0 2 作催化剂时，还可以用5 的0 2 和9 黝的a r 代替纯氧，收率8 5 。但 是该方法需高压条件【3 7 l 。 过渡金属元素p d 也是选择性氧化催化剂的重要活性成分，c h o u d h a r y 等【3 8 】将 p d ( o a c ) 2 和吡啶盐形成的螯合物负载在硅藻土上作催化剂，以甲苯为溶剂，常压下空 气氧化对氟苯甲醇制备对氟苯甲醛，收率9 5 。这种催化剂选择性高，不容易形成过 度氧化产物。a n ，g w a n g i l 等f 3 9 】将p d 负载于无机载体活性炭制备了催化剂，在k 2 c 0 3 和n a b h 4 条件下，以水和甲醇为溶剂室温下用氧气氧化对氟苯甲醇，收率9 1 。这种 方法经济环保，是一种良性的氧化反应。反应如下： ff - - 0 2 - - k 2 c 0 3 嵩囝 e h 2 0 h b h o p i l l a i 。u n n i k r i s h n a nr 等【4 0 1 在以无机物为基础的水滑石_ k n 备了p d 催化剂，在三 氟甲苯溶剂中，以氧气氧化对氟苯甲醇制备对氟苯甲醛，反应如下： f甲 + q 嚣囝 c h 2 0 h c h o 该反应中催化剂催化氧气氧化苄醇类化合物的活性及选择性较高，且易于回收利 用，但是该反应时间较长，一般需要2 0 h 左右。 除此以外，文献还报道过以金( a u ) 作为催化剂【4 1 l ，催化氧化对氟苯甲醇在一 定条件下有很满意的收率，但是这种方法成本过高，不适合工业化生产。 ( 2 ) 含卤氧化剂 含卤氧化剂文献报道较多的是含溴氧化剂和含碘氧化剂，最常用的含溴氧化剂有 n a b r 0 3 和其它一些溴酸盐，含碘氧化剂主要有高碘酸钠和邻碘酰基苯甲酸( i b x ) 。 含溴氧化剂的活性成分一般为溴酸根离子。文献报道溴酸钠在离子交换树脂【4 2 】 存在时可以在无溶剂条件下，常温催化氧化苄醇成相应的醛，过程简单产率高，产物 易分离。 ” s h a a b a n i 等1 4 3 1 制备的溴酸铈是一种非常奇特的试剂，阴离子做氧化剂，而阳离子 8 人v 唧 硕十论文 氟代苯甲醛的合成研究 作催化剂。它在水和甲腈溶液中，对氟苯甲醇回流氧化3 3 h ，制各对氟苯甲醛，收率 为7 0 ，反应如下： ff + c e 2 也飞啪执螋囝 c h 2 0 h c h o 含碘氧化剂有n a l 0 4 m 1 和邻碘酰基苯甲酸( o i o d o x y b e n z o i ca c i d ，i b x ) 1 4 5 1 ，i b x 可溶于多种离子液体中，但是在大多数有机溶剂中溶解度比较差( d m s o 除外) 。i b x 和d c s s m a r t i n 试剂非常相似，在三氟乙酸( t f a ) 作溶剂条件下，将邻二醇分解氧化 成对氟苯甲醛，收率8 0 ，反应如下： f 伊一嚣 i o ( 3 ) 过氧化氢为氧化剂 b r i n k s m a 等【4 6 】将锰( i i i ) 与w 四( 2 一吡啶基甲基) 1 ，3 丙二胺c t p t n ) 类配体形成 的双核配合物为催化剂、双氧水为氧化剂、丙酮为溶剂，可使对氟苯甲醇选择性氧化 为对氟苯甲醛。反应如下： rr 0 一龄0 e h 2 0 h 邑h o 此外，文献还报道t p i l l a i 等【4 7 】以f e 3 + 高岭石k 1 作催化剂，用过氧化氢催化氧化 对氟苯甲醇。 ( 4 ) 其它方法 近年来文献报道的其它方法还有利用含有过渡金属的氧化剂如正丁基吡啶四氯 化铁酸盐在催化剂( n h 4 ) 2 c e ( n 0 3 ) 6 作用下，在离子液体中催化氧化对氟苯甲醇制备对 氟苯甲醛1 4 8 1 ；苯乙烯在c u a 1 2 0 3 催化作用下，脱氢氧化对氟苯甲醇制备对氟苯甲醛 4 9 1 ；n a k a n o 等【5 0 】还利用生物酶p 4 5 0 作催化剂制各对氟苯甲醛。 各新型氧化剂在氧化苄醇类化合物时，转化率和选择性均较高，反应条件温和， 但存在着催化剂不易得、氧化剂用量大等缺点，成本较高、制备困难，因而不易实现 工业化生产。 9 1 绪论硕士论文 1 3 2 4 酯或羧酸还原法 酯或羧酸在还原剂条件下可被还原成相应的醛。还原剂有二异丁基叔丁基氢化铝 酸钠( s d b b a ) 、氢气【5 l l 、甲基硅烷【5 2 1 、二氧化锰【5 3 】或生物菌判5 4 。5 5 1 等。 文献5 7 1 报道较多的是对氟苯甲酸醇酯在还原剂s d b b a 条件下，被还原成对氟 苯甲醛，收率可达到9 0 ，反应如下： 1 3 2 5 氟苯的醛基化法 氟苯的醛基化法主要有g a r t e r - m a n n k o c h 醛基化和c o 取代还原醛基化。 ( 1 ) g a t t e r - m a n n - k o c h 醛基化【5 8 - 5 9 l 刘宇等以氟苯和c o 为原料，a i c l 3 和无水h c i 为催化剂，在1 0 3 5 m p a 的压 力下反应，制备对氟苯甲醛，收率为9 5 2 ，反应如下： f c 。+ o f 急 f 涔1 每斋囝劁 6 0 - - - 8 0 h o 本工艺采用g a t t e r - m a n n k o c h 反应，其作用机理比较认可的观点是c o 首先被 l e w i s 酸催化剂活化，与h c i 形成极化配合物中间态，然后以这种中间态作为有效的 亲电体去进攻对氟甲苯，发生亲电取代反应生成对氟苯甲醛。此工艺需要在高压釜中 进行，并使用大量h c i 气体，因此对设备的要求相对比较高。 ( 2 ) c o 取代还原醛基化f 6 0 - 6 2 c o 和对溴氟苯在p a ( o a c ) 2 催化剂作用下通入氢气，制备对氟苯甲醛。同样该反 应需在高压下进行，设备要求较高，反应如下： 1 0 c 。+ b r q f 半吐 硕士论文氟代苯甲醛的合成研究 1 3 2 6 氟化法 氟化法通常是用氟化试剂取代含有较强吸电子基团( 如c i 、- n 0 2 ) 的芳香醛，制 备氟代苯甲醛，该反应属于亲核取代反应。常用的氟化试剂有k f 、m e 4 n + f 、b u 4 n + f 等，被f 原子取代的基团是c i 、- n 0 2 等吸电子基团。氟化反应通常需要在相转移催化 剂和溶剂中进行，加热方式可以用常规的油浴，也可以微波、超声波等方法。 ( 1 ) 相转移催化剂 由于氟化反应需要在无水条件下进行，而k f 不溶于溶剂和原料，所以反应只能 在固液界面上进行。为了增强反应过程中相间的传质能力，把不溶于有机溶剂的无 机物k f 转移到有机相中而使用了相转移催化剂。相转移催化反应的机理示意图为： 无机相未f 。+q + x 。二 k + x - +q + f 。 i 界面 ii 有机相i 心 + 积二= r x + q f 图1 2 相转移催化反应的机理 从反应过程看，溶于水的相转移催化剂q + x 。先与k f 交换负离子，形成可溶于有 机相的离子对iq + f 。i 进入有机相，该负离子在有机相中溶剂化程度很少，反应活性很 高，能与反应物r x 迅速反应，生成i 讧和q + x 。而相转移催化剂q + x 。