课件：抗生素-1.ppt

抗生素的临床应用,湘雅三医院呼吸科 林 桦,2019,-,1,抗菌药物的分类及其作用 细菌耐药机制 如何合理使用抗生素,2019,-,2,分 类,青霉素类 头孢菌素类 内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 抗菌素 单环- 内酰胺类 大环内酯类 - 内酰胺酶抑制剂 氨基糖苷类 四环素类 抗菌药 利福霉素类 糖肽类 合成抗真菌药 合成抗菌药 喹诺酮类 磺胺类,2019,-,3,2019,-,4,青 霉 素 类,青霉素G ： 主要针对G菌，少数G菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效 苯唑青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效，近年来已有对多种抗生素耐药的金葡萄称之谓耐甲氧西林的金葡菌，只有万古霉素对之敏感。 氨苄青霉素： 对G和G菌均有效，因易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少。 氧哌嗪青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效 替卡西林：主要对G菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性。,2019,-,5,各种头孢菌素的抗菌谱比较,2019,-,6,头孢菌素类及头霉素,四代头孢抗菌谱基本同三代头孢（对菌作用加强），对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强，和PBP的亲和力更高，对染色体及质粒介导的内酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，杀菌作用更迅速 头霉素相当于二代头孢菌素，但对厌氧菌和ESBL阳性的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌有效。,2019,-,7,碳青霉烯类抗生素,亚胺培南 对几乎所有的内酰胺酶稳定，抗菌谱特别广。MRSA的敏感性差。对厌氧菌的活性是内酰胺类抗菌素中最强者。 美洛培南 抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则稍弱。能够穿透血脑屏障，无引起惊厥癫痫等不良反应。 比阿培南 进一步加强了抗革兰氏阴性菌的作用。,嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南先天耐药。,2019,-,8,-内酰胺酶抑制剂,其本身也属非典型-内酰胺类抗生素，单独使用杀菌作用很弱，主要应用价值在于保护与其组合的药物不被-内酰胺酶水解。 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦,2019,-,9,常用的内酰胺类抗生素酶复合制剂,克拉维酸 阿莫西林 克拉维酸 替卡西林 舒巴坦 氨苄西林 舒巴坦 头胞哌酮 他唑巴坦钠 哌拉西林,2019,-,10,氨基糖甙类抗菌素,对需氧革兰氏阴性杆菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓杆菌有效。与内 酰胺类抗菌素合用常呈协同作用。,2019,-,11,大环内酯类抗生素,组织中的浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外 支原体、衣原体、军团菌 近年来耐药性明显增高,2019,-,12,半合成四环素仍有它的治疗地位,用于霍乱、鼠疫与布鲁菌病的治疗 用于立克次体感染、支原体感染、衣原体感染与螺旋体感染 用于不典型分支杆菌感染 用于溶组织内阿米巴原虫感染等 常用药物有：多西环素、米诺环素,2019,-,13,其 他,氯霉素为抑菌剂，对革兰阴性杆菌革兰阳性菌、螺旋体、立克支体、支原体衣原体有效。对厌氧菌的活性很好。脂溶性好，易透过血脑屏障和血眼屏障。 林可霉素和克林霉素抗菌谱与红霉素相似，厌氧菌对克林霉素敏感，对人型支原体和沙眼衣原体敏感 甲硝唑对革兰阳性和阴性厌氧菌有较强的杀菌活性，抗厌氧菌作用优于克林霉素、氯霉素和头孢西丁，仅次于亚胺培南，对阿米巴原虫和滴虫有效。但近年来耐药率明显增高。,2019,-,14,糖肽类抗生素,万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 主要针对耐甲氧西林的G+菌,2019,-,15,糖肽类是抗G+菌的王牌吗？