（应用化学专业论文）藜芦醛和34—二甲氧基苯乙醛的合成研究.pdf

东南大学硕士学位论文 摘要 藜芦醛、3 , 4 一二甲氧基苯乙醛及其衍生物是重要的合成香料或医药中间体，本文通过设计成本低、 操作简单、易于工业化的合成路线合成了藜芦醛、3 , 4 二甲氧基苯乙醛、3 , 4 一二甲氧基苯乙醛的两种 保护产物4 啦，2 - 二甲氧基乙基) - 1 , 2 一二甲氧基苯和2 - ( 3 ，4 一二甲氧基苄基) 一】，3 - 二氧戊环以及两种衍生 物3 , 4 - 二甲氧基苯乙醛肟和n 一甲基3 ，4 - 二甲氧基苯乙胺，具体如下： ( 1 ) 以邻苯二酚为原料，经醚化、v i l s m e i e r 反应制得藜芦醛，探讨了多种因素对反应的影响， 确定了合成藜芦醛的较佳工艺条件，收率达8 5 以上。过量的邻苯二甲醚可与溶剂甲苯一同回收， 重复套用，原料甲酰化试剂n - 甲基甲酰苯胺以n 一甲基苯胺回收，经甲酰化后可重复使用。比文献收 率提高了2 5 个百分点。该法具有潜在的工业生产应用价值。 ( 2 ) 以3 4 - 二甲氧基苯甲醛为原料，通过d a r z e n s 缩合、碱解和脱羧三步反应得到了3 4 一 二甲氧基苯乙醛，将文献口0 】报道所用的有机碱2 丁醇钾、溶剂2 丁醇、卤代酸酯氯乙酸2 丁酯分 别改为甲醇钠、甲醇和氯乙酸甲酯，并确定了其较佳投料比，三步总收率达5 8 3 ，从而有工业生 产价值。 ( 3 ) 对3 , 4 - 二甲氧基苯乙醛的醛基进行了保护，将其分别与甲醇和乙二醇缩合制得了4 一( 2 ，2 一二 甲氧基乙基) - 1 ，2 一二甲氧基苯和2 - ( 3 ，4 一二甲氧基苄基) - l ，3 - 二氧戊环，收率分别达8 1 0 和5 5 9 ，其 中2 彤，4 二甲氧基苄基) - 1 ，3 一二氧戊环为新化合物。 ( 4 ) 以3 ，4 - 二甲氧基苯乙醛为原料合成了其衍生物3 , 4 - 二甲氧基苯乙醛肟和n 甲基- 3 ，4 一二 甲氧基苯乙胺盐酸盐，其中n 甲基3 ，4 - 二甲氧基苯乙胺盐酸盐经与甲胺缩合成亚胺，再通过催化 氢化或硼氢化钠还原，再与氯化氢成盐三步制得。 关键词：合成，藜芦醛，3 , 4 一二甲氧基苯乙醛，n 甲基3 ，4 - 二甲氧基苯乙胺盐酸盐 东南大学硕士学位论文 a b s t r a c t v e r a t r a l d e h y d e ，3 , 4 - d i m e ! t h o x y - b e n z e n e a c e t a l d e h y d ea n di t s d e r i v a t i v e sa r ei m p o r t a n t s y n t h e t i c f l a v o u ro rm e d i c i n e li n t e r m e d i a t e s i nt h i sp a p e r , s y n t h e t i cr o u t ew i t hl o w e rc o s ta n ds i m p l e ro p e r a t i o nw a s d e s i g n e dt ot h es y n t h e s i so fv e m t r a l d e h y d e ，3 , 4 d i m e t h o x y - b e n z e n e a c e t a l d e l a y d e ，t w op r o t e c tp r o d u c t s w h i c ha r e4 - ( 2 ，2 - d i m e t h o x y e t h y l ) 一1 ，2 - d i m e t h o x y b e n z e n ea n d2 - ( 3 ，4 - d i m e t h o x y b e n z y l ) - 1 ，3 一d i o x o l a n ea n d t w od e r i v a t i v e sw h i c ha r e3 , 4 d i m e t h o x y p h e n y l a c e t a l d o x i m ea n dn m e t h y l - 3 ，4 - d i m e t h o x y p h e n y l a m i n e t h ep r o c e s s e sa r em e n t i o n e d f o l l o w s ： 1 ) v e r a t r a l d e h y d ew a sp r e p a r e df r o mp y r o c a t e e h o lb ym e t h y l a t i o na n dv i l s m e i e rr e a c t i o n m a n yf a c t o r s i n f l u e n c et h er e a c t i o nw e r es t u d i e da n dt h eb e t t e rc o n d i t i o n sw