（有机化学专业论文）由苯并咪唑衍生物构筑的pincer型金属配合物的合成与结构表征.pdf

触，z 妒理学硬士学位论文 摘要 本论文主要做了两方面的工作：一方面是p i n c e r 型苯并眯唑衍生物的合成与 结构表征，另一方面是p i n c e r 型苯并咪唑衍生物与过渡金属配合物的合成与结构 表征。 p i n c e r 型苯并眯唑衍生物的合成主要采用在酸性条件下，羧酸与芳香二胺的 高温缩合反应。过程中分别尝试了盐酸和多聚磷酸作为反应介质，分别制各了化 合物l l _ l 6 ；同时由于底物的溶解性较差，接着对底物进行烃基化反应，分别合 成了烯丙基、苄基、异丙基产物l 7 - l 1 2 通过此步反应增强了p i n c e r 型配体的溶 解性和荧光效应。最后对各产物分别做了1 hn m r 、i r ( k b r ) 表征，并且选取 l l o 为代表做了x r a y 单晶衍射测定，明确了产物的分子结构。 2 ，6 一p y r i d y l e n ekl il l l l ，3 - p h e n y l e n el l ol nl 1 2b - ( c h 2 ) n n ：i 2 4 l 3 - k 2 3 ( i ，l - d i m e t h y i e n e - m i n o ) l 将烃基化以后的p i n c c r 型配体分别与过渡金属化合物( k 2 p t c l 4 、p d c l 2 、 p d ( c o d ) c 1 2 、p d ( o a c ) 2 、c u ( n 0 3 ) 2 - 3 h 2 0 ) 反应制各了新的p i n c e r 型苯并咪唑衍生 物金属配合物1 1 0 ；配合物培养成单晶，进行x - r a y 单晶衍射测定，确定其空间 构型。在这些配合物中，p t 的配合物存在显著的气质变色现象；p d 的配合物的 颜色呈现很特殊的绿色；c u 的配合物的构型为一维“之”字长链状或蝴蝶状结构： 这些具有特殊结构与性质的新化合物可能具有的良好的催化效果与导电导热性， 可以被应用于有机催化反应以及新材料的合成等领域。 关键词：合成、螯合物、苯并咪唑、配合物、铜、铂。 声町 ，理学磺士学位论文 a b s t r a c t an u m b e ro fp i n c e r 帅el i g a i l d s ，b e i l z o i j l l i d a z 0 1 ed 刚v a l i v e s ， h a v eb e e n p r e p a r c da n dt h e i rs 虮l c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m rs p e c t r o s c o p y t h e r e a c t j o n so ft h e s el i g a n d sw i t h 廿a n s i d o nm e t a l ss u c h 罄p t ，p d ，a n dc uw e r es t u d i e d p i n c e rc o m p l e x e so fc o p p e rw e r ei s o l 砷e d 锄dc h 撒c t e r i z e db yx - r a yd i f f 随c t i o n a n a 】y s j s b e n z o i m i d a z o l ed e r i v a 瞳i v e sw e r ep r e p a r e db y 廿l ed e h y d r a t i o nr e a c t i o n so f o 唱a n i c a c i d sw i m l ，2 一d i a m i n o b e n z e n e 1 d e ra c i d i cc d i t i o n sa te l e v a t e d t e m p e r a t u r e t h ee f f e c to fs o l v e n t ss u c ha sh y d r o c l l l o r i c 肌dp o l y s y m pp h o s p h o r i c a c 词w e r et e s c e d an 眦b e r o f b e n z o i m i d a z o i ed c r i v a d v e sl l l 6w e r eo b t a i n e di nh i g h y i e l d s ，w h i c ha r ep o o r l ys o l u b l e 血c o m m o no r g a n i cs o l v e n t s n - a l k y l a t i o no ft h e s e l i g a l l d sw e r ep e r f o m e d 肌dl 7 - l 1 2w e r e 琉r d e d a u 也e s ep i l l c e rc o m p o u i l d sw e r e i d e n t m e db yi ra