,万古霉素耐药金葡（VRSA） 2002年首报 万古霉素耐药肠球菌 （VRE） 1998年首报,2019,-,16,进 展,链阳菌素：奎奴普丁/达福普汀 噁唑烷酮类：利奈唑胺 脂肽、糖肽、寡糖、半合成糖肽、噻唑基肽 新合成化合物：KY-9、SEP-32196等,2019,-,17,分 类,青霉素类 头孢菌素类 内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 抗菌素 单环内酰胺类 大环内酯类 内酰胺酶抑制剂 氨基糖甙类 四环素类 抗菌药 利福霉素类 糖肽类 合成抗真菌药 合成抗菌药 喹诺酮类 磺胺类,2019,-,18,氟喹诺酮类抗生素,革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分枝杆菌 耐药率逐渐增高，对大肠杆菌的耐药率已超过50,2019,-,19,抗 真 菌 药,两性霉素B：多用于深部耐药真菌感染 咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 棘白菌素：卡泊芬净、米卡芬净 制霉菌素 5氟胞嘧啶：单独应用易致耐药，多与两 性霉素B联合使用,2019,-,20,药物选择（一）,肺炎球菌：青霉素，中介者用喹诺酮、头孢 曲松、碳青酶烯类、舒普深，高耐者用万古 霉素 葡萄球菌：新青、红霉素、一、二代头 孢、氨基糖苷类、喹喏酮类， MRSA 及MRSE 用万古霉素,2019,-,21,药物选择（二）,G(-)杆菌,氨基糖甙类： 半合成青霉素： 喹喏酮类 三代头孢菌素 四代头孢菌素： 碳青酶烯类： 头霉素类：,丁胺卡那霉素、 依替米星,哌拉西林/他唑巴坦,舒普深 头孢甲肟、头孢噻肟 头孢曲松 头孢他啶,头孢呲肟,泰能、美平、比阿培南,先锋美他醇,2019,-,22,绿脓杆菌：氨基糖苷类：丁胺卡那霉素、依替米星；半合成青霉素：哌拉西林/他唑巴坦；喹喏酮类；三、四代头孢：头孢他啶、舒普深、头孢吡肟；碳青酶烯类：泰能、美平、比阿培南 易产生耐药，多需要联合使用抗生素,2019,-,23,药物选择（三）,厌 氧 菌,青霉素、氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素 氟喹诺酮 甲硝唑 舒普深 泰能,卡他布兰汉菌,丁胺卡那霉素 二代头孢菌素 半合成青霉素+酶抑制剂,嗜麦芽窄食单胞菌：莫西沙星、特美汀、磺胺、舒普深,2019,-,24,药物选择（四 ）,军团菌：左氧氟沙星、阿奇霉素 支原体：左氧氟沙星、阿奇霉素 衣原体：左氧氟沙星、阿奇霉素,2019,-,25,药物选择（五）,阿米巴：甲硝唑 卡氏肺孢子虫：复方新诺明、氨苯砜 白色念珠菌：氟康唑、酮康唑 隐球菌：氟康唑、两性霉素 曲 菌：两性霉素B、伏立康唑,2019,-,26,细菌耐药 - 全球性难题,40-60年代 G+菌 葡萄球菌耐药 70年代 G-杆菌 绿脓杆菌等 目前 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 多重耐药的G-杆菌：绿脓杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌,2019,-,27,细菌耐药机制,产生抗菌药物灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物不 易进入 细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外 其他机制,2019,-,28,产生抗菌药物灭活酶,-内酰胺酶 氨基糖苷钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 红霉素酯化酶,2019,-,29,-内酰胺酶的分类,类：头孢菌素霉，分子分型为C类，主要是G - 菌产生染色体介导的AmpC酶，部分亦可由 质粒介导。 类：青霉素酶，有8个亚类，分子分型除个别为D类 外，其他均为A类，主要由质粒介导。近年出现 超广谱-内酰胺酶（ESBLs）。 类：金属酶，主要嗜麦芽窄食单胞菌产生。 类：是洋葱假单胞菌产生的染色体介导的不能 被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。,2019,-,30,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),主要见于大肠杆菌和肺炎克雷伯菌 质粒介导 产生的危险因素：过多应用代头孢 宿主免疫因素 对头孢类、氨曲南和青霉素族耐药 治疗选择：碳青霉烯类、头霉素、酶抑制剂、氨基糖苷类、喹诺酮类,2019,-,31,超广谱-内酰胺酶的判断,体外试验显示，它使头孢菌素类（一、二、三代，可能还包括四代）、单环酰胺类（氨曲南）的抑菌圈缩小；加克拉维酸后，抑菌圈扩大。 除大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌外，肠杆菌属、铜绿假单胞菌与伤寒沙门菌等亦可产生。