药物效应动力学.ppt

第三章 药物效应动力学,第一节 药物的基本作用,2019/9/11,2,一、药物作用与药物效应,1、药物作用:(drug action) 指药物与机体细胞间的初始作用。 2、药理效应:(pharmacological effect) 药物作用的机体反应。,例：阿托品,阻断虹膜M-R,瞳孔扩大,药物作用,药理效应,2019/9/11,3,药物效应基 本表现形式,兴奋(excitation):机体功能提高（亢进），HR,BP,，中枢兴奋,抑制(inhibition):机体功能降低（麻痹）：HR,BP,，中枢抑制,2019/9/11,4,3、药物作用的选择性,对某些器官有明显作用，对其它器官作用弱或无作用。,例如：强心甙,增强心肌收缩力。,不增强其它肌肉收缩力。,2019/9/11,5,选择性 (selectivity),高：针对性强，作用范围小；,低：作用范围大（广谱抗生素）， 针对性差，副作用多。,2019/9/11,6,二、治疗效果(therapeutic effect),概念：即能达到预防、诊断、治疗疾病的效果。 治疗效果根据其用药目的可分为：,2019/9/11,7,1、对因治疗：消除原发病因，彻底治愈疾病。 2、对症治疗：改善症状，减轻痛苦。 3、补充治疗：补充营养的物质或内源性活性物质的不足。又称替代治疗。 注意：对因与对症治疗的辨证关系。,2019/9/11,8,三、不良反应(adverse reaction),概念：不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。 根据不良反应的性质可分为：,2019/9/11,9,(一)、副反应(side reaction)：治疗剂量下 出现与用 药目的无关的作用。,阿托品,解痉止痛,治疗作用,口干，心悸，便秘,副反应,特性：不太严重（可逆性），难以避免。,2019/9/11,10,(二)、毒性反应（toxic reaction)： 剂量过大或蓄积过多时发生的机体损害或病理改变。,特性：一般比较严重，可以预知，可以避免。,2019/9/11,11,毒 性 反 应,急性毒性反应：一次应用中毒剂量即刻发生的危及生命的毒性反应，多见循环、呼吸、中枢N系统损害。,慢性毒性反应：反复多次应用非中毒剂量，蓄积后发生的毒性反应，多见肝、肾、骨髓、内分泌系统损害和三致反应。,2019/9/11,12,（三）、后遗效应(residual effect)： 血药浓度降至有效浓度之下，但尚未完全排除所残存的药物效应。,有效血药浓度,后遗效应,如：催眠药,次日晨嗜睡、乏力、精神不振。,2019/9/11,13,（四）停药反应(withdrawal reaction)： 突然停药后原有疾病反跳加剧。,某些抗高血压药物,突然停药,血压,肾上腺皮质激素治疗肾病综合症,突然停药,症状复发，加重。,2019/9/11,14,(五)、变态反应(allergic reaction)： 药物所引起的异常免疫反应。,药物（半抗原）+机体蛋白质,全抗原,刺激产生免疫反应。,特性：不可预知，发生与否与剂量和给药途径无关。,2019/9/11,15,预防措施：,1、询问药物过敏史；,2、皮肤过敏试验：应注意有假阳性与假阴性发生。,2019/9/11,16,（六）、特异质反应(idiosyncrasy)：,生化遗传缺陷,G-6-PD缺乏：氧化性药物,溶血反应。,血浆Ach-E缺乏：司可林,呼吸衰竭。,第二节 药物剂量与效应关系,2019/9/11,18,一、量-效关系： dose-effect relationship,即药物效应与剂量在一定范围内成比例。,量-效关系常用量-效曲线表示,2019/9/11,19,二、量反应量-效曲线 (graded response),效应（E）以数量分级表示,BP,mmHg Kap,HR,次/min,尿量,Ml/h,2019/9/11,20,2019/9/11,21,三、质反应量-效曲线 (all-or-none response),效应以全或无，阳性或阴性表示 存活与死亡， 抽搐与不抽搐。,2019/9/11,22,2019/9/11,23,四、研究量-效关系的实际意义,常用量,全 数 致 死 量,半 数 致 死 量,最 小 致 死 量,最 小 中 毒 量,极 量,最 小 有 效量,（治疗量）,D或C,ED1 TD1 LD1 LD50 LD100,Lethal effect,toxic effect,E,1、确定各种剂量：,2019/9/11,24,2、确定药物的最大效应和药物效应强度：,最大效应（效能）maximum efficacy：药物所能达到的最大效应。