n d1 hn m r s p e c 们s c o p i e s ，锄dm es 仃u c t u r co fl l ow a sa r d y z e db y x r a yd i 胁c t i o n nw a sf o u n dt i l a tt i l ep l a t i n 眦c o m p i e x e so fb e n z o i m i d a z o l e l i g a n d s a r e v a p o c h j d m i c ，w h i c h e x l l i b i td i 丘b r e n tc o l o r si n w a t e r ， e t h a n o l d i c h l o r o m e t h a n e t h fe t c r 2 6 - p y r i d y i e n 。 i ，3 一p h e n y i e n e ( c h 2 ) n - n = l ，2 ，4 2 ，3 一l ，l d i m e t h y i e n 蛆m i n o ) l ， l l i l n l ， l l i l l l 2 b k k t r e a t m e n to fn a l k y l a t e d l i g a n d sl 7 一l 1 2w i 也k z p t c l 4 ，p d c l 2 ，p d ( c o d ) c 1 2 ， p d ( o a c ) 2 ，a i l dc u ( n 0 3 ) 2 3 h 2 0g a v ep i n c e rc o m p l e x e s1 - 1 0 nw 鹊f o u n dt h a tt h e p l a t i n u mc o m p l e x e so fb e 皿o i m i d 锄l el i g a n d sa r ev a p o c h m m i c ，w h i c he x h i b i t r jnn。 in泸n j 土9 理学硕士学位论文 d i 髓r e mc o l o r si nw a t e r ， e t h a r m l ，d i c h l o r o m e t t l a 】舱，t h fe t c r e a c t i o n so f b e n z o i m i d a z o l el i g a n d sw i t h c o p p e r1 1 i 仃a t ea 肋r d e dm o n o - ，d i n u c l e a ra n da 1 1 d o n e - d i m e n s i o n a lc o o r d i n a t i o np o l y m e lx m yd i 缶a c t j o n 锄a l y s i ss h o w e dt h a tt t l e c o o r d i n a t i o np o l y m e rd i s p l a y si n f i n i t ez i g z a gc h a i ns m l c 眦t h e s ec o m p l e x e sa r e p o t e m i a l l yu s e m lc a t a l y s t sf o rs o m eo 唱捌c 的n s f o n l l a t i o l l so rp r e c u r s o r sa sn e w n l n c t i o n a lm a t e r j a l s k e y w o r d s ：s y n t h e s i s ，p i n c e rc o m p l e x ，b e n z o i m i d a 乃o l e ，c o o r d i n a t i o np o l y m e r c o p p e r ， p l a t i n u m # 州 ：妒理学硬士学位论文 第一章绪论 前言 配位化学主要是研究金属离子( 中心原子) 和其它离子或分子( 配体) 相互作用 的化学，其研究对象是配合物。自从w e m e r 创建配位化学至今，配位化学己渗 透到化学、化工的各个分支学科，甚至生物、医学、物理、材料科学和环境科学 等领域；目前配位化学已经成为化学、物理学、材料科学、生命科学的一个交叉 前沿领域。 选择设计具有特定拓扑性能的结构基元，合成一些具有特定性质的结构分子 是配合物合成中常用的方法之一。从某种意义上来讲，正由于能够设计合成出各 种有不同角度的二齿或多齿配体，才使得许多结构新颖的配合物的合成成为可 能，促进了配位化学的飞速发展。在各种各样的配体中，由于苯并眯唑基团在生 物学、药理学及光电材料等方面的性质和应用，它常常被用来设计合成作为研究 金属酶及蛋白模型化合物的模型配体。同时由于2 苯并咪唑环的七电子共轭体 系，使得这类配体金属合物的基元之间常常可以通过氢键及哥冗堆积作用形成 具有孔穴、孔道等结构新颖的配合物。因此含苯并咪唑基的配体及配合物的研究 已成为许多化学家感兴趣的课题之一。 