g r eg o t t h ey i e l di s a b e v e8 5 1 , 2 d i m e t h o x y b e n z e nu n r e a e t e dw a s r e c o v e r e dw i t hs o l v e n t n - m e t h y l f o r m a n i l i d ec a na l s ob er e c o v e r e di n t h ef o r mo f n - m e t h y l p h e n y l a m i n e 1 1 1 ey i e l dh a si n c r e a s e d2 5 a n dt h i sm e t h o dh a sap o t e n t i a la p p l i c a t i o n i np r o d u c t i o n 2 1 3 , 4 d i m e t h o x y b e n z e n e a c e t a l d e h y d ew a sp r e p a r e df r o mv e r a t r a l d e h y d eb yd a r z e n sc o n d e n s a t i o n ， a l k a l i n eh v d r o l y s i sa n dd e c a r b o x y l a t i o nt h r e es t e p s ，t h el a wm a t e r i a lu s e di nt h el i t e r a t u r e2 - b u t y l a l c o h o l ，p o t a s s i u m 2 - b u t o x i d ea n d2 - b u t y le h l o r o a c e t a t ea r er e s p e c t i v e l yr e p l a c e db y m e t h a n 0 1 s o d i u mm e t h o x i d ea n dm e t h y lc h l o r o a c e t a t e ，a n dm o l a rr a t i oo f t h em a t e r i a l si sf o u n d t h et o t a l y i e l di s5 8 3 s ot h ep r o c e s sc a nb eu s e di nt h ei n d u s t r y 3 、t w op r o t e c t s o f 3 , 4 一d i m e t h o x y - b e n z e n e a e e t a l d e h y d e ， 4 ( 2 ，2 d i m e t h o x y e t h y i ) 一1 ，2 - d i m e t h o x y b e n z e n ea n d2 - ( 3 ，4 - d i m e t h o x y b e n z y l ) 一1 ，3 - d i o x o l a n ew e r ep r e p a r e d b yc o n d e n s a t i o n w i t hm e t h a n o la n de t h a n e - i ，2 - d i o l ，t h ey i e l dw e r e8 1 0 a n d5 5 9 r e s p e c t i v e l y 2 一( 3 ，4 一d i m e t h o x y b e n z y l ) l ，3 d i o x o l a n ei sn e wc o m p o u n d 4 ) t w od e r i v a t i v e s ，3 , 4 d i m e t h o x y p h e n y l a c e t a l d o x i m ea n dn - m e t h y l 一3 ，4 d i m e t h o x y p h e n y l a m i n ew e r e s y n t h e s i z e d a n dt h e l a t t e rw a sp r e p a r e dt h r o u g hc o n d e n s a t i o nw i t hm o n o m e t h y l a m i n e ，r e d u c t i o nb y c a t a l i z e dh y d r o g e n a t i o no rs o d i u mb o r o h y d r i d e ，a n dt h e nr e a c tw i t hh y d r o c h l o r i d et h r e es t e p s k e y w o r d s ：s y n t h e s i s ，v e r a t r a l d e h y d e ， 3 , 4 - d i m e t h o x y - b a n z e n e a c e t a l d e h y d e ， n - m e t h y l - 3 ，4 - d i m e t h o x y p h e n y l a m i n e i i 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过 的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示了谢意。 