课件：高脂血症及治疗.ppt

血脂异常和 脂蛋白异常血症,内科学教研室,一 基本概念 （一）血脂：指血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。 （二）脂蛋白：蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成的复合体。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多数在肝与小肠合成。 （三）载脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，载脂蛋白与脂质结合担负在血浆中运转脂质的功能。已发现20余种。按组成分为A.B.C.D.E.。每一型又分若干亚型。,血浆脂蛋白的分类,超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。,电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同， 利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。,分离方法,超速离心法：,乳糜微粒（chylomicron,CM）,极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）,中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein,IDL）,低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）,高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL,脂蛋白（a）lipoprotein (a),Lp(a),乳糜微粒、前-、和 四条脂蛋白区带,电泳法,（二）血浆脂蛋白的组成与结构,组成：,蛋白质、甘油三酯、磷脂（phospholipid，PL）、游离胆固醇（free cholesterol ，FC）及胆固醇酯（cholesterol ester，CE）等成分组成。,结构：,大致为球形颗粒，由两大部分组成，即疏水性的内核和亲水性的外壳（图10-1）。内核由不同量的CE与TG组成，表层由载脂蛋白、PL及FC组成，FC及PL的极性基团向外露在血浆中，载脂蛋白是兼性化合物，它的疏水部分掩蔽在脂蛋白中，而亲水部分突出于脂蛋白颗粒的表面。,血浆脂蛋白分类示意图,二有关载脂蛋白的构成与代谢，血脂的代谢 （一）脂蛋白：在血浆中呈微粒状。核心主要为甘油三酯 和胆固醇，外层由磷脂、胆固醇和载脂蛋白组成。水溶性 酶可透过表层进入内层起作用。 其代谢途径： 外源性饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成乳糜 微粒及代谢的过程； 内源性由肝合成的VLDL转变为IDL和LDL及 LDL被肝和其它器官代谢的过程。,乳糜微粒(CM)：主要含外源性甘油三酯，进入体循环后 迅速被代谢，半衰期约5-15分钟，因颗粒较大，不能 进入动脉壁内，一般不引起动脉硬化，但易引起胰腺炎。 通常禁食后1214小时血浆无乳糜微粒。 极低密度脂蛋白(VLDL) ：主要在肝合成，其次是小肠。主要 含内源性甘油三酯。主要功能将内源性甘油三酯运 送至肝外组织；是低密度脂蛋白的主要前体物质。半衰期 612 小时，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不断 水解，颗粒变小。其血中水平升高是冠心病的危险因素。,3 低密度脂蛋白(LDL) ：是极低密度脂蛋白的降解产物，主要含 内源性胆固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期34天。 主要作用将胆固醇从肝内运到肝外组织。其水平升高 与心血管病患病率和病死率升高有关。其中最小而密LDL3 （sLDL）对受体亲和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血 中仃留时间长不易从血中清除，半衰期较其它亚型长，且 易进入动脉内膜易被氧化形成泡沫细胞，故有高度致动脉 粥样硬化作用。 