近年来，随无机和有机合成技术的发展和光电子技术材料的需求，有机金属 化合物为主体的前沿新材料的研究有蓬勃发展的趋势。有机金属化合物作为传感 器材料，兼具无机和有机材料的性质，并且由中心金属和配体构成的多样性材料 的性质可通过中心金属的氧化态、配位体给电子能力等因素得到进一步地调控。 过渡金属元素及其配合物具有很好的生物活性和优良的光学性能，在光学材料、 荧光探针法探测配合物和生物分子结构、电磁感应传感器等许多领域具有很高的 应用价值。咪唑、苯并咪唑及其衍生物有丰富的吸收谱线，它们的许多配合物不 仅具有很好的生物活性，还具有优良的光学性质。苯并咪唑金属配合物作为光传 感器用于挥发性有机物的监测直到最近几年才有报道，而挥发性有机化合物的有 效检测和控制在环境保护和公共安全方面日趋重要。因此这类材料可以作为化学 传感器( 电子鼻) 用于挥发性有机物分子的识别，在环境检测、食品和化学工业方 面具有广泛的应用前景。 加，z 妒理学硕士学位论文 文献综述 钳形配位化合物包含一个金属中心和一个钳形骨架配体。钳形骨架为一个三 齿配体，通过至少一根金属碳。键相连结。常见的钳形骨架配体为芳香族阴离 子，它与金属通过一根金属碳。键相连结，而在金属- 碳a 键邻位的o 、s 、n 、 p 等给体原子也可以与金属中心配位( 如c h a r t1 所示) 。 圣三至耋菱三i c h a r t l 以氮原子为给体原子的过渡金属钳形配合物( 简写：n c n 或叮n ，即会属 原子同时与两个氮原子、一个碳原子配位成键，或者同时与三个氮原子配位成键) 最初于7 0 年代初期合成，其他的还包括以s c s 、p c p 、c n c 等为骨架配体的钳 形化合物。 在配合物中，金属中心被掩蔽起来了，由于钳形配位化合物中包含有金属一 碳。键，使得这类化合物表现出特定的性能。给体原子以及给体原子上的取代基 可以控制中心金属原子与反应底物的接近方式，并且影响中心金属原子的电子云 分布。钳形骨架配体为金属原子提供了一个高度稳定的化学环境进而可精确的调 节金属原子的性质，这样就可以有效地控制配位化合物的反应活性。金属中心的 电子云密度可以通过调节配体上的取代基来调节：给体原子取代上手性取代基， 使它成为手性催化剂。另外还可以通过金属碳。键中的碳原予以及与给体原子 相连的取代基中碳原子的手性，使钳形配位化合物成为潜在的立体选择性催化 剂。m c 之间的。键是p i n c c r 配位化合物能稳定存在的原因；p i n c e r 配位化合物 对空气和水的稳定性及本身的热稳定性使得其作为催化剂时有比其他用于h e c k 反应的烷烃脱氢成烯烃的反应的催化剂有更多的优点。由于固载化的p i n c e r 配位 化合物反应后催化剂的分离容易，且催化剂可以回收利用，被更加广泛应用于有 机催化反应。 j ，町上掌理学硕士学位论文 1 1p i n c e r 型配合物的合成 迄今已有多种方法可使配体与金属原子结合形成新的金属- 碳仃键，这些方 法依赖于金属原子和配体中的给体原子的性质。 1 1 1 通过c y 键活化的直接环金属化法 s c h e m e l 直接环化金属化是形成新的m l co 键的重要方法( 如s c h e m e1 所示) 。该法 可以实现区域选择性金属化，而且不需要先功能化钳形骨架配体【l 2 】；此法通常 需要长时间的高温反应条件，但当给体原子上有吸电子基团时，形成配合物的条 件会比给体原子上有供电子基团时要缓和的多i 引。 由于m n 键较弱，利用直接环化金属化法制备n c n 型配合物是很少见的， n c n 型配合物的生成是一个动力学控制的过程而不是热力学控制过程，因此容 易得到邻对位产物而不易得到邻邻配位的配合物h 1 5 6 ，7 ，e 叭，但是在芳环上引入 m e 3 s i 基团可抑制邻一对位产物的生成。与r u ，0 s ，p t 的n c n 型配合物相比， 吡啶型n c n 配合物较易通过直接环化金属化法得到 1 n “】。 1 1 2 低价金属前体的氧化加成法 r d l 卜 m x d s c h e m e 2 对于n c n 型配体，通过直接环金属化法合成配合物是比较困难的，但是芳 舯一z 譬理学硬士学位论主 基卤的氧化加成是一种比较好的方法；n i ( c o d ) 2 、n i ( p p h 3 ) 4 、钯、铂对钳形配体 的氧化加成可得到镍、钮、铂的钳形配合物呲1 3 4 ， 】。 1 ，1 3 金届交换法 r s c h e m e3 n c n 犁配体通过锂化制备配合物已有很深入的研究。其巾溶剂在锂化反应 的选择性方面起着重要作用【l q 。在正己烷中的锂化是分子内杂原子辅助的过程， 丰要足邻位的锂化i 但在乙醚中锂化时，氧原子上的孤对电子的定位效应比氮原 子强，此时为邻对位锂化的竞争”】。当配体上有适宜的取代基时，区域选择性 较好，芳基锂不论在固态还是在液态中都以二聚体存在1 ”o ，2 2 ”。通过金属 交换制备配合物是最直接的方法，已用于z r 、n i 、p d 、p t 、r u 等的配合物的合 成，并且金属交换法是制备r u 的n c n 型配合物的唯一方法。 环化金属交换法( 如s c h e m e3 所示) 是制备环状金属p i n c e r 配位化合物的新 方法p o ”l 。