研究生签名：盈塑壹日期：翌：! ：! ：，7 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内 容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可 以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研 究生院办理。 贼链名覆撕聊魏沁嗍“” 第一章绪论 1 1 文献综述 1 1 1 藜芦醛 第一章绪论 藜芦醛( v e r a t r a l d e h y d e ) 又称甲基香兰素、甲基香草醛【l l a 其化学名称为3 ，4 一二甲氧基苯甲醛 f 3 , 4 一d i m e t h o x y b e n z a l d e h y d e ) ，化学式：c 9 h i 0 0 3 ，结构式如下所示： 篡3 c o d 洲。 藜芦醛是一种重要的合成香料，也是一种重要的医药中间体【l j 。它不仅可以合成抗过敏药曲尼 可博【”、治疗关节炎的四氢巴马腾 e l 、新型口服血管扩张药盐酸哌唑嗪。1 对心脏有选择性的肾上腺 素1 3 受体阻断剂藜芦心胺“1 、用以防治过敏性哮喘及过敏性鼻炎的药物利喘贝”3 ，还可以用于合成 一些重要的医药中间体如6 , 7 二甲氧基- 2 一苯乙烯基喹啉”、6 ，7 二甲氧基- 2 ，4 - 二羟基喹唑啉【7 】、n ， n ，一二( 3 。4 - 二甲氧基苄基) - 1 ，2 - 7 , - - 胺( db 一乙二胺) 、3 , 4 - 二甲氧基苯乙胺”1 等。可见，藜芦 醛在医药合成中占有不可替代的地位。藜芦醛的主要合成方法介绍如下： 1 1 i i 以香兰素为原料的合成方法。 以香兰素为原料合成藜芦醛是一种比较经典的合成方法，早期文献报道较多，工业生产大多采 用此法。香兰索与甲基化剂在碱性条件下醚化生产藜芦醛的化学反应式如下： h c h 3 c o 囝h 3 c o 叫。 h o 夕 碱性条件 j o h a n n e sb u c k 等人最先用硫酸二甲酯在碱性人条件下与香兰素反应合成了藜芦醛。碱缩合剂多 用氢氧化钠或氢氧化钾，后改用碳酸钠、碳酸钾，在醇、酮或烃类有机溶剂中进行反应，提高了反 应收率。常用的甲基化剂有硫酸二甲酯、磷酸三甲酯、一碘甲烷等。实验室方法是用硫酸二甲酯， 以水为介质，在碱性缩合剂如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾等存在下进行甲基化反应，收率在8 0 左右。 此法原料易得、操作工艺简单、收率高，易于工业化生产，但香兰素价格相对较贵，成本较高。 东南大学硕士学位论文 虽然可用相转移催化法进行甲基化反应，但同样的缺点依然存在。 1 1 1 2 以3 ， 二甲氧基甲苯为原料的合成法 3 , 4 二甲氧基甲苯来源于煤化工和石油化工，来源广，但其提纯较困难。此路线又可分为氧化法 和氯化法。 a 氧化法 氧化法是在f e s 0 4 - z n a c 2 或p t c ，v - a g - c u 等催化剂存在下，用k 2 s 2 0 s 或空气作氧化剂，将3 , 4 一 二甲基甲苯氧化成藜芦醛。化学反应式如下： o b 氯化水解法 将3 , 4 - - - q j 氧基甲苯进行氯化，生成中间体3 , 4 二甲氧基苄y - - 氯，在碳酸氢钠存在下水解得藜 芦醛，化学反应式如下： 篡珂生i 莎伽2 式薹 这两种方法的主要缺点是原料价格较高，甚至高于产品，其中的氯化水解法还存在较大的三废 问题。 1 1 1 3 以藜芦醚为原料的合成方法。 a g a t t e r m a n 法 g a t t e r m a n 法首先用藜芦醚与氰化氢、氯化氢在氯化锌存在下进行氰化反应，再在酸性条件下水 解生成藜芦醛，化学反应式如下： 一：耖麓_ 三珂 2 第一章绪论 此法中氰化氢有剧毒。a d a m s 改用氰化锌代替氰化氢，使操作较为安全，反应总收率高于7 0 。 b s o m m e l e t 法 s o m m e l e t 法包括两步反应：藜芦醚氯甲基化反应生成3 ，4 一二甲氧基苄基氯，后者与乌洛托品 进行s o m m e l e t 反应，生成藜芦醛。其化学反应式如下： 篡囝c c 。o ，e 一f m c i 篡殄嘟6 h l 冠生三g ( c h 2 ) 6 n 4 此法生成的3 ，4 一二甲氧基苄基氯活性高，易发生聚合反应，影响收率。该法虽避免了使用剧毒 化合物，但收率低，操作复杂，难以工业化生产。 