4 高密度脂蛋白(HDL) ：主要在肝合成，部分来自乳糜微粒代谢。 主要作用胆固醇的逆转运，即将肝外组织中的胆固醇转 运出来然后由肝分解代谢。其升高有利于外周组织（包括 动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化的发生。 5 脂蛋白(Apo)小（a）Lp(a)其脂质成分与LDL相似，其浓度升高 可能是独立的危险因素。,（二）血脂 1胆固醇(TC) 来源: 外源性食物中的胆固醇约40%由小肠吸收；内源性在肝和小肠合成，在合成过程中受羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶催化。去路: 构成细胞膜、生成类固醇激素、VitD、胆酸盐，储存于组织；未被吸收的胆固醇在小肠下端转化为类固醇随粪便排出；排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收入肝再利用。 2甘油三酯(TG) 来源: 外源性从肠道吸收。内源性主要由小肠和肝合成。去路: 血浆中的甘油三酯是肌体恒定的供能来源，,三 脂蛋白异常血症的分类 （一）表型分类 型 家族性高乳糜血症，外源性甘油三酯明升高； 型 家族性高胆固醇血症（A型胆固醇增高，甘油三酯 正常LDL增高；B型胆固醇和甘油三酯都升高 LDL.VLDL均增高）； 型 家族性异常脂蛋白血症，胆固醇甘油三酯均明显 升高（CM残粒及 VLDL均增高）； 型 高前脂蛋白血症（VLDL增高）， 甘油三酯明显升高， 胆固醇正常或偏高； 型 混合型高甘油三酯血症(CM及VLDL增高)，甘油三酯 及胆固醇均升高，以甘油三酯明显升高为主。 B型和型易混淆，LDL-C3.65mmol/L(130mg/L)为B型， 否则为型 。 型和型临床常见。,脂蛋白异常血症表型分类（WHO，1970）,注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇。,(二)临床分型 1高胆固醇血症 2高甘油三酯血症 3混合型高脂血症 4低高密度脂蛋白血症,（二）按是否继发于全身系统性疾病分类 1原发性血脂异常：未找到系统性疾病引起血脂 异常，往往由于遗传因素或后天环境因素、生活 方式不良所致。 2继发性：常见是 糖尿病 常表现为型高甘油 三酯血症，餐后尤明显，HDL下降。甲减 常表 现为A或B。肾病。药物性 降压药 如 阻滞剂可升高TG，降低HDL；利尿剂可增高TG TC；长期大量用糖皮质激素可促进脂肪分解，使 血浆TG升高。其它肝胆糸统疾病、胰腺炎、 长期过量饮酒等。,（三）基因分类,遗传基因缺陷，由基因缺陷常多有具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，称为家族脂蛋白血症。,四 血脂异常与动脉粥样硬化的关系,（一）总胆固醇 与冠心病的发病呈正相关，血清总胆固醇 每降低1%，冠心病的危险减少2%。 以下可说明其浓度与冠心病的关系：通过给动物喂饲脂质， 可制造动脉粥样硬化的模型；人的动脉粥样斑块中含有大量 胆固醇结晶，胆固醇含量愈高，斑块愈软，病情愈不稳定 （软斑块是冠状动脉综合症的病理基础）；临床上动脉粥样 硬化病人多有高血脂，遗传性高胆固醇血症常发生冠心病； 干预性治疗试验疗效显著。,血脂异常与动脉粥样硬化的关系,（二）甘油三酯 传统意义上的冠心病脂质危险因素是总 胆固醇，尤LDL-C。而TG与冠心病之间的关系一直有争 议。近年来的研究表明，高甘油三酯血症可导致小而密的 LDL增多和HDL的降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬 化脂蛋白谱，是冠心病新的脂质危险因素，初步肯定了富 含TG的脂蛋白间接致冠心病的危险性。 （三）高密度脂蛋白 其具有逆转运胆固醇的作用，即将 动脉壁中多余的胆固醇直接或间接转给肝脏，经受体途径 代谢。美国弗明汉心脏研究中心发现冠心病的相对危险在 LDL固定的情况下随HDL下降冠心病危险增加，HDL增加 冠心病危险下降。