《pkpd优化抗生素使用的策略》.ppt

PK/PD优化抗生素使用的策略,南京儿童医院重症医学科张琴,提高良好预后的概率,提高成功的可能性,宿主,病原菌,抗菌药物,NicolauDPAmJManCare1998:4(10,Suppl,)S525-30,来自W.H.O的警告,由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。,(ReutersHealthInformationSept.12,2001）,现状1：耐药性在发展,有机体的数量,MIC(g/mL),S,I,R,细菌数量,S=敏感I=中介R=耐药,低,高,现状2：CLSI判定折点的合理性,SakoulasGetal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-402.,Moise-BroderPA.ClinInfectDis.2004;38:1700-05.,10,56,28,54,8,成功率(%),2gmL为敏感,万古霉素的MIC值以及对MRSA的治疗结局,革兰阴性菌：按照现在的折点预估头孢吡肟临床结果失败率FailureofCurrentCefepimeBreakpointstoPredictClinicalOutcomesinGram-Negatives,Bhatetal.AntimicrobAgentsChemother2008;51(12):4390-5,124816头孢吡肟MIC(mg/L),28-DayMortalityRate(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,S,CLSI,美国临床和实验室标准协会（ClinicalandLaboratoryStandardInsititute），简称CLSI。CLSI制定的微生物临床检验标准及操作规范被视为相关检验领域的金标准。自1998年来，我国卫生部把CLSI制定的药敏标准定为我国的部颁标准。,CLSI使用以下数据建立/修订折点,“野生菌群”或常规菌群的MIC分布野生菌群=未携带获得性“耐药”机制与临床预后相关的MIC对于老药很少有“新”数据药物代谢-药效学(PK-PD)分析,常见菌株对碳青霉烯药物折点,M100-S21与M100-S19、M100-S20相比肠杆菌科细菌折点的改变(MIC),MIC(g/ml),CLSI2012折点的改变(MIC),MIC(g/ml),CLSIM100-S22,January2012,Vol32.No3,44-49,CLSI：肠杆菌科细菌的折点2011与2012是一致的,肠杆菌科菌不同MIC下的碳青霉烯酶检出率(g/ml),CLSI日程书,2010年1月.,N=474肠杆菌科菌;328产KPCorMBL菌株*产碳青霉烯酶而亚胺培南MIC1g/ml的菌株百分比,现状3：抗菌药在减少,BarsrepresentnumberofnewantimicrobialagentsapprovedbytheFDAduringtheperiodlisted.InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.BadBugs,NoDrugs.July2004.SpellbergBetal.ClinInfectDis.2004;38:1279-1286.Newantimicrobialagents.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1912,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Numberofagentsapproved,1983-87,1988-92,1993-97,1998-02,2003-05,2008,由于越来越多的公司放弃了抗感染药物的经营，越来越少的抗菌新药投入市场,我们能做什么？,优化杀菌潜能死亡细菌（不突变）,PK/PD成为临床医生用药必不可少的工具,PK/PD理论基础,Pharmacokineticspharmacodynamics,抗菌药物优化治疗对策（一）,PK/PD研究目的,根据PK/PD理论制定给药方案,提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生,时间（h）,（g/mL）,Cmax,TimeaboveMIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,抗生素血药浓度,PK/PD参数,MIC,AUC,Cmax与MIC的比值,血药峰浓度,AUC与MIC的比值,有效浓度维持时间,药时曲线下面积,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,抗生素疗效的PK/PD参数,妥布霉素环丙沙星替卡西林,细菌生存数量,PK/PD参数,根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间（h）,%TMIC的公式,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217,PSSP,PISP-PRSP,H.influenzae,Daganetal.JAntimicrobChemother.2001;47:129.,RelationshipbetweenTMICandEradicationWith-lactamsinOtitisMedia(Circles)andMaxillarySinusitis(Squares),中耳炎和鼻窦炎的药效学研究,药效动力学参数%TMIC,CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同,PK/PD从理论到临床,Pharmacokineticspharmacodynamics,抗菌药物优化治疗对策（二）,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则,A.增加给药剂量,药物浓度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,12,24,20,4,8,16,时间（小时）,通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC增加有限。,Dose,NicolauDP.CriticalCare2008;12(Suppl4):1-5,MIC,B.增加每天给药次数,月刊药事2003.5vol.45No8森田邦彦,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法,Dose,美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%,100.010.01.0,MIC,g/mL,3小时点滴,TMIC增加30,C.延长点滴时间或持续给药,浓度,Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.,时间(h),Duration,延长点滴时间或持续给药,连续静脉点滴先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间美平：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h(0.5hr3hr),Duration,美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达标概率%（TA%）,DrusanoG.Unpublished.经许可使用,不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果,亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯=40%fTMIC，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fTMIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较,LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438,时间依赖性抗生素的最新用法两步点滴法,时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,不同输注方法的杀菌达标率,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,绿脓杆菌的MIC值分布,应用美平治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法疗效更好应用美平1gQ8h能够得到大于80%的杀菌达标率应用美平2gQ8h能够得到接近90%的杀菌达标率,两步法的优点,杀菌效果：两步点滴法延长输注法传统法最初杀菌效果两步点滴法延长输注法两步法有效提高了时间依赖性抗生素如碳青霉烯类抗生素%TMIC的时间，优化了杀菌潜能；不增加抗生素单次使用剂量，经济。,对于危及生命的严重感染，两步点滴法明显能够提高疗效,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,美平的稳定性,25C时，美平与生理盐水配伍后，可保持24小时效价在90以上。,在5葡萄糖中，室温保存34小时效价在90以上，如果45度保存，可以维持24小时效价在90以上,住友研究所dataonfile,美平临床应用策略的具体化,经验性治疗1.0q8h高耐药率ICU中可以将点滴时间延长有绿脓或不动杆菌的感染危险时1gq8h，3小时病情危重或致病菌对美罗培南的敏感性判断为中介时，推荐最大使用剂量可达6g/day.靶向治疗肠杆菌科细菌0.5q6h或0.5q8h，60min非发酵菌根据MIC选择方案(TMIC%最优化),对碳青霉烯中介或耐药的细菌如何治疗？,药敏报告I或R，即MIC折点，此时推荐美平加大剂量更延长点滴时间，最大可达6g/日，有望克服耐药的限制，同时不增加不良反应。,MIC16g/ml时，美平不同给药方案的TimeaboveMIC%(TaM%),TaM%,0,10,20,30,40,50,60,70,1gq8h0.5h,1gq8h1h,1gq8h2h,1gq8h3h,1gq8h4h,1gq6h0.5h,1gq6h1h,1gq6h2h,1gq6h3h,1gq6h4h,1.5q8h0.5h,1.5q8h1h,1.5q8h2h,1.5q8h3h,1.5q8h4h,1.5q8h5h,1.5q8h6h,2gq8h0.5h,2gq8h1h,2gq8h2h,2gq8h3h,2gq8h4h,2gq8h5h,2gq8h6h,2gq8h7h,2gq8h8h,1.5gq6h0.5h,1.5gq6h1h,1.5gq6h2h,1.5gq6h3h,1.