c v i l s m e i e r 法 v i l s m e i e r 法是合成芳醛和杂环醛的重要方法。此路线以藜芦醚为原料，在l e w i s 酸存在下进行 酰化反应，一步生成藜芦醛，化学反应式如下： + 砌。-篡殄 此法常用的甲酰化齐目有d m f 、n 甲基甲酰苯胺，常用的l e w i s 酸为三氯氧化磷= 溴化磷，光气 等。反应收率8 0 左右。此法收率较高、操作简单，有潜在的工业化应用价值。 综上所述，以藜芦醚为原料的v i l s m e i e r 法有较大的开发价值，本文通过改进合成工艺，合成了 藜芦醛，得到了较高的收率。 1 1 2 3 ，4 - 二甲氧基苯乙醛 3 , 4 一二甲氧基苯乙醛( 3 ，4 一d i m e t h o x y - b e n z e n e a c e t a l d e h y d e ) ，化学式；c l o h l 2 0 3 ，结构式如下所示： h300dh c h 2 c h 。 a c o - v 3 , 4 二甲氧基苯乙醛不仅用于合成盐酸维拉帕米【”、合成治疗帕金森病的极为有用的药物左旋 多巴1 1 1 】等药物，还可以用于合成i s o p a v i n e i t s ) 、合成抗抑郁药的关键中间体2 ，3 。，2 ”，3 ”- 四甲氧基一 垄堕奎兰堡主兰堡垒茎 1 , 2 ：4 ，5 二苯环庚基一1 ，4 ，6 三烯3 酮【”i 、合成d l - 1 氨基2 - ( 3 ，4 二羟基苯基) 乙基膦酸1 、合成可用 于彩色照相的光致变色化合物、合成6 ，7 二甲氧基i ，4 菲醌1 、合成o r i e n t a l 果蝇引诱剂m 3 等多 种物质。3 , 4 二甲氧基苯乙醛的合成方法综述如下： i 1 2 1 从3 ，4 - 二甲氧基苯乙酸合成1 h h c h o 氩气保护下在0 c 往3 ，4 - 二甲氧基苯乙酸的干燥过的t h f 中加入硼烷一t h f 形成的络合物的t h f 溶液，搅拌4 小时，小心地加入冷却过的水，反应混合物用乙醚稀释，用碳酸氢钠溶液、水和盐水 洗涤，干燥，除去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，搅拌下加入到d e s s m a r t i n 试剂的二氯甲烷溶液 中，l 小时后，溶液用乙醚稀释，加入饱和碳酸氢钠和2 5 硫代硫酸钠溶液再搅拌l o 分钟，分出水 层，用乙醚萃取，有机层用饱和碳酸氢钠、水、和盐水洗涤，干燥，蒸去溶剂，用2 0 乙酸乙酯的 正己烷溶解，得纯品醛。为透明的油状物，产率8 5 。 该法产率虽高，但原料价格较贵，且硼化物毒性较大，故不适于工业生产。 1 1 2 2 由藜芦醛经多步合成“” 反应式如下 薹p c 鼍氍兰孵逝三巧 o h 三囝 ? 扛：兰驴c n o 3 。 4 1 9 7 5 年k o g u r a 等人曾用藜芦醛通过以下四步反应制得3 , 4 - 二甲氧基苯乙醛： 藜芦醛和甲基甲基硫代甲基亚砜在t r i t o nb 存在下制得( 1 ) ，在高压釜中加入乙醇和5 的钯碳， 通入氢气，室温搅拌( 7 9 a r m ) 激活催化剂，然后加入( 1 ) ；室温下再通氢气到压力为6 5 a t m 。系统升温 到8 6 9 0 ( 2 ，压力升到7 8 a r m ，继续搅拌4 天，直至压力恒定( 5 3 a t m ) ，滤去催化剂，滤出液减压蒸发， 残余物用硅胶柱色谱纯化( 用苯和乙酸乙酯洗提) ，制得( 2 ) ；往( 2 ) 的乙酸溶液中加入3 0 的过氧化氢 溶液，用冰浴冷却，然后在室温搅拌1 小时，加入二氧甲烷，用碳酸钾中和乙酸，过滤，滤出液用 4 第一章绪论 无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱( 用二氯甲烷洗提) 得( 3 ) ；( 3 ) 的乙氧基甲二醇、包含3 滴 浓硫酸的乙醇溶液加热到5 4 。c 1 5 小时，加入碳酸氢钠后搅拌3 0 分钟，减压蒸去溶剂，残余物中加 入二氯甲烷，过滤，滤出液减压浓缩得3 ，4 - 二甲氧基苯乙醛( 4 ) 。由起始物藜芦醛计算产率为3 6 该法的缺点是产率低，需要高压和较为昂贵的催化剂，难于应用于工业生产。 1 1 2 3 以4 - 异丙烯基一l ，2 - - - q 1 氧基苯为原料合成“8 1 d e e p ag u p t a 等人曾于1 9 8 2 年用硫脲法通过三步反应制得3 , 4 一二甲氧基苯乙醛，到第二步结束 产率为7 1 。反应式如下： h 3 h 3 c 队沁夕 c 。u 一 一：h c o 旷 盟q q q 理 1 i、i 。n u 1 。v h h 三竣篷蚺 在1 0 到1 5 c ，含臭氧的氧气通过4 异丙烯基1 ，2 二甲氧基苯的无水甲醇溶液直至有需要量的 臭氧通过。接着通入氮气来置换去多余的臭氧，该溶液在0 c 搅拌下加入到硫脲的干甲醇溶液中。 1 5 分钟内s 二氧硫脲开始以白色晶体状态沉淀。继续搅拌4 0 分钟，过滤固体为纯的s 二氧硫脲， 滤出液和洗涤液减压蒸去甲醇，残余物用石油醚溶解，1 碳酸氢钠、水洗涤。