,血脂异常与动脉粥样硬化的关系,LDL与动脉粥样硬化 LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。 巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,泡沫细胞堆积,病因和发病机理,（一）原发性血脂异常：基因缺陷，家族性。与环境等综合的结果。常与肥胖、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病 （二）继发性： 1全身系统疾病：DM 甲减 肾综 库姓氏 2药物,临床表现,两大表现： 质沉积真皮-黄色瘤：并不多 沉积在血管内-A硬化：相当长时间 （一）黄色瘤 、角膜环和脂血症眼底改变 （二）动脉硬化 冠心病、肥胖、高血压、急性胰腺炎、关节炎、DM,临床血脂检测项目,总胆固醇（TC） 甘油三酯（TG） 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C) 载脂蛋白A1（apoA1） 载脂蛋白B（apoB） 脂蛋白(a)lipoprotein(a) 非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C） 小而致密的LDL(SLDL),临床血脂测定的应用,早期发现与诊断高脂蛋白血症 协助诊断动脉粥样硬化症 评价动脉粥样硬化疾患如冠心病和脑梗死等危险程度 监测评价饮食与药物治疗效果等,血脂分析的临床意义,TC水平因生活条件（饮食、运动等）而异，随年龄上升，70岁以后略有下降。中青年男性略高于女性，老年女性（绝经期后）高于男性。 高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要危险因素。血清TC水平越高，冠心病发病越多越早。 血清TC在4.5 mmol/L以下冠心病（CHD）较少。 CHD患者血清TC多数在5.0-6.5 mmol/L。水平越高，CHD发病越多越早。 血清胆固醇每降低1%，CHD的危险性可减少2%。,血脂分析的临床意义,TG水平与种族、年龄、性别以及生活习惯（如饮食、运动等）有关，应注意TG水平的个体内与个体间变异都比TC大，人群调查数据比较分散，呈明显的正偏态分布 饮食中脂肪以TG存在，吸收后以CM/VLDL形式循环于血中，餐后大约12h后从血中消除，血TG恢复至原有水平。,血脂分析的临床意义,血清LDL-C水平随年龄增加而升高。高脂、高热量饮食、运动少和精神紧张等也可使LDL-C水平升高。 LDL属于致动脉粥样硬化脂蛋白，其血中水平越高，动脉粥样硬化的危险性越大。 LDL-C是血脂异常防治的首要靶标。,血脂分析的临床意义,前瞻性研究分析显示高TG也是冠心病的独立危险因子。 冠脉造影研究观察到富含甘油三酯脂蛋白(TRLs)与冠脉狭窄程度呈显著正相关，支持TRLs在冠脉粥样硬化病变进展中起重要作用，可能作用于AS病变的早期。 虽然继发性或遗传性因素可升高TG水平，但临床中大部分血清TG升高见于代谢综合征。,2019/8/20,31,可编辑,血脂分析的临床意义,许多因素影响HDL-C水平，包括年龄、性别、遗传、吸烟、运动、饮食习惯、肥胖和某些药物。 低HDL血症时动脉粥样硬化的危险性增加。 血清HDL-C水平越低，发生动脉粥样硬化的危险性增加。血清HDL-C每降低1%，CHD的危险性可增加2%。,诊断与鉴别诊断,建议一般人群进行健康体检（包括血脂测定） 应该包括前来医院就诊的所有血脂异常和心血管病易患人群 20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂。 缺血性心血管病及其高危人群，应每3-6个月测定血脂。 因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24小时内检测血脂。