,2019,-,32,AmpC酶的特点,至少13种以上变异型，如ACT，CMY 基因源于肠杆菌属、枸橼酸杆菌和假单胞菌等 染色体介导，也可为获得性质粒介导 三代头孢具有选择去阻遏突变株作用（无论体外是否敏感，均不应用） AmpC对-内酰胺酶抑制剂不敏感 治疗选择四代头孢、碳青霉烯类,2019,-,33,SSBL的特点,SSBL（Super Spectrum Beta Lactamases ） 超超广谱-内酰胺酶 既产ESBL，又产AmpC酶，如阴沟肠杆菌 SSBL代表了目前细菌耐药的新趋势多重耐药菌 碳青霉烯类抗生素是对付SSBL唯一的药物,2019,-,34,常用药物诱酶能力大小,具有高度诱导性,轻,中,重,2019,-,35,抗生素/耐药机制,ESBL,AmpC,SSBL,经验治疗,第三代头孢菌素,第四代头孢菌素,酶抑制剂复合抗生素,碳青霉烯类抗生素,?,2019,-,36,细菌耐药机制,产生抗菌药物灭活酶 抗菌药物作用靶位改变：磺胺药、MRSA 细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物不易进入：铜绿假单胞菌 细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外：喹诺酮、氯霉素、红霉素、铜绿假单胞菌 其他机制,2019,-,37,面对耐药， 怎么办?,2019,-,38,面对耐药，怎么办?,经验性策略性换药 周期性循环用药 适当限制应用过多的药物 努力选用敏感药或适当联用，避免不合理用药（包括滥用） 减少其选择压力。希望尽少诱发新耐 药机制的产生，以遏制耐药率上升,2019,-,39,合理用药的四个前提条件,掌握感染的特点：感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况 掌握病人的特点：病人的生理学特点（年龄、性别、体重、妊娠、哺乳等）、病理学特点（有无基础疾病，肝肾功能等）以及免疫状况 掌握抗菌药物的特点： 理解有关法律、法规、规范与制度,2019,-,40,HAP病原学特点,1 3 5 10 15 20,HAP days,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,HAP Early phrase,HAP Middle Phrase,HAP Late Phrase,MSSA or MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌,绿脓杆菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,2019,-,41,迟发HAP抗生素治疗策略,初始迅速给予足量广谱经验性抗生素治疗，力图覆盖所有可能致病菌，包括革兰氏阴性和阳性（包括MRSA），以提高首次用药成功率 如果患者近期使用过抗生素，换用其他类抗生素 根据下呼吸道病原学报告和/或临床反应降阶梯治疗，抗生素疗程限制在最短有效疗程内 对患者病情严重程度进行有效的评估以确定治疗方案,2019,-,42,抗菌药物临床应用原则,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌素。 尽早确定病原学，根据病原种类及药敏结果选择抗菌素。 按照药物的抗菌作用特点及体内过程特点用药。 抗菌药物治疗方案必须综合患者的病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定，包括合理选药、剂量、给药途径、给药次数、疗程及联合用药。 对联合用药、预防性用药和局部用药要有章可循。 像关注疗效一样关注不良反应。,2019,-,43,不合理用药的表现,无适应征使用抗菌药物 抗菌药物选择错误 给药途径错误 用药剂量不正确 给药间隔时间不正确 抗菌药物疗程过短或过长 不必要的多种药物联合或重复使用 忽视药物的疗效评价和不良反应 预防性用药目的不明确,2019,-,44,痰液培养标本有一定的特殊性,筛选痰液的标准 鳞状上皮细胞 25个/低倍视野 或两者之比为1：2.5 经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌有临床意义 痰细菌定量培养： 病原菌106cfu/ml,2019,-,45,不同采取标本方法的痰细菌 定量培养标准有些差别,痰 106cfu/ml 纤支镜 105cfu/ml 支气管肺泡灌洗 104cfu/ml 经防污染标本刷、 防污染支气管肺泡 103cfu/ml 灌洗，有慢阻肺史者,2019,-,46,药敏试验结果的解释,敏感：使用常规剂量后，其平均 血药浓度已超过MIC5倍以上 中介：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于MIC 耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的MIC,2019,-,47,如遇多种药物均敏感怎么选药,尽可能选抗菌谱窄的 尽可能选用感染局部浓度高的 可选杀菌剂，也可选抑菌剂 尽可能选治疗方案易于执行的 尽可能选用不良反应少的 尽可能选用有利于遏制耐药性产生的 尽可能选价格合理的 尽可能选药物供应充足的,2019,-,48,体内微生态环境与抗生素,广谱抗生素的大量使用，干扰了体内正常菌群与宿主之间的微生态平衡，导致菌群失调，院内感染，多重耐药菌株感染，细菌移位。