在s c h e2 中，用环化金属交换法比直接环化金属化法收率有显 j 啊z 妒理学硕士学位论文 著提高f 2 7 1 。文献2 t 2 5 ，2 卅报道了以( p t c n ( n c n ) j 和咖c i 州c n ) j p p h 3 为起始原料用 环化金属交换法制各得到了p c p 型配合物。环化金属交换法的驱动力存在于m - e ( e = p p h 2 ，s m e 2 ) 的键与m - e ( e = n m e 2 ) 键强度的差别。这些表明n c n 型配合物 是很好的环化金属交换反应的起始原料。环化金属交换法还可合成多功能化的 c a n w h e e l 型配体化合物【2 7 j ，而此类配体不能用前述三种方法金属化，这表明环 化金属交换法是一种新型的金属化插入方法。 1 2p i n c e r 型配合物在有机合成中的应用 1 2 1s u z u k i 偶联反应 s u z u k j 偶联反应是形成c c 键非常有效的方法，但是s u z u “偶联反应常常 需要大量的催化剂，而且反应后p d 容易残留在产物中难于除去，这些都限制了 该反应的实际应用【2 8 2 9 1 。虽然有许多高效的p d 的催化剂用于s l l z u k i 偶联反应， 但这类催化剂大多对热、空气、水敏感；而p d 的p c p ，s c s 型配合物对热及空 气稳定，合成容易，且与配体结合牢固，p d 不易从配体上解离下来，因此非常 适合于s u z u k i 偶联反应。 卜 c r a b t ”e e 等合成了催化剂l ，并用于s l l z u k i 偶联反应。他们研究了在化合 物l 催化下对溴苯乙酮和苯基硼酸于1 1 0 下经过3 0h 的偶联反应、产物收率达 到8 8 。 川z 掌理学硕士学位论文 1 2 2 催化a l d o i 反应 o ，h 人。+ 9 h 。2 ：9 h 0 2 o v ” t r a n s c i s s c h e m e 4 v a nk o t e n 【3 l j 等将n c n 型配合物与缬氨酸c 端和n 端相连，得到n c n 型配 合物与二肽相连的生物有机金属化合物。这些生物有机金属化合物催化苯甲醛和 异氰酸甲酯的a l d o l 反应时表现出很高的活性。将二肽水解得到的氨基酸还可以 与蛋白质，酶和肽链通过简单的肽化学而发生偶联反应。生物功能化的p d 的配 合物2 、4 、5 的活性与非功能化的 p d c l ( n c n ) 配合物的活性相近，但是3 表现 出最高的催化活性；2 - s 中的手性中心对反应的确立体选择性没有影响，主要是 由于手性中心离反应位点太远。 ? f n p d n m b r l 4 5 r i c h a r d s 等合成了6 3 2 】并用于催化苯甲醛和异腈酸甲酯的a l d o l 缩合反应， 发现催化剂6 作用下的反应速率增加是很小的，得到了反顺= 4 ：1 的嵫唑啉混 合物。 筹 鬯 吖。 p 孤= 妾 _ ， = | l v r r 2 3 卢町z 妒理学硕士学位论文 6 + s b f 1 2 3m i c h a e l 加成反应 甲基乙烯基酮与氰乙酸乙酯反应时，得到了双m i c h a e l 加成反应的产物。当 7 催化甲基乙烯基酮与q 一氰基丙酸乙酯反应时，得到6 的r 型对映体产物，而 且反应速率大大增加；用p d 的n c n 型p i n c e r 配位化合物催化m i c h a e l 加成反应 时可提高反应的立体选择性和反应速率0 33 1 ，而且增大嗯唑啉环上的取代基时， 可增加对映选择性。 7 + s b f 6 。 r i c h a r d s 等【3 4 】合成了6 用于m i c h a e l 加成反应，反应于4h 内完成，得到了 收率很高的双m i c h a e i 加成反应的产物，且反应速度比没有催化剂时加快了4 倍； j 形z 理学磺士学位论文 但反应速度比在相同反应条件下p d 的n c n 型p i n c e r 配合物催化的反应要慢【3 4 | 。 用6 催化时可以在催化循环中观察到单加成产物的存在。m c h a r d s 等用8 1 1 研 究了m i c h a e i 加成反应，发现8 ，9 催化时的速度比l o ，1 1 催化时的反应速度快， 而阴离子的影响不大：6 和l l 催化时转化率相同，但反应速率慢，而带吸电子 基团的1 0 的催化效果最差。用6 、8 1 l 催化时都可以观察到单加成产物的存在。 厂 v a nk o t e np 6 1 等用超分支两亲性聚甘油醚将亲水性的配合物1 2 、1 3 以非共价 键的形势微胶囊化( 固载化) 。并用于双m i c l l a e l 加成反应，相比未固载化时，发 现催化活性有明显下降。 眄2u c 0 2 h 1 3 o h n h _ | = = r r r罴蹉 = | | = = x x x x 阢时 = = = = m m m m 8 9 0 l ”z 妒理学硕士学位论文 1 2 4 醛的对映选择性烷基化 羰基化合物的烷基化是制备光学活性醇的重要方法。