又返回到水 相，重复上述过程，使整个反应连续进行。 卤素交换反应所用的相转移催化剂可分为三类【6 3 】：胺类( 如三苯胺、n ，n ，n ，n 四甲基乙二胺等) 、季鲦盐( 季铵盐、季鳞盐、n 一烷基吡啶卤化物) 、聚醚( 聚乙二 醇及其醚及冠醚) 。通常使用的季铵盐具有优良的相转移催化性能，但在高温和l e w i s 碱f 一存在时易发生分解而导致催化能力下降，反应中消耗大，产率和选择性下降。季 鳞盐的出现弥补了这种缺陷，季鳞盐的化学稳定性好、热稳定性相对较高，是一种比 较优良的相转移催化剂。 1 9 8 8 年，y o s h i d a , y a s u o 等【6 4 j 通过卤素交换制备了一系列氟代苯甲醛。 仁习 f m 义2 ： x n 毡沪叫。飞m 屯产“0 _ c 1 ，b r ，i o d o ：m 圹l - 5 ；n 洲 当对氯苯甲醛、k f 在四苯基氯化磷和1 8 一冠醚一6 催化作用下制备对氟苯甲醛，收 率达7 0 。在上述体系中，当使用四苯基溴化鳞代替四苯基氯化鳞时，对氟苯甲醛收 率为7 4 。当四苯基氯化鳞和聚乙烯二醇二醚混合使用制备对氟苯甲醛，收率为6 9 ； 和三甘醇二甲醚混合使用时，收率为7 4 ；和p f g 3 0 0 m e 2 按比例复合使用时，收率 1 绪论 硕士论文 最高达5 u 7 5 。 一。 2 0 0 2 年，文献报道k o l o m e i t s e v 等【6 5 1 使用了一种新型优良的季鳞盐催化叠u ( e t 2 n ) a p + b r - ( t p b ) ，对氯苯甲醛与k f 在t p b 条件下反应制备对氟苯甲醛，收率为8 2 。 1 9 9 2 年，k u m a i ，s e i s a k u 等1 6 6 1 人开发使用了吡啶鲶盐作相转移催化剂： m c ) l 叽c m c - - 当对氯苯甲醛、l 和此吡啶盐在2 2 0 ( 2 条件下回流7 d , 时制备对氟苯甲醛，收率 为8 8 ，选择性9 4 。反应如下： c h o - i - m e 2 n o 锄跳c - ，巳f h 。 2 0 0 1 年，德国的s c h i e m e n z ，b e r t h o l d 等f 6 7 1 使用了( r ) 4 a + x - ( i p 哌啶基，吡咯基；x = 有机或无机阴离子) 作为相转移催化剂或助催化剂，进行亲核取代或卤素交换反应。对 氯苯甲醛与l 汀在n m p 和二甲苯体系中，使用( ( p i p e r i d i n o ) 4 p ) b r 作催化剂制备对氟苯 甲醛，收率为4 3 ；改用( ( p i p e r i d i n o ) 4 p ) c i 时，收率为5 4 ；改用( ( p y r r o l i d i n o ) 4 p ) c l 时，收率为5 7 。但是这种方法得到的产物后处理相对比较复杂。 2 0 0 7 年文献报道ys u n ，h a o r a n 等【6 8 l 采用了以下方法制备对氟苯甲醛。反应如下： 对硝基苯甲醛用四甲基氟化铵作为脱硝基的氟化试剂，在甲苯和二氯亚砜或苯和 二甲亚砜中回流3 4 , 时制备对氟苯甲醛，收率为5 6 左右【6 9 1 。反应如下： h o f h o q 州神岽吐0 o ： 与卤素交换氟化法相比，脱硝基氟化法制备对氟苯甲醛，反应温度相对较低，反 应时间短，氧化水解等副反应少。 一 ( 2 ) 溶剂 在卤素交换氟化法合成对氟苯甲醛的研究中，人们对溶剂的使用也作了很多探 讨。