硫酸钠干燥，快速除 去溶剂，残余物蒸馏得 4 ( 2 ，2 二甲氧基) 1 ，2 二甲氧基苯( 8 4 呦和3 , 4 一二甲氧基苯乙醛( 1 6 ) 。把该混合物和草酸水溶液 在室温搅拌，在9 0 分钟内乙缩醛的水解完全，蒸馏得3 , 4 - 二甲氧基苯乙醛。 该法的缺点是需要通臭氧和氮气，对操作要求高，不利于实施。 1 1 2 4 以3 一碘代藜芦醚为原料合成“” 反应式如下： c 2 h 5 0 c 5 c h + b h 3 一( q 地o c h = c h ) 3 b i c o c o 驴 - - - - - - - - - 一 l i h 1 v 5 o 愉 、o 少少乒八0 7 飞 州 东南大学硕士学位论文 n o r i om i y a u r a 等人于8 2 年报道了以3 一碘代藜芦醚为原料用钯催化制3 , 4 二甲氧基苯乙醛的方 法，具体步骤如下： 1 0 0 m l 的干烧瓶的入口装上薄膜、回流冷凝器、磁搅拌器，通入氮气。在室温烧瓶中装入四三 苯基磷钯，粉状氢氧化钠，干t h f 中加入3 一碘代藜芦醚和- - ( 2 乙氧基乙烯基) 硼烷( 2 ) 的干t h f 溶液，在1 5 分钟里反应混合物逐渐加热到回流，回流继续4 小时，冷却到室温后，加入3 n 的氢 氧化钠和3 0 过氧化氢来分解未反应的硼烷，产物用l ：1 的苯- 正己烷萃取，用饱和氯化钠洗涤， 硫酸镁干燥，得产品3 , 4 二甲氧基苯乙醛。以3 碘代藜芦醚为起始物计算产率为9 2 。 该法产率较高，但其原料3 - 碘代藜芦醚难得：_ - - ( 2 乙氧基乙烯基) 硼烷( 2 ) 也需要用m i k h a e l o v 等人所用的方法以乙氧基乙烯和硼烷反应制备；反应还需要较为昂贵的钯催化剂，而且反应对操作 要求较高，难以付诸实施。 1 1 2 5 由藜芦醛经 a r z e n s 缩合，碱解和脱羧三步反应合成”1 反应式如下： k o hh 3 c 。y 丫q c 诋 h 3 c + d h 3 舯c o 矿c h o + 望2 堕4 1 叫u 、一 1 9 9 1 年由c a n n a t a 等人在美国专利u s 5 0 5 7 6 2 4 中有作为中间产物的3 ，4 一二甲氧基苯乙醛的合成 方法：以藜芦醛( 3 ，4 一二甲氧基苯甲醛) 为原料，和氯乙酸一2 一丁酯在2 一丁醇钾的2 一丁醇溶液中进行 d a r z e n s 缩合生成环氧酯，该酯通过碱解得环氧酸的强碱盐，然后在弱酸性条件下脱羧得3 ，4 一二 甲氧基苯乙醛， 此法不仅易于实现，而且实验还有条件温和，可以连续操作，也可以在过程的某个阶段提取所 要的中间产物，便于操作分析等优点，缺点是所用试剂2 丁醇、2 - 丁醇钾、氯乙酸之一丁酯较为昂贵， 只要能找到能代替这几种试剂的价廉的试剂就可付诸实施。 综上所述，在以上合成3 ，4 一二甲氧基苯基乙醛的方法中，只有以藜芦醛为原料的方法才有实用 意义，其中又以由藜芦醛经d a r z e n s 缩合、碱解和脱羧三步反应合成3 ，4 - 二甲氧基苯乙醛的方法最 6 第一章绪论 优，故本文选用了该方法合成3 a 一二甲氧基苯乙醛，并改变了其中较为昂贵的试剂，降低了该法的 成本，得到了一条相对成本低，可实现工业化的3 , 4 - - - 二甲氧基苯乙醛的合成工艺。 1 1 3 n 一甲基一3 。4 - 二甲氧基苯乙胺 n 一甲基3 ，4 - - - 甲氧基苯乙胺( n - m e t h y l 3 ，4 - d i m e t h o x y p h e n y l a m i n e ) ，化学式：c l l h l 7 n 0 2 ，结构 式如下所示： 慧巧洲筘叱洲洲3 本文还进一步合成了该物质，其合成方法主要有以下几种。 1 1 3 1 方法一” 川h 3 c o 砭 毗鳖一h 3 c 。o 珂吼c h 2 n h 2 旷 ：兰莎c h 2 c h 2 n = c 囝等：9 洲筘州洲3 该法先将3 , 4 - 二甲氧基苯乙腈还原成3 ，4 二甲氧基苯乙胺，接着与苯甲醛缩合成亚胺，再与硫 酸二甲酯反应得到产品。该法需高压氢化，同时步骤多，操作繁琐。 1 1 3 2 方法二。1 1 合成路线如下： h 3 丫丫洲2 c nc h 3 n h 2 ，h 2 ，n i h 3 c o 丫丫c h 2 c h 2 n 删3 h 3 c o 2 0 1 4 0 c 1 0 - 3 0 m p a h 3 c o 该法以3 ，4 一二甲氧基苯乙腈为原料高压氢化一步直接得到产品，但对设备要求较高。 7 东南大学硕士学位论文 1 1 3 3 方法三 以3 ，4 一二甲氧基苯乙醛为原料，经两步反应制得了n 一甲基一3 ，4 一二甲氧基苯乙胺，与上面两种 方法相比，该法操作简单，易于实现工业化。合成路线如下： 邸。丫丫吗c h oi l、i h 3 c o m n a b f l 4 c h 3 n h 2 冰盐浴o 5 冰盐浴，5 。h 3 c o 珂世c h 3 1 2 市场需求和开发前景 一、c h 。 