n i s h i y 锄a 1 3 7 】研究了手 性l e w i s 酸催化剂催化下的羰基化合物的烷基化反应，反应在5 催化剂作用下 在二氯甲烷中进行。实验发现降低反应温度、改变溶剂，反应速率都变慢，但对 映选择性不受影响；增大嘿唑啉环上取代基的体积会影响反应的立体选择性。 n i s h i y a m a i 蚓和p f a l t z 【3 明发现了分子问不对称环丙烷化反应的手性l e 州s 酸 催化剂。反应在重氮乙酸乙酯和苯乙烯问进行，产物的反式选择性及对映选择性 均很好，但用重氮乙酸乙酯要得到高的顺式环丙基化产物是不可能的。d e n m a r k 研究了用重氮甲烷代替重氮乙酸乙酯的方法。d e m a r k 用1 4 在二氯甲烷乙 醚中用重氮甲烷进行的环丙烷化反应，发现产物为消旋体( 对映选择性小于2 ) 。他们认为是由于配体解离以及游离金属起催化作用而使得反应缺少立体选 择性。d e n m a r k 设计了催化剂1 5 - a ，b ，c 虽然该类催化剂高度稳定，不易解离，但 催化环丙基化反应时立体选择性差；在催化重氮甲烷对肉桂酸乙酯环丙基化反应 时发现收率很好，而且立体选择性很好。1 5 - a b 催化环丙基化反应时收率高达 9 2 ，而1 5 c 对环丙基化反应没有催化活性。 1 4 r 1 5 a r j c h 2 p h x ；b r 1 5 b r 5 c m e 3 ，x ；b r 1 5 c r c m e 2 p h ，x ；i r j 彬z 妒理学璜士学位论文 t e j e d a 合成了1 6 ，它在催化对溴苯甲醛和丙烯酸丁酯的偶联反应中表现出 很高的催化活性，将反应物在1 6 作用下于1 2 5 反应1 5h ，收率达到9 5 ；对 于氯代芳香烃与丙烯酸丁酯的偶联反应，随着反应温度的升高及t b a b 的使用， 反应可得到满意的收率：对氯硝基苯在1 4 0 。c 及1 0 0 t b a b 和1 6 混合物作用 15h 后产物的收率为8 9 ，但对于有强吸电子取代基的氯代芳香烃反应活性则 较差。 1 6 c h u n g 合成了1 7 ，并用于h e c k 反应。1 7 为高效的催化碘代芳烃h e c k 偶 联的催化剂，1 7 催化碘代甲苯时其t o n 为4 3 0 0 0 0 0 ，1 8 对碘代甲苯时其t o n 为2 5 0 0 0 0 。对活泼的碘代芳烃1 7 和1 8 的活性相差不大；对溴代芳烃1 7 和1 8 的活性相差明显在对溴硝基苯的偶联中，1 7 的t o n 为6 7 0 0 0 ，1 8 的t o n 小于 1 0 0 ，1 7 对于活性差的氯和溴代芳烃催化活性较差。 ；町土妒理学硕士学位论文 b r 1 8 1 2 5k h a h s c h 加成反应 1 9 4 5 年k h a m s c h 发现c c l 4 可直接加成到烯烃双键上【4 3 1 ，该反应为自由基反 应，遵循反马可夫尼科夫规则。 1 2 5 1n i 催化的反应 为了减少k h a r a s c h 加成反应中产生调聚物和聚合物的副反应，许多过渡金属 催化剂被用作于引发齐j 。m a t s 啪o t 0 1 和d a v i s 【4 5 1 研究了n i 催化的k h a r a s c h 加 成反应，他们认为反应产生的自由基c c l 3 被过渡金属引发剂的配位空间俘获，从 而促进了烯烃与c c l 4 的l ：1 加成反应。8 0 年代末v a nk o t e n 【4 6 1 等研究了n i 的配 合物，发现它可稳定存在多种金属氧化态，且n i ( 兀) n i ( m ) 的还原电势很低，因 此他们认为这是k h a l a s c h 加成反应的理想催化剂。v a nk o t e n 【4 7 1 研究发现1 9 在 甲基丙烯酸乙酯与c c l 4 的加成反应中表现出很好的活性，室温下反应1 5m i n ， 其1 ：1 加成物的收率达到9 0 ，而其他过渡金属催化k h a m s c h 加成反应需要的 反应条件要剧烈的多【4 8 】，并且对位上的取代基对催化剂活性有重要的影响f 4 9 】： 给电子基团增加反应活性，而吸电子基团减小反应活性，原因是给电子基团可稳 定n i ( n ) 中间体。 c l 1 9 研 j 町 ，理学硬士学位论文 1 2 5 2 对映选择性的k h n r 聃c h 加成反应 k u i l l 5 0 哈成了手性催化剂2 0 a b ，c ，d 。因为n i n 键牢固，解离缓慢，他们希望 手性可以从配合物传递到反应底物。但毪弧；碧孵1 4 和甲基丙烯酸甲酯的催 化反应无活性，因为2 0 d 与n i ( n ) 形成了稳定的中间体。2 0 a b ，c 的催化活性不 高，可能是2 0 a ，b ，c 的位阻大的原因。而2 0 a b 催化苯乙烯和c c l 4 的k h a r a s c h 加成反应时，未得到光学活性化合物。 2 0 ar l2 m e ( r 8 c e m l c ) ，r 2 。