胆碱受体激动药及抗胆碱酯酶药.ppt

1、M、N受体激动药 乙酰胆碱(acetylcho1ine，ACh) 为胆碱能神经递质，直接激动M、N受体，呈现M样和N 样作用。 M样作用:缩瞳、瞳孔括约肌及睫状肌收缩；胃肠道、泌尿 道、支气管等平滑肌兴奋；腺体分泌；部分血管扩张、 心肌收缩力减弱、心率减慢、血压下降。 N样作用：激动N1效应复杂。 激动N2骨骼肌收缩。 中枢作用：兴奋、增强记忆。过量：先兴奋、后抑制。 因性质不稳定极易被AChE水解，作用时间短，无临床价值。,2、M受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品) 从毛果芸香属植物中提取的生物碱，现已人工合成。 为叔胺类化合物，其水溶液稳定。 药理作用 直接兴奋M受体，产生M样作用。对眼和腺体作 用较强。 (1)眼 有缩瞳、降低眼内压和调节痉挛作用(图6-2)。 1)缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体，使瞳孔缩小。 2)降低眼内压：毛果芸香碱缩瞳虹膜向中心拉紧虹膜 根部变薄，前房角间隙扩大，有利于房水通过巩膜静脉窦 进入血液循环眼内压下降。 此外，睫状肌收缩巩膜静脉窦扩大，亦有利于房水循环。,3)调节痉挛：兴奋睫状肌上的 M受体睫状肌向中心方向收缩，悬 韧带 松弛，晶状体变凸，屈光度增加视近物清楚，看远物模糊。 (2）腺体 可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。 (3）平滑肌 消化道平滑肌张力 、收缩力 ，大剂量痉挛。 临床应用 (1).青光眼 对闭角型青光眼疗效较好，对早期开角型青光眼也有效。 常用1%-2溶液滴眼，注意压迫内眦，防止药液通过鼻 泪管吸收产生副作用。 (2).虹膜炎 与扩瞳药（阿托品）交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 不良反应 过量会引起M样症状，可用阿托品对抗。,第7章 抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs 学时：1 要求：掌握新斯的明的作用、作用机制、临床 应用和不良反应。 熟悉有机磷中毒的解救原则及解磷定的 作用、作用机制及不良反应。,一、胆碱酯酶(cholinesterase，ChE) 可分为 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE) 主要存在于胆碱能神经末梢突触后膜上； 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase) 主要存在于血液中。 AChE分子表面的活性中心有两个能与ACh结合的部位： 带负电荷的阴离子部位(anionic site) 酯解部位(esteratic site)。 AChE水解ACh步骤（图）： 带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时羰基碳与AChE酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成Ach-AChE复合物； ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化AChE，并释放出胆碱(choline)； 乙酰化AChE极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使AChE游 离，酶的活性恢复，可再催化下一个ACh分子的水解。,1,2,3,二、抗胆碱酯酶药 又称胆碱酯酶抑制药，能和AChE较牢固地 结合， 使酶失活，导致ACh在体内蓄积，表现出M样及N样作 用。 分为两类：易逆性抗AChE药：如新斯的明等； 难逆性抗AChE药：如有机磷酸酯类。 易逆性抗AChE药 新斯的明(neostigmine) 人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而 不规则，不易透过血脑屏障。滴眼时不易透过角膜进 入前房，故对眼作用弱。,作用、机制与应用 该药抑制胆碱酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄积 （图8-1），激动M、N受体，呈现M样和N样作用。对骨 骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血 管及支气管作用弱。 (1)兴奋骨骼肌 新斯的明除抑制胆碱酯酶外，还能直接 激动骨骼肌上的 N2受体，并促进运动神经末梢释放 ACh，故作用强大。 用于治疗重症肌无力。一般口服给药，重者可皮下注 射或肌注。,复合物,水解,(2).兴奋平滑肌 对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。 常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。 (3).抑制心脏 可减慢心率. 用于阵发性室上性心动过速。 (4).用于非去极化肌松药中毒解救。 不良反应 过量可产生“胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹 痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用 阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。 禁忌证 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘,毒扁豆碱(physostigmine，依色林eserine) 从毒扁豆种子中提取的生物碱，也可人工合成。其 水溶液不稳定，易氧化失效，应避光保存。作为可逆性 抑制胆碱酯酶，产生M样及N样作用。但选择性差，故极 少全身给药。滴眼易透过角膜进入前房，常用其 滴眼， 能缩瞳、降低眼内压、引起调节痉挛. 主要用于治疗青光眼。 相似药物：吡斯的明(pyridostigmine)等。 作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。 主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。,难逆性胆碱酯酶抑制药（P71） 有机磷酸酯类（organophosphates） 主要为农业及环境杀虫剂。 中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。 中毒机制：图8-1 磷原子与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合磷酰 化AChEAChE丧失水解ACh的能力Ach蓄积中毒症 状。 注意：磷酰化AchE可于数分钟或数小时内发生“老化”，并 对胆碱酯酶复活药产生抵抗。,水解,中毒表现： M症状：腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下降、心动过 缓、胸闷、气短、缩瞳、腺体分泌增加（大汗、流 涎）； N症状：肌震颤、抽搐； CNS症状：不安、头痛、昏迷、呼吸麻痹死亡。 解救原则： .清除毒物清洗皮肤（敌百虫禁用肥皂）、洗胃 （1%盐水或2%碳酸氢钠）、导泻。 .对症治疗吸氧、补液、人工呼吸；尽早、足量、反 复应用阿托品； .对因治疗应用胆碱酯酶复活剂。,胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators） 是一类具有肟结构的化合物，通过使失活的胆碱酯酶恢复活性而起 作用（图8-1）。 碘解磷定（pralidoxime iodide,派姆 PAM-I） 溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易破坏，现用现配。 药动学 I