藜芦酶是一种重要的合成香料，也是种重要的医药中间体i l j 。它不仅可以合成抗过敏药曲尼 司特可博【2 】、治疗关节炎的四氢巴马腾【2 1 、新型口服血管扩张药盐酸哌唑嗪。“对心脏有选择性的肾 上腺素p 受体阻断剂藜芦心胺“1 、用以防治过敏性哮喘及过敏性鼻炎的药物利喘贝“1 ，还可以用于 合成一些重要的医药中间体如6 , 7 二甲氧基2 苯乙烯基喹啉、6 , 7 一二甲氧基_ 2 ，4 二羟基喹唑啉f 7 1 。、 n ，n ，一二( 3 ，4 - _ - - q j 氧基苄基) 一l ，2 - 乙二胺( db 一乙二胺) 嘲、3 , 4 二甲氧基苯乙胺c g l 等。可见，藜 芦醛在医药合成中占有不可替代的地位。 3 4 二甲氧基苯乙醛不仅用于合成盐酸维拉帕米“、合成治疗帕金森病的极为有用的药物左旋 多巴【l l j 等药物，还可以用于合成i s o p a v i n e 【1 2 】，合成抗抑郁药的关键中间体2 ，3 ，2 ”，3 - 四甲氧基一 1 ，2 ：4 ，5 二苯环庚基1 ，4 ，6 三烯3 。酮【1 2 j 、合成d l 1 氨基- 2 - ( 3 ，4 二羟基苯基) 乙基膦酸n 3 1 ，合成可用 于彩色照相的光致变色化合物、合成6 ，7 二甲氧基1 ，4 菲醌、合成o r i e n t a l 果蝇引诱荆n 8 1 等多 种物质。 3 ，4 二甲氧基苯乙醛的衍生物3 ，4 - 二甲氧基苯乙醛肟可用于合成异喹啉生物碱的重要中间体 如罂粟啶( p a p a v e r a l d i n e ) 、海罂粟碱( g d a u c i u e ) 、维尼碱( w i l s o n i r i n e ) 等的重要中间体3 , 4 二甲 氧基苯乙胺【”1 。 3 。4 二甲氧基苯乙醛的衍生物n - 甲基一3 ，4 一二甲氧基苯乙胺可用于合成盐酸维拉帕米”等药物。 8 珂 第一章绪论 因此，以上一系列物质的合成，对于医药生产有极为重要的意义，降低这些物质的生产成本， 将会产生巨大的经济效益，将为降低医药的价格奠定下经济基础。 1 3 本文研究的目的和内容 本论文总的研究思路是寻找一条相对短、成本低、操作简单、易于实现工业化的合成路线制各 藜芦醛、3 , 4 - 二甲氧基苯乙醛及其部分衍生物。首先以v i l s m e i e r 法合成藜芦醛，通过单因素影响实 验得出较好的工艺及实施条件，确定物料浓度、反应温度、反应时间等对产率的影响，为藜芦醛的 工业化生产奠定一定的基础；然后，以藜芦醛为原料，合成了3 , 4 二甲氧基苯乙醛，并通过单因素 影响实验得出较好的工艺及实施条件，为3 , 4 二甲氧基苯乙醛的工业化生产奠定一定的基础。由于 3 ，4 一二甲氧基苯乙醛可通过醛基保护作为中间体出口，我们又制各了其两种保护产物，最后，合成了 n 甲基3 ，4 二甲氧基苯乙胺和3 , 4 一二甲氧基苯乙醛肟。 9 东南大学硕士学位论文 第二章藜芦醛的合成 以n 一甲基一甲酰苯胺为甲酰化剂，采用v i l s m e i e r 法合成藜芦醛，合成路线如下： h a c n hh 3 c 7 n c h o + n c o 。h - 里。囝 ：+ 2 m e 2 s 0 4 黝： 甄o 吼c h 3 + h 苓洲量：珂+ h 苟 2 1 药品与主要仪器 温度计未经校正 甲苯 氯仿 环已烷 n 甲基苯胺 甲酸( 8 5 水溶液) 氢氧化钠 硫酸二甲酯 乙醚 氯化钙 邻苯二酚 三氯氧化磷 蒸馏水 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 化学纯 分析纯 化学纯 分析纯 分析纯 化学纯 分析纯 循环水式真空泵( s h z d i l l ) j p t - 5 型架盘天平 z f i 型三用紫外分析仪 1 0 南京中东化玻仪器有限公司 上海久亿化学试剂有限公司 上海试四赫维化工有限公司 中国医药集团上海化学试剂公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海实意化学试剂有限公司 上海美兴化工有限公司 上海五联化工厂 上海五联化工厂 第二章藜芦醛的合成 1 1 0 2 气相色谱仪 2 2n - 甲基甲酰苯胺的合成 在5 0 0 m l 四颈瓶中，加入6 4 2 9 ( o 6 t 0 0 1 ) n - 甲基苯胺和1 6 0 m l 甲苯，缓慢加热，用滴液漏斗缓 慢滴加3 3 2 9 ( o 7 2 m 1 ) 甲酸。将混合物加热至回流并分水，保持5 小时，薄层层析( 展开剂氯仿：环 己烷为2 0 ：1 ) 监察反应进度。反应完全后。用水泵减压蒸馏除去甲苯和过量的甲酸，得到无色油 状的n 甲基甲酰苯胺7 4 9 ( o 5 4 8 m 0 1 ) ，收率为9 1 4 ( b p l 2 9 1 3 0 c ) ，( 文献【2 3 】：b p l 3 1 。c ) 2 3邻苯二甲醚的合成 取5 0 克氢氧化钠，配成1 0 溶液，待冷至室温。