h 2 0 b r l = m s ) ，r 2 ；h 2 0 c r l = m e ，r 2 ；( r ) 2 0 d r l = c ( o ) o p s ) ，r 2 = h 1 2 6 氧化反应 p e r i s 5 1 1 等用化合物2 1 和高碘酸钠一起对烯烃进行了氧化反应，发现得到 的产物全部为醛，没有二醇和环氧化物生成。缺电子芳香烃比烷烃氧化速度慢， 且烷烃氧化的产率高，氧化反应对双键是立体选择性的。降莰烷的氧化反应速度 快，经过2 4h 几乎得到化学计量收率的二醛，可能是氧化时环破裂后环张力减 小了原因。2 1 催化甲基环己烷的氧化反应比环己_ 烷的氧化反应迅速、产率高， 可能是甲基环己烷的空间位阻大的原因。 2 l j 町z 妒理学硕士学位论文 1 2 7 醛和亚胺的硅氰化反应 r j 鼍生 h n r c n s c h e m e 5 r i c h a r d s 等合成了2 2 a b 、3 0 ，并用他们研究了醛和亚胺的催化硅氰化反 应。他们发现当不加入催化剂而只加入底物苯甲醛及氰化三甲基硅烷时，经过4 h 反应基本未进行，转化率小于1 ，而当加入0 0 1m2 3 时，得到定量收率的 产物；使用0 0 0 1m 的催化荆2 3 时收率不受影响：当使用0 0 0 0 lm 的2 3 时， 收率显著下降。2 2 b 的催化活性比2 3 的高，2 2 a 催化时所得产物为消旋体。反应 机理是催化剂通过活化氰化三甲基硅烷而不是活化醛而起加成反应的。上述反应 对有吸电子取代基的醛和有给电子取代基的醛所得的收率有显著不同，有吸电子 取代基的醛反应时的收率比有给电子取代基的醛所得的收率低的多。水杨醛由于 存在分子内氢键，反应时的收率也很低；对于与醛基相邻的碳原子为伯、伸、叔 碳原子时反应收率则较好。肉桂醛反应时产物全部为l ，2 - 力口成产物，且收率为9 5 ，而苯乙酮和乙酰二茂铁在催化剂2 3 存在下不发生羟氢化反应。无催化剂存 在而只是底物苯甲醛缩苯胺及氰化三甲基硅烷反应时，经过9d 发现反应基本未 进行，转化率小于3 ；当加入0 o lm 的2 3 时，反应2 4h 后反应的转化率为 7 7 ；当反应9d 时，转化率为7 5 ，可见延长反应时间转化率基本上不受影 响。对有吸电子取代基的亚氨和有给电子取代基的亚胺硅氰化反应时所得收率有 显著不同，有吸电子取代基的亚氨反应时的收率比有给电子取代基的亚胺所得收 率低的多。 孙 凡t 一 ，洲 # 町 掌理学硕士学位论文 第二章苯并咪唑衍生物的合成及结构表征 苯并咪唑类衍生物( b e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e s ) 由于其独特的结构，表现出多 方面的药理活性和生物活性，被广泛用于新型药物的合成，具有极大的临床应用 价值如抗癌、抗真菌、治疗低血糖和生理紊乱等等。另外，这类化合物也可作为 有机合成反应的中间体，催化一些典型的有机合成反应。因此，苯并咪唑类衍生 物的合成与生物活性研究一直是一个十分活跃的研究领域。 苯并咪唑类衍生物的合成方法文献报道的也比较多，我们选取了下面几种比 较成熟的方法做一个简单介绍： 1 侧、无溶剂条件下y b ( o t f ) 3 催化邻苯二胺与羧酸脂反应，此反应是一固相 反应，只需在机械搅拌下，加热到反应即可。后处理也比较简单：将水加入到反 应体系中，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去溶剂即得到产品。 2 【5 “、邻位硝基芳香亚胺的分子内缩合反应，这种方法比较少见。将邻位硝 基芳香亚胺溶于的含二氧杂环乙烷6 0 的n a o h 溶液，加热回流1 0 1 5m i n ，然 后酸化，使p h = 4 。减压蒸馏除去溶剂，接着用柱色谱分离出粗产品( h c 删皑 e l o a c = 1 ：1 ) ，丙酮洗涤得到产品。 3r 5 卦、邻苯二胺与芳香醛的缩合反应，将邻苯二胺与芳香醛溶于甲醇中，加 热回流4h ，冷却到室温析出沉淀，过滤出晾干，得到产品。 4 、y b ( o t f ) 3 催化邻苯二胺与醛的缩合反应，邻苯二胺与醛在y b ( o t f ) 3 催化下室温反应即得到产品。 5 【57 1 、多聚磷酸脱水法，将邻苯二胺与羧酸高温脱水缩合，反应4h ，倒入 到冷水中，氨水中和使p h = 4 。过滤、晾干，甲醇重结晶得到产品。 6 1 5 8 1 、盐酸回流法，将邻苯二胺与羧酸在盐酸反应介质脱水缩合，回流2 4h ， 氨水中和使p h = 4 。过滤、晾干，甲醇重结晶得到产品。 7 【5 9 j 、乙二醇回流法，将邻苯二胺与羧酸在乙二醇溶液中加热回流2 4h ，然 后将母液倒入4 5 0m l 冷水中，过滤、晾干得到产品。 通过比较这些方法，以及我们实验室药品储备的实际情况，我们选取了方法 5 、6 和7 ，作为本论文前期底物的合成方法。在实验过程中我们对方法进行了适 当的改进，并都得到了预期的产品，各产品的产率也比较高。 # 彬z 妒理学硕士学位论文 2 1 合成路线 丙二酸 r 二酸+ 已二酸 n h 2 n h 2 s c h e m e 6 s c h e m e7 s c h e m e 8 - 1 8 d d 姒一 d驭驭 d驭 柳z 妒理学硕士学位论文 2 2 1 2 仪器装置 三颈烧瓶、电子分析天平、温度计、磁力搅拌器、水泵、油浴锅、调压器、 冷凝管、大烧杯( 5 0 0m 1 ) 、布氏漏斗、抽滤瓶。 