,血脂检查的重点人群,已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者； 有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者； 有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者； 有皮肤黄色瘤者； 有家族性高脂血症者 其他可考虑作为血脂检查的对象： 40岁以上男性； 绝经期后女性。,诊断标准,TC正常范围5.18mmol/L 边缘升高5.18-6.19mmol/L 升高6.22mmol/L TG正常范围1.70mmol/L 边缘升高1.72.25mmol/L 升高2.26mmol/L,诊断标准,LDL-C正常范围3.37mmol/L 边缘升高3.37-4.12mmol/L 升高4.4mmol/L H DL-C正常范围 1.04mmol/L 升高1.55mmol/L 减低 1.04mmol/L,心血管病主要危险因素,高血压（BP140/90mmHg或接受降压药物治疗） 吸烟 低高密度脂蛋白胆固醇血症（HDL-C40mg/dl） 肥胖（BMI28Kg/m2）或中心性肥胖（腰围：男性95cm，女性90cm） 早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发生心肌梗死时55岁，一级女性亲属发病时65岁） 年龄（男性45岁，女性55岁） 男性,高危病人,有多重危险因素的病人 冠心病及冠心病等危症 急性冠脉综合征 冠脉血管重建术后,血脂异常的治疗,根据血脂水平及危险因素动脉粥样硬化疾病对病人进行分层 根据分层决定开始治疗的方法 根据分层决定治疗的血脂目标值 长期观察随访治疗效果,防治目标水平,1.无动脉硬化，无冠心病危险因子， TC5.72mmol/L, TG 1.7mmol/L, LDL3.64mmol/L 2.无动脉硬化，但有冠心病危险因子 TC 5.20mmol/L, TG 1.7mmol/L, LDL3.64mmol/L,防治目标水平,3.有动脉硬化， TC4.68mmol/L, TG 1.7mmol/L, LDL2.6mmol/L,治疗过程的监测,饮食与非调脂药物治疗3-6个月复查,达到标准仍应6-12个月持续复查 药物治疗开始后4-8周复查血脂及AST/ALT,CK,未达标者调整用药后4-8周再次复查,达标后6-12个月复,药物治疗注意事项：,一、 安全监测: 1.先用常规剂量调脂药4周,再复查血脂及ALT/CK 2.若复查ALT正常上限3倍和或CK正常上限5倍，应减量或停药 3.若复查ALT120 IU/L(3倍)和或CK正常上限5倍，则可以继续 用调脂药 4.若复查ALT79IU/L, CK120IU/L可考虑加大调脂药,他汀使用注意事项,转氨酶的升高-3倍 肌病的发生-肌痛时监测CK10ULN 药物间的相互作用-说明书 特殊人群的治疗-说明书,循证 其他:如联合应用时的剂量调整等,治疗 （一）非药物治疗 为各型高血脂症的基本治疗，包括： 1 饮食调节，控制总热量、健康的饮食结构、减少脂肪 尤甘油三酯及饱和脂肪酸的摄入量、适当增加蛋白质和 碳水化合物的比例、限制食盐、减少饮酒及戒烈性酒。 2 戒烟。 3适当的运动锻炼。 4保持适当的体重。,（二）药物治疗 治疗目标：一级预防及二级预防，调脂目标水平 不同，根据我国血脂异常防治建议,高脂血症患者的开始治疗标准及治疗目标值*,*注 mmol/L(mg/dL) 以上TG目标值暂定为40mg/d（1.04mmol/L)为宜。,2降脂药物 临床试验证实较多的西药有四大类 （1）羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-coA） 还原酶抑制剂通称他汀类 A 降脂作用机理抑制体内胆固醇合成酶即HMG-coA还原 酶，从而限制TC合成。并能增加肝脏LDL受体合成。 B 抗动脉粥样硬化、斑块破裂及冠状动脉事件的可能机理 他汀类对冠心病一级预防及二级预防的相关试验都显示对冠 心病事件有实质性下降。但冠脉造影改变微小。推论是他汀类 对粥样斑块成份的影响大于对形状的影响，在防止新的粥样斑 块形成的同时稳定斑块。他汀类除降低胆固醇外尚可改善内皮 功能；抗炎和稳定斑块；（减少脂质核心，降低对纤维帽的张 力，减少巨噬细胞，消除炎症，增加纤维合成加强纤维帽等）， 故主张ACS患者越早应用越好（6小时内）。