将5 5 9 ( 0 5 t 0 0 1 ) 邻苯二酚加入1 0 0 0 m l 三颈瓶 中，先加入1 0 n a 0 h 溶液1 5 0 m l ，搅拌下滴加硫酸二甲酯，温度维持在2 8 3 0 c ，当p i i 值接近8 时， 再补加1 0 n a 0 h 溶液5 0 m l ，交替加入，并保持p i 在8 1 1 之间，当加完硫酸二甲酯后，再将剩余 1 0 n a 0 h 溶液慢慢加入，在3 0 c 下搅拌半小时后，升温回流1 小时，放置。分出油层，水层用2 0 0 m l 乙醚分批萃取，c a c l z 干燥，合并，减压蒸馏得无色液体，冷却后结晶得5 5 9 ( 0 4 m 0 1 ) 产品，收率为 8 0 ，熔点：2 2 2 3 c ( 文献”：2 2 - 2 3 1 2 ) 2 4 藜芦醛的合成 在5 0 0 m l 四颈瓶中，先加入邻苯二甲醚( 3 4 5 9 ，0 2 5 m 0 1 ) 和三氯氧化磷( 3 4 5 9 ，0 2 2 5 m 0 1 ) 的混 合物，加热至8 5 ，在3 5 分钟内将2 7 9 ( 0 2 m 0 1 ) n - 甲基甲酰苯胺滴加至上述混合液中，三者比例为 邻苯二甲醚：三氯氧化磷：n _ 甲基甲酰苯胺= 1 2 5 ：1 1 2 5 ：1 。反应放热升至8 8 ，保持温度在8 5 c 8 小时，此过程反应每2 小时在薄层层析板上点板( 展开剂氯仿：环己烷之比为2 0 ：1 ) ，监察反应进 度。加入甲苯稀释，在室温下加水，搅拌1 小时，有机相与水相分离，有机相无水硫酸镁干燥，滤 去干燥剂，减压蒸馏除去甲苯后，回收未反应完的邻苯二甲醚，收集1 7 5 1 8 0 ( 2 ( o 叭m p a ) 产品， 重结晶得淡黄色针状结晶，产量为2 8 5 9 ( 0 1 7 2 m 0 1 ) ，以n 一甲基甲酰苯胺为起始物计算产率为8 5 8 。 熔点：4 1 4 3 c 。( 文献”4 2 - 4 3 c ) ，水相经碱化后用甲苯提取，蒸去甲苯，回收n 一甲基苯胺。 东南大学硕士学位论文 2 5 藜芦醛的合成工艺研究 2 5 1 文献方法2 6 1 在冰浴冷却下。把三氯氧化磷( 1 5 4 9 ，o i m 0 1 ) 加入到邻苯二甲醚( 1 3 8 9 ，0 i m 0 1 ) 和n - 甲基 甲酰苯胺( 1 3 5 9 。0 i m 0 1 ) 的混合液中，在小于2 0 。c 反应1 小时，然后升温到5 5 - 6 0 ( 2 ，在此温度 下反应8 小时，然后用甲苯稀释，在室温下加水，搅拌i 小时，再回流l 小时，有机相分离，无水 硫酸镁干燥，滤去干燥剂，减压蒸馏除去甲苯( 4 8 c 0 o i m p a ) ，收集1 7 5 1 8 0 c ( 0 o i m p a ) 产品。 重结晶得淡黄色针状结晶。产量为9 6 9 ( 0 0 5 7 8 m o i ) ，产率为5 7 8 。 为了确保实验的准确性，我们重复了上述实验，投料比均为n ( n _ 甲基甲酰苯胺) ：n ( 邻苯二甲 醚) ：n ( 三氯氧化磷) = 1 ：1 ：1 ，投料量均为0 i m o l ，实验结果见表2 1 ： 表2 - l 重复实验的结果 由上表可见，几组实验的收率都在6 0 左右。 2 5 2 新工艺的探索 2 5 2 1 最佳反应温度的确定 文献p o 中所用反应温度为5 5 6 0 c ，但经过我们多次实验，原料转化率都较低，我们试着提高 温度，发现升高温度，转化率将会有效提高。为了选择最佳反应温度，分别将反应维持在7 0 。c 、8 0 、8 5 c 、9 0 。c 作对照实验，反应时间均为8 小时，投料比均为n 州一甲基甲酰苯胺) ：n ( 邻苯二甲醚) ：t l ( 三 氯氧化磷) = 1 ：1 ：1 ，投料量均为0 i m o l 。结果如表2 - 2 所示， 表2 _ 2 反应温度对藜芦醛的收率的影响 第二章藜芦醛的合成 由表可见，当反应温度维持在8 5 c 时，产品的收率最高。故选择反应温度为8 5 。c 。 2 5 2 2 最佳反应时间的确定 为了寻找使反应充分进行并且产物较高的反应时间，研究了反应时间对产物收率的影响。实验 条件是：n ( n - 甲基甲酰苯胺) ：n ( 邻苯二甲醚) ：n ( 三氯氧化磷) = 1 ：i ：i ，三者均取0 i m o l ，反应温度为 8 5 ( 2 ，反应时间分别设为4 小时、6 小时、7 小时、8 小时、1 0 小时。实验结果如表2 3 所示。 表2 - 3 反应时间对藜芦醛收率的影响 在实验的同时，分别在8 5 。c 反应4 小时、6 小时、7 小时、8 小时、1 0 小时色谱检测跟踪，结 果同样发现：随着反应时间的延长，邻苯二酚逐渐减少，产物逐渐增多，直至反应在8 5 。c 维持8 小 时后，反应物和产物含量不再变化。因此，我们在反应中控制温度在8 5 c 左右，反应时间为8 小时。 2 5 2 3 原料配比对收率的影响 影响反应的因素很多，如温度、浓度、反应物配比等。n - 甲基甲酰苯胺、邻苯二甲醚和三氯氧 磷的理论摩尔比是n ( n - 甲基甲酰苯胺) ：n ( 邻苯二甲醚) ：n ( 三氯氧磷) = 1 ：1 ：1 ，为了得到生产藜芦醛的 最佳工艺条件，对其最佳配料比进行了如下实验。 