2 2 2 实验操作 2 2 2 12 - ( 6 - ( 1 h - b e n z o 【d l i m i d 北o l - 2 y 1 ) p y r i d i n - 2 _ y 1 ) - 1 h - b e n z o 【d i m i d a z o l e ( l 1 ) 的合成 方法( a ) 【5 7 j ：取吡啶2 ，6 一二甲酸( 3 3 5g ，2 0 m m 0 1 ) 、邻苯二胺( 4 7 昏4 4 m m 0 1 ) 在研钵中混合均匀，倒入1 0 0m l 的圆底烧瓶中，缓慢的倒入4 0m l 多聚磷酸， 然后在油浴中加热，缓慢升温到2 3 0 ，反应4 h 。将反应体系自然冷却到1 0 0 ， 然后将母液倾倒入5 0 0m l 冷水中，搅拌冷却；将析出的沉淀过滤，并将其倒入5 0 0 m l 大烧杯中，缓慢的加入氨水中和其中残留的磷酸，直到p h 为7 。将中和后的 沉淀过滤出来晾干，得到粗产品5 9g 。把干燥好的产物加入到2 0 0m l 的烧瓶中， 加入1 5 0m l 甲醇，加热回流，进行重结晶，得到白色针状晶体4 5g ，产率：7 2 。 白色晶体易溶于d m f 、d m s 0 ；不溶于水、氯仿、丙酮；常温下在甲醇中有一 定溶解度，加热后可以全部溶解，溶液在紫外光下呈现强烈荧光。 j 啊上妒理学硕士学位论文 方法( b ) 【5 8 1 ：在进行吡啶2 ，6 二甲酸与邻苯二胺的脱水缩合反应过程中，尝 试了4 m 盐酸回流法，操作如下： 取吡啶一2 ，6 一二甲酸( 3 3 5g ，2 0m m 0 1 ) 、邻苯二胺( 4 7g ，4 4m m 0 1 ) 在研钵中混合 均匀，然后加到1 0 0 m 1 的圆底烧瓶中，缓慢的倒入4m 盐酸3 0i i l l ，在冷凝管上 口加上气球( 防止氯化氢气体的挥发) ，然后加热回流2 4h 。反应结束以后，将母 液冷却到室温，过滤出白色沉淀，接着将其转移到2 0 0m l 的烧杯中，加入氨水 中和残留的盐酸，再次过滤晾干，得到粗产品4 1g 。将粗产品先用丙酮洗涤， 除去没有反应的邻苯二胺，然后再分别用正己烷、乙醚洗涤，晾干后得到粉白色 固体2 5g ，产率：4 0 。 2 2 2 22 - ( 3 - ( 1 h - b e 衄o l d 】i m i d 舡o l - 2 - y i ) p h e y 1 ) - 1 h _ b e n z o i d 】i m i d 北o i e ( l 2 ) 的合成 取阳j 苯二甲酸( 3 _ 3 岛2 0m m 0 1 ) 、邻苯二胺( 4 7g ，4 4m m 0 1 ) 在研钵中混合均匀， 加入到l o om l 的圆底烧瓶中，缓慢的倒入4 0m l 多聚磷酸，然后在油浴中加热， 缓慢升温到2 3 0 ，反应4h 。将反应体系自然冷却到1 0 0 ，然后将母液倾倒 入5 0 0 m l 冷水中，搅拌冷却；将析出的沉淀过滤，并将其倒入5 0 0 m l 大烧杯中， 缓慢的加入氨水中和其中残留的磷酸，直到p h 为7 。将中和后的沉淀过滤出来 晾干，得到粗产品5 3g 。把干燥好的产物加入到2 0 0m l 的圆底烧瓶中，加入1 5 0 m l 的甲醇，加热回流，进行重结晶，得到白色针状晶体4 7g ，产率：7 5 。白色 晶体易溶于d m f 、d m s o ；不溶于水、氯仿、丙酮；常温下在甲醇中有一定溶 解度，加热后可以全部溶解，溶液在紫外光下呈现强烈荧光。 2 2 2 3d i ( 1 h _ b e n z o l d i i m i d 虹o l - 2 - y i ) m e t h a n e ( l 3 ) 的合成 取丙二酸( 2 1g ，2 0m m 0 1 ) 、邻苯二胺( 4 7g ，4 4n h n 0 1 ) 在研钵中混合均匀，加 到1 0 0m 1 的圆底烧瓶中，缓慢的倒入4 0i i l l 多聚磷酸，然后在油浴中加热，缓 慢升温到2 0 0 ，反应2h 。将反应体系自然冷却到1 0 0 ，然后将母液倾倒入 5 0 0m l 冷水中，搅拌冷却；将析出的沉淀过滤，并将其倒入5 0 0m l 大烧杯中，缓 慢的加入氨水中和其中残留的磷酸，直到p h 为7 。将中和后的沉淀过滤出来晾 干，得到粗产品4 - 2g 。把干燥好的产物加入到2 0 0 m l 的圆底烧瓶中，加入1 5 0m l 的甲醇，加热回流，进行重结晶，得到白色针状晶体3 6g ，产率：7 2 。白色晶 j w z 妒理学硕士学位论文 体易溶于d m f 、d m s 0 、甲醇；不溶于水、氯仿、丙酮；溶液在紫外光下呈现 强烈荧光。 2 2 2 42 一( 2 - ( 1 h b e 眦o l d 】i m i d 北o l - 2 y i ) e t h y d - l h b e 眦o l d 】i m i d 北o i e ( l 4 ) 的合成 取丁二酸( 2 4g ，2 0 栅0 1 ) 、邻苯二胺( 4 7g ，4 4m m 0 1 ) 在研钵中混合均匀，加 到1 0 0m l 的圆底烧瓶中，缓慢的倒入4 0m l 多聚磷酸，然后在油浴中加热，缓 慢升温到2 0 0 ，反应2h 。