,E,D,2019/9/11,25,效应强度（效价）（potency)：引起等效反应的相对药物剂量（浓度）（一般常用50%的效应量）。,值越小，强度越大（成反比）。,50,D,甲,乙,丙,100,E,2019/9/11,26,3、评价药物的安全性：,（1）治疗指数（therapeutic index .TI）：,TI=,TI大,毒性？疗效？安全性？,TI小,毒性？疗效？安全性？,LD50,ED50,2019/9/11,27,（2）、药物的安全范围：,如果ED95,TD5,，TI指标就不可靠。,50,100,有效量效曲线与中毒量量效曲线首尾重叠时，应用安全范围较为可靠：ED95TD5之间的距离。,50,100,2019/9/11,29,2019/9/11,30,第三节 药物作用机制,了解药物作用机制，有助于阐明治疗作用和不良反应的本质。 一、理化反应：,如抗酸药,中和胃酸,治疗溃疡病,甘露醇,血浆渗透压,脱水,治疗脑水肿,二、参与或干扰细胞代谢：,铁剂 参与Hb合成 抗贫血。 胰岛素 参与糖代谢 抗糖尿病。 青霉素 干扰细胞壁合成。 5-氟尿嘧啶 掺入癌细胞DNA及RNA中 干扰DNA和蛋白质合成。 氨基甙类 抑制蛋白质合成。,2019/9/11,32,三、影响生理物质转运：,影响体内金属离子，神经递质等物质的转,运,抑制Na离子重吸收,利尿作用。,如：利尿药,产生药物效应,利血平,减少NA释放,抗高血压,2019/9/11,33,四、对酶的影响：,新斯的明 抑制AchE 骨骼肌收缩增强。 奥美拉唑 抑制胃壁细胞H+ K +ATP酶 抑制H+ 分泌 抗溃疡。 解磷啶 促进AchE复活 解救有机磷中毒。,2019/9/11,34,五、作用于细胞膜的离子通道：,抑制心肌细胞Na+内流 降低自律性，减慢传 导速度 抗心律失常。 促进心肌细胞K+外流 降低自律性 抗心律失常。 抑制心、血管细胞Ca 2+ 内流 抗心律失常，抗高血压、抗心绞痛。,2019/9/11,35,六、影响核酸代谢：,干扰细菌DNA合成 杀灭细菌。 干扰肿瘤细胞DNA，RNA合成 杀灭肿瘤细胞。,2019/9/11,36,七、非特异性作用：,作用与药物化学结构无关，不同化学结构的药物可产生相同的药物作用。 如：全麻药、局部麻醉药、消毒防腐药。 八、作用于受体,第四节、药物与受体,一、受体研究的历史： 1878年 N末梢、腺细胞中存在与药物 langley 结合物质 1905年 提出效应器官存在接受物质 （receptive substance),Ehrlich(1908)首先提出受体（receptor)及配体（ligand）概念。 受体与药物相互作用学说：占领学说；速率学 说；二态模型；,2019/9/11,38,Ahlquist(1948) 受体亚型（Adr-R分为、亚型），1955年得到证实。 Sutherland(1972) 创立了第二信使学说（cAMP） 近20年大量受体结构被阐明 促进了作用机理研究及新药的研制，推动了医学与生命科学的发展。,2019/9/11,39,二、受体的概念和特性,（一）受体的概念： 位于细胞膜、浆、核内能与某种微量化学物质（包括药物）首先结合，并能传导信息，引起效应的功能蛋白质。,2019/9/11,40,（二）受体的特性： 1、高度选择性：能准确识别及结合与之相适 应的配体。 2、高度敏感性：微量药物（1pmol/L1nmol/L） 引起效应。 L+R LR 第二信使 触发药理效应 3、遵循质量作用定律：产生的效应强度与LR数量成 正比。 L+R LR E 4、具有饱和性和竞争性抑制。,三、受体与药物的相互作用,（一）受体动力学基本公式及推导： D+R DR 当反应达到平衡时：,KD=,D R,DR,KD解离常数,设Rr=R+DR代入上式：,KD=,DR,D（Rr -DR）,2019/9/11,42,上式经推导得,Rr,DR,KD+D,=,D,因只有DR产生效应，故DR量与E成正比， Emax与Rr成正比，故：,E,Emax,=,D,KD,DR,Rr,=,+D,（二）通过,E,Rr,Emax,D,=,DR,+D,KD,=,公式,可说明的问题：,1、当D KD时，E=Emax（即达效能） 2、当药物占领50%受体，DR/Rr=50%， KD=D 3、KD与DR成反比，KD大，D与R结合力小。 （亲和力小）。 令亲和力指数PD2=-logKD，则PD2与亲和力成正比。,2019/9/11,44,5、内在活性（）：即单位DR产生的效应力。 （0 1）,上公式中加入，则,Emax,E,=,DR,Rr,表明：当二种药物PD2相等时，E强弱取决于。 当二种药物相等时，E强弱取决于PD2。,2019/9/11,45,2019/9/11,46,四、作用于受体的药物分类,依药物与受体结合后产生效应不同，分为激动药与拮抗药。 （一）激动药（agonist） 基本概念：有亲和力，有内在活性。 1、完全激动药（full agonist）：=1 如吗啡。 2、部分激动药（partial agonist）：1 如 喷他佐辛（镇痛新）,2019/9/11,47,（二）拮抗药（antagonist) 基本概念：有亲和力，无内在活性（=） 、竞争性拮抗药（competitive antagonist) (1)特性 a、使激动药PD2 不变，Emax？ b、与系可逆性结合，增加激动药 剂量，可达原效应水平。,2019/9/11,48,(2)量效曲线特点； a、使激动药量效曲线平行右移。（何故？） b、竞争性拮抗剂浓度越高，右移越远。 c、激动药最大效应（Emax）不变。（何故？）,（2）、拮抗参数（PA2）的概念及意义： A、PA2定义：使加倍浓度的激动药只能引 起原浓度激动药的E，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数即为PA2。,100,50,210-6mol/L,C（Ach）,10-9.2mol /L Atropin,10-6mol/L,无Atropin,2019/9/11,50,即Atropin抗Ach的PA2值是9.2。 意义： 大：拮抗作用大 a、P2值 小：拮抗作用小 b、依据P2值判断激动药的性质。,2019/9/11,51,2、非竞争性拮抗药,与R结合牢固，解离很慢或不可逆结合，使激动药结合R数减少或降低激动药的内在活性。 非竞争性拮抗药量-效曲线特点： 1）、量-效曲线右移（非平行右移）； 2）、最大效应下降，浓度越高，下降越甚。,2019/9/11,52,二态模型（tow-state model）学说,R,R,2019/9/11,54,五、受体类型,根据受体蛋白质结构，信息传导过程，效应性质，受体位置等特点分为四型： 1、门控离子通道型受体（离子通道型受体）,2019/9/11,55,2019/9/11,56,受体激动 离子通道开放 细胞膜去极或超 极化 产生兴奋或抑制。,产生效应的过程：,属该类受体的有：胆碱型NR；-氨基丁酸-R；甘氨酸-R及谷氨酸，天门冬氨酸-R.,2、G-蛋白偶联受体,兴奋受体 激活第二信使,AC(Gs,Gi) GC PLA2 PLC Ion Ch,产生效应,属该类受体数量最多：肾上腺素；多巴胺-；-HTR；Ach-R(M);阿片类R；PG-R；多肽类激素等。,产生效应的过程：,2019/9/11,59,3、具有酪氨酸激酶活性的受体,2019/9/11,60,激活受体 胞内区段酪氨酸残基自我磷酸化 酪氨酸激酶活性 促进酪氨酸磷酸化 激活蛋白激酶 促进DNA、RNA合成 细胞生长、分化,产生效应的过程：,属该类受体：胰岛素样生长因子；上皮生长因子；BPC生长因子-；淋巴因子。,2019/9/11,61,、细胞内受体,DR 脱去一个磷酸化蛋白 暴露出与 DNA结合区段,促特殊蛋 白质合成,DR与DNA结合,转录特殊mRNA,产生效应的过程：,产生 效应,属该类受体：甾体激素；甲状腺。,2019/9/11,63,六、第二信使,增强 药物激活受体 第二信使获取的信息 分化 整合 传递给效应机制 产生效应 (一) 第二信使种类：,1、G蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白）,2、 CAMP（环磷酸腺苷）,激活AC cAMP合成 激活PKA (蛋白激酶A） 磷酸化酶 蛋白酶磷酸化 脂酶 产能 （活化） 糖原合成酶 钙离子通道磷酸化 Ca2+内流 3、cGMP(环磷酸鸟苷) 激活GC（鸟苷酸环化酶） cGMP 激活PKG 产生效应,2019/9/11,66,4、肌醇磷脂（phosphatidylinositol)： G蛋白介导 激活PLC（磷酯酶C） 使PIP2（二磷酸肌醇酯）分解