由于一c h o 的吸电子能力较弱，对处于邻对位上的c l 原子的活化作用不强，因此 反应常需要较高的活化能；另一方面，为了增加k f 的离子化程度，往往需要添加极 性较强的溶剂，传统的非质子强极性溶剂如d m f 、d m s o 等，在较高温度和l e w i s 碱 1 2 审 一 磊 赢伞 硕士论文 氟代苯甲醛的合成研究 f 一的共同作用下，会发生严重的分解。因此极性适中、稳定性高的氯代芳烃或硝基芳 烃类溶剂成为理想溶剂。如当对氯苯甲醛、k f 在四苯基溴化鳞和聚乙二醇体系中引 入芳烃溶剂如a 氯萘、甲苯、3 ，4 一二氯甲苯【7 0 】，也可获得一定的收率，对氟苯甲醛 的选择性也较好。 ( 3 ) 加热方式 氟化法采用常规油浴加热时，反应时间相对较长，副产物较多，反应所需温度较 高，而醛基在高温下不稳定，易被氧化，产物复杂，易变色，后处理相对困难。近年 来，随着新技术的发展，微波和超声波等新技术手段逐步被应用于有机合成。在氟化法 中改用微波加热方式的研究近年来取得了一定的进展。 微波在电磁波谱中介于红外和无线电波之间，波长在l c m - - l m ( 频率3 0 g h z - 3 0 0 m h z ) 的区域内。商业生产的微波炉一般采用1 2 2 c m ( 2 4 5 g h z ) 作为固定波长。相 关文献报道r 7 1 j ：微波加热原理和常规加热不同。常规加热是靠分子碰撞进行的j l - j n 热，由热传导和热对流来实现，而微波加热是极性分子在电磁场作用下进行诱导取向 而产生的被动分子搅拌而实现的，是内加热，只需外加热法的1 1 0 1 1 0 0 的时间即可 完成。这样的加热具有很多优点，如加热速度快、加热均匀、节能高效、可选择性加 热，因此逐步在有机合成研究中受到青睐。 1 4 本课题的研究目的 对氟苯甲醛在制备新型医药、农药、染料等方面有广泛的用途，需求量逐年增大， 美、日等发达国家都争相研究开发新的合成方法。在文献报道的许多方法中，真正能 适合工业化的方法不多。在我国，对氟苯甲醛的生产主要是氯化水解法，该方法原料 易得、工艺简单，但是原料的利用率不高。另外，随着化工清洁生产的需要，氧化反 应逐步受到重视，而在国内目前已报道的文献中，还未见通过氧气液相氧化对氟甲苯 制备对氟苯甲醛的专门文献。因此本课题在以上基础上进行了以下两方面的工作： ( 1 ) 将对氟甲苯在光照下进行氯化，得到含适当比例的对氟氯苄和对氟二氯苄 混合物，然后在乌洛托品条件下水解混合物制备对氟苯甲醛；对氟甲苯的 侧链氯化产物进行精馏分离，分别将对氟二氯苄水解、对氟氯苄先水解成 醇再进行氧化来制备对氟苯甲醛，以提高原料的转化率。考察了杂质、溶 剂、氯化反应的进程、催化剂等因素对反应的影响。 ( 2 ) 参照对氯甲苯的液相空气氧化法的原理研究对氟甲苯的液相氧化法，即以 对氟甲苯为原料，以冰醋酸为溶剂，在c o m n b r 催化剂体系下，采用空 气或氧气液相催化直接氧化制备对氟苯甲醛。考察了溶剂、催化剂、反应 温度、氧气流量等因素对反应的影响。 1 3 2 氯化水解法合成对氟苯甲醛 硕士论文 2 氯化水解法合成对氟苯甲醛 对氟甲苯的氯化水解法中，包括以下步骤：首先对氟甲苯在光照条件下苯环侧链 q 碳上的氢原子被c l 原子取代，发生氯化反应，生成对氟氯苄、对氟二氯苄、对氟 三氯苄的混合产物；其次，得到的对氟二氯苄在乙醇催化作用下直接水解制备对氟苯 甲醛；对氟氯苄可以与乌洛托品反应得到水溶性的盐，再用乙酸水解制备对氟苯甲醛 或者对氟氯苄在碳酸钠溶液中水解生成对氟苯甲醇，然后在钨酸钠催化下被双氧水氧 化制备对氟苯甲醛。其反应式如下： f h c l 2 中岬 + h c l c