将反应体系自然冷却到1 0 0 ，然后将母液倾倒入 5 0 0m 1 冷水中，搅拌冷却；将析出的沉淀过滤，并将其倒入5 0 0m l 大烧杯中，缓 慢的加入氨水中和其中残留的磷酸，真到p h 为7 。将中和后的沉淀过滤出来晾 干，得到粗产品4 9g 。把干燥好的产物加入到：2 0 0m l 的圆底烧瓶中，加入1 5 0m l 的甲醇，加热回流，进行熏结晶，得到白色针状晶体4 1g ，产率：7 8 。白色晶 体易溶于d m f 、d m s o 、甲醇；不溶于水、氯仿、丙酮；溶液在紫外光下呈现 强烈荧光。 2 2 2 52 一( 4 一( 1 h - b e n z o l d l i m i d 蛆o l - 2 - y 1 ) b u 蚵1 ) - l h - b e n z o 【d j i m i d a z o l e ( l 5 ) 的合成 取己二酸( 2 9 昏2 0m m 0 1 ) 、邻苯二胺( 4 7g ，4 4m i n 0 1 ) 在研钵中混合均匀，加 到1 0 0m i 的圆底烧瓶中，缓慢的倒入4 0m l 多聚磷酸，然后在油浴中加热，缓 慢升温到2 0 0 ，反应2h 。将反应体系自然冷却到1 0 0 ，然后将母液倾倒入 5 0 0m 1 冷水中，搅拌冷却：将析出的沉淀过滤，并将其倒入5 0 0 l l 大烧杯中，缓 慢的加入氨水中和其中残留的磷酸，直到p h 为7 。将中和后的沉淀过滤出来晾 干，得到粗产品5 2g 。把干燥好的产物加入到2 0 0m 1 的圆底烧瓶中，加入1 5 0m l 的甲醇，加热回流，进行重结晶，得到白色针状晶体4 6g ，产率：8 0 。白色晶体 易溶于d m f 、d m s o 、甲醇；不溶于水、氯仿、丙酮；溶液在紫外光下呈现强 烈荧光。 2 2 2 6b i s ( ( 1 h 出e n z o l d 】i m i d 北o l - 2 - y 1 ) m e t h y l ) a m i n e ( l 6 ) 的合成6 7 1 取亚胺基二乙酸( 2 7g 2 0m m 0 1 ) 、邻苯二胺( 4 7g ，4 4m m 0 1 ) 在研钵中混合均 匀，加到1 0 0m l 的圆底烧瓶中，缓慢的倒入4 0m l 乙二醇，然后在油浴中加热 回流2 4h 。反应结束后，将反应体系自然冷却到室温，然后把母液倾倒入2 0 0m l ；柑弘z 掌理学硕士学位论文 冷水中搅拌；将析出的沉淀过滤、晾干，得到粗产品4 5g 。把干燥好的产物加 入到2 0 0 m l 的圆底烧瓶中，加入1 5 0 m 1 的甲酵，加热回流，进行重结晶，得到白 色针状晶体4 2g ，产率：7 5 。白色晶体易溶于d m f 、d m s o 、甲醇：不溶于 水、氯仿、丙酮；溶液在紫外光下呈现强烈荧光。 2 3 结构表征 1 hn m r 采用t m s ( m e 4 s i ) 作为内标物，溶剂为氘代d m s o 。 2 ( 6 - ( 1 h _ b e n 踊【d l i m i d 姐o i _ 2 - y 1 ) p y 瑚酢2 - y i ) - l h - b e 眦o 【d l i m 试a z o l e ( l 1 ) 1 hn m r ( d m s o d 6 ) ：61 3 o ( s ，2 h ) ，8 3 7 ( d ，j = 8h z ，2 h ) ，8 2 1 ( t ，t ，= 1 6h z ，1 h ) 7 7 8 ( q ，l ，= 1 6h z ，4 h ) ，7 3 4 7 3 7 ( m ，4 h ) 2 - ( 3 一( 1 h - b e n z o 【d 】i m i d 舡o l - 2 y i ) p h e n y l ) - l h - b e n 踟i d 】i m i d a z o l e ( l 2 ) 1 hn m r ( d m s o d 6 ) ：61 3 2 3 ( s ，2 h ) ，9 0 7 ( d ，= 8h z ，1 h ) ，8 2 7 ( d ，t ，= 8h z ，2 h ) 7 5 6 7 7 5 ( m ，4 h ) ，7 2 4 ( s ，4 h ) d i ( 1 h b e n z o l d l i m i d 北o i - 2 y i ) m e t h a n e ( l 3 ) 1 h n m r ( d m s o 矗6 ) ：6 1 2 4 4 ( s ，2 h ) ，7 5 1 ( q ，j = 8 h z ，4 h ) ，7 1 5 ( q ，= 8 h z ，4 h ) 4 4 8 ( s ，2 h ) 2 - ( 2 一( 1 h - b e n z o i d 】i m i d 叠z o l _ 2 _ y d e t h y i ) 一l h b e n z o 【d 】i m i d a z o l e ( l 4 ) 1 hn m r ( d m s o d 6 ) ：61 2 4 2 ( s ，2 h ) ，7 6 5 ( q ，j = 8h z ，4 h ) 7 5 0 ( q ，