a 邻苯二甲醚和n - 甲基甲酰苯胺配料比对收率的影响 为了得到邻苯二甲醚和n - 甲基甲酰苯胺的较佳配料比，我们先定三氯氧磷与邻苯二甲醚的摩尔 比为l ：l ，分别对投料比为n ( 邻苯二甲醚) ：n ( n - 甲基甲酰苯胺) = 1 ：0 7 ，1 ：0 8 ，1 ：0 9 ，i ：1 的情况 作了实验对比，其它反应条件为：反应时间为8 小时，反应温度维持在8 5 c 。收率以n 一甲基甲酰苯 胺为基准计算。结果如表2 4 所示。 表2 4 邻苯二甲醚和n - 甲基甲酰苯胺配料比对收率的影响 1 3 东南大学硕士学位论文 表中a 为邻苯二甲醚，b 为n 一甲基甲酰苯胺。 由表2 - 4 可以看出，当邻苯= 甲醚和n 一甲基甲酰苯胺的投料摩尔比为1 ：0 8 和1 ：0 7 时。反 应收率较高，说明邻苯二甲醚过量较大时，反应更容易进行，摩尔比1 ：o 8 和1 ：0 7 的收率相差很 少，而邻苯二甲醚可以回收，考虑到投料成本，我们选邻苯二甲醚和n 一甲基甲酰苯胺的投料摩尔比 为1 ：o 8 。 b 邻苯二甲醚和三氯氧磷配料比对收率的影响 本文设计邻苯二甲醚和三氯氧磷的摩尔配比分别为1 ：0 8 ，1 ：0 9 ，1 ：1 。其它反应条件为：反 应时间为8 小时，反应温度维持在8 5 c ，邻苯二甲醚和n 一甲基甲酰苯胺配料摩尔比为1 ：0 8 。收 率以n _ 甲基甲酰苯胺为基准计算。结果如表2 4 所示。 表2 - 5 邻苯二甲醚和三氯氧磷配料比对收率的影响 表中a 为邻苯二甲醚，b 为三氯氧磷。 由表2 5 可以看出，当邻苯二甲醚和三氯氧磷配料摩尔比为1 ：0 8 时收率较低。说明三氯氧磷 的投料量少时影响收率，当两者摩尔比为l ；0 9 时，收率最高，所以选邻苯二甲醚和三氯氧磷配料 摩尔比为1 ：0 9 。 c 较佳投料比的确定 由上面实验可知，当三者的配料摩尔比为n o q - 甲基甲酰苯胺) ：n ( 邻苯二甲醚) ：n ( 三氯氧磷) = 0 8 ： 1 ：0 9 = 1 ：1 2 5 ：1 1 2 5 时反应收率最高。虽然邻苯二甲醚过量较大，但反应更容易进行，并且邻苯二 甲醚可与甲苯同时回收重复套用，故在本论文中取三者的配料比为n ( n - 甲基甲酰苯胺) ：n ( 邻苯二甲 醚) ：n ( 三氯氧磷) ：o 8 ：1 ：0 9 = 1 ：1 2 5 ：1 1 2 5 。 2 5 2 4 较佳工艺条件下的验证实验 根据上面的实验，得出了较佳的反应条件如下：投料比为n o q 一甲基甲酰苯胺) ：n ( 邻苯二甲醚) ：n ( 三 氟氧磷) = 1 ：1 2 5 ；1 1 2 5 ，反应时间为8 小时，反应温度维持在8 5 。c 。作了三批平行实验，投料量 以n 一甲基甲酰苯胺计分别为0 2 m 0 1 ，0 5 m o l ，l m o l ，结果如表2 6 ： 1 4 第二章藜芦醛的合成 表2 - 6 较佳工艺条件下的验证实验 由表2 - 6 可以看出，三者收率均在8 5 以上，说明实验得出的较佳工艺条件有着很好的重复性。 且随着投料量的增加，藜芦醛的收率也略有提高，这说明随着投料量的增加，操作损失对收率的影 响减少。 2 5 3 新老工艺的对比 相比于文献方法，新工艺将收率从5 7 8 提高到了8 5 ；且未反应邻苯二甲醚还可完全回 收套用；且n 甲基甲酰苯胺可以n 一甲基苯胺的形式回收，还有实验装置简单，反应时间短的优点。 2 6v i l s m e i e r 机理3 首先甲酰化剂与l e w i s 酸发生反应，生成弱的亲电v i l s m e i e r - h a a c k 试剂，然后该试剂再进攻富 电子的芳环或杂环，生成目标产物。反应机理如下： 1 5 东南大学硕士学位论文 i 厂、曰 g 嵴。d 2 v i l s m e i e r - h a a c k 试剂 ：茹告话 h n - c 2 7 产物的结构表征 产品与标准品薄层检测具有同样的r f 值，熔点一致，气相色谱检测具有相同的保留时间， 图2 - 1 为标准品色谱图，保留时间2 8 3 ，图2 2 为反应中间监测色谱图，其中保留时间为2 7 4 的峰 为产品，保留时间为1 3 6 的峰为未反应完的邻苯二甲醚。 1 6 第二章藜芦醛的合成 营，恒嚣巍鹫t 气罄苎鼍 越群譬lb o 嚣i 鑫蒜 誊 鼍拜毒劳蟹 l k 。 妻鬟舅考辍孽 孽 、- 冉 f 一聃一 2 静纂 德聚袭 喙孽姆惑 德衡时孵蟪蔫绣菰寝客曩 12 。墨簿盘5 秘，钨l2 彗”窖口鼋哮8 辨7 皇3 # 糙3 0 & tl 呦，1 00 0 6 t 4 ，43的铃髓髓l 。e 0 o l 辅 4，勰蓐k 甲i l 裾铀o玑o 铸鼻+ 誊 彳巷拥l 乳日誊麟3 静日奄。0 4 l l 番i 。蓐辅鑫l + 钨垂秘o 瓣0 。a l 镩 了扎懒嚣9 臻瓣l ，叠炜臻钳 舞 盛簿：1 2 。睡舒嘲o ，o 雏l !垡燮 髓潞 毫。0 商o 锚眈戤。e 1 3 圈2 - 1 藜芦醛标样g c 图 1 7 g 跫墅一一2 些丝一嫡g 舔嗣。舔l 1 0 0 日 东南大学硕士学位论文 但用健罄裳型气搠色请 嚣i