,C 药物 辛伐他汀（舒降脂）5-40mg qn； 普伐他汀（普拉国）10-40mg qn； 洛伐他汀10-80mg qn； 氟伐他汀（来适可）20-80mg qn； 西立伐他汀（拜斯仃）0.3-0.8mg qn； 阿托伐他汀（阿乐）10-80mg qn。 D 适用范围 以血TC及LDL-C增高为主的患者，一般 剂量可使LDL-C降低10%60%；TG降低10%50%； HDL升高5%10%。,E 禁忌 1 药物过敏； 2 活动性肝炎或无法解释的转氨酶升高； 3 应用某些药物时（吉非贝齐及其它贝特类、烟酸、环孢 菌素、四氢萘酚类钙抗剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、 及其它抗真菌唑类、大环内酯类抗菌素红霉素和克拉霉素、 抗抑郁药奈法唑酮） 4 妊娠及哺乳期妇女（可致畸，可经人乳分泌）； 5 严重肾功能不全慎用（ccr30ml/min）,F 付作用及应用注意 a 肌病偶而可引起肌病，表现为肌肉疼痛无力，CK 总活力增高（高于正常上限期10倍），罕见横纹肌溶解 症可致肌红蛋白尿症致急性肾衰。一些药物可增加肌病 发生的危险及严重程度，如贝特类、烟酸（如上述）， 原先有肾功能不良（如原先有糖尿病）较易并发，这些 病人应少量开始逐渐增加剂量，在较大外科手术前及较 大的急性内科或外科病前宜仃用他汀类，及时中断治疗 后，大多数肌肉症状和增高的CK均会恢复。 b 肝脏作用 少数转氨酶增高（高于3倍正常上限），仃 止使用后可缓慢降至治疗前水平，原有肝功能异常或饮 酒者易发生。若伴转氨酶中度增高（小于上限3倍）常为 暂时，不伴有任何症状，不需要中断治疗。 C 可中度提高香豆素类药物的抗凝效果。,（2）贝特类（贝丁酸类） A 作用机理 增强脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含 TG的CM VLDL加速降解，降低血中TG水平；进而降低 LDL-C亚型小而密LDL(sLDL)的水平；同时减少肝脏VLDL 分解。 B 降脂作用 主要适用于TG升高为主的患者。常用剂量 可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，对轻中度升高的 LDL-C也有所下降。 C 常用药物 微粒化非诺贝特（力平脂）；苯扎贝特 （必降脂）；吉非罗齐（诺衡、洁脂）。 D 常见副作用 胃肠道反应；偶有皮疹；偶有白细胞减少； 转氨酶升高。,(3)烟酸 A 作用机理 增强脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水 平（肌肉氧化或储存）；使TG酶活性降低，脂肪组织中脂质分解作用减慢，度下降，肝脏VLDL合成减少，从而使VLDL及LDL-C下 降，TG下降。 B 作用 常用剂量使LDL-C降低15%-30%；TG下降20% -50%；HDL-C升高20%-30%。 C 常用剂型 烟酸；阿西莫斯、烟酸肌醇、烟酸戊四醇酯。 D 常见副作用 面红耳赤；转氨酶升高；胃肠道反应； 皮肤搔痒。国人往往难以忍受，应用不多。,（4） 胆酸鳌合树脂类 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，从肠道排出。 适应症：高胆固醇脂血症和以胆固醇升高为主混合性高脂血症 考来烯胺（消胆胺） 考来替哌（降丹宁） 降胆树脂3号。 （5）不饱和脂肪酸类：深海鱼油丸、多烯康胶囊、月见草油胶囊。 （6）依析麦布 （7）普罗布考 在药物治疗时，必须监测不良反应，包括肝、肾功能，血常规及必要时测肌酶,(三)其它 1 外科手术 少数病例为纯合子型家族性高胆固醇血症， 常规治疗无效或药物不耐受时用.回肠末端切除，门腔静脉分流吻合术 2 血液净化疗法 将患者血液抽出，血浆分离去高浓度脂 蛋白，再输入新鲜血浆或代用品，又称血浆置换。适用 于难治性高胆固醇血症，仅维持半年。 3 基因治疗 尚未成熟。,各型脂蛋白异常血症的治疗 1 高胆固醇血症（A型）：TG. HDL-C正常， 首选他汀类（DM除外）。 2高甘油脂血症 首选贝特和烟酸类。,2混合型高脂血症（B