,2019,-,49,用微生态观点指导合理应用抗生素,小剂量 窄谱 尽量非经口服用药 尽量选择不影响定植抗力的抗生素：不干扰者有青霉素G、 头孢克罗、头孢拉定、多粘菌素、强力霉素、红霉素、喹诺 酮类、替硝唑、复方新诺明等；干扰小者有头孢呋新、头孢 噻肟；干扰菌群明显者有氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、 哌拉西林、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢他定、亚胺配能、氯 林可、四环素、灭滴灵。,2019,-,50,什么是时间依赖型抗生素？,半衰期短，日剂量需分次给药 -内酰胺类、碳青霉烯类、林可霉素类、糖肽类等 有部分时间依赖抗菌素，由于半衰期长或抗生素后效应使抗菌活性持续时间较长的抗菌药物，如阿齐霉素、氟康唑、头孢曲松可日剂量单次给药。,2019,-,51,什么是浓度依赖型抗生素？,特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B 氟喹诺酮类与氨基糖苷类相比，其副作用有明显的浓度依赖性，除半衰期较长者外（氟罗沙星、莫西沙星等），目前尚不建议日剂量集中使用。多为日剂量1-2次给药。,2019,-,52,Time above MIC,Time above MIC,抗生素浓度,MIC1,Time (100%),Time above MIC = 血清中抗生素浓度高于MIC的时间段,用% 表示,MIC2,30%,50%,Cmax,AUC/MIC Cmax/MIC,2019,-,53,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,2019,-,54,什么是抗生素后效应（PAE）？,当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。 各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有不同程度的PAE。 只有氨基甙类、喹诺酮类对革兰氏阴性细菌有较满意的PAE。 碳青霉烯类及第四代头孢对革兰氏阴性杆菌有中等程度的PAE。 而青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则对革兰氏阴性细菌几乎没有。,2019,-,55,联合用药的原则,病因未明的严重感染。 单一抗菌药物不能控制的严重感染或多重耐药菌 株感染。 单一抗菌药物不能有效地控制的混合感染。 需长期用药并防止细菌产生耐药性，如结核病。 联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少。,2019,-,56,不必预防用药的情况,多数病毒性感染 昏迷病人 休克病人 心力衰竭病人 肾病综合征病人 急性出血病人 各种清洁手术病人,2019,-,57,耐药株葡萄球菌感染（一）,耐药特征：对甲氧西林敏感抑或耐药 感染程度与发生背景 感染部位 目前很少首先选用青霉素G，除非已证实为 不产酶株所致,2019,-,58,耐药株葡萄球菌感染（二）,对甲氧西林敏感者通常单用耐酶青霉素，主要是双氯西林、氯唑西林或苯唑西林 较重者，并用庆大霉素或阿米卡星等，重症可应用万古霉素、利福平等 备选用药： 头孢唑林 克林霉素 大环内酯类 磷霉素 环丙沙星,2019,-,59,耐药株葡萄球菌感染（三）,耐甲氧西林者最有效药物应该是糖肽类抗生素，如万古、去甲万古以及替考拉宁等 如系严重感染（败血症、心内膜炎），则应联用利福平，可提高其杀菌活性，但不宜单独应用。 可联用磷霉素（它干扰细菌细胞壁合成第一步，万古为干扰其第二步）或阿米卡星（需警惕肾毒性！）,2019,-,60,耐药株葡萄球菌感染（四）,对万古霉素“中介”时的葡萄球菌感染，仍可应用万古霉素，但必须联用利福平、阿米卡星、四代氟喹诺酮类或氨苄西林/舒巴坦,2019,-,61,肠球菌感染（一）,耐氨基糖苷株可选用： 环丙沙星+氨苄西林 万古霉素+利福平 亚胺培南+青霉素（延长PAE ） 依药敏结果选用大环内酯类,2019,-,62,肠球菌感染（二）,耐万古霉素株（有多种基因决定）： 替考拉宁1（单用）或与亚胺培南联用， 或链阳霉素（streptogramin）2 1 主用于含VanC的肠球菌 2 用于含VanA、VanB的肠球菌 多重耐药株亦可用链阳霉素,2019,-,63,耐药株大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌感染,产ESBLS最常见的细菌 产非诱导性AmpC内酰胺酶 同时产上述两种酶 携带ESBL基因的质粒上还可同时携带氨基糖苷类与喹诺酮类的耐药基因,首选：碳青霉烯类抗生素,2019,-,64,对青霉素耐药的肺炎链球菌感染,大剂量青霉素 万古霉素 或依药敏制定联用方案,2019,-,65,耐药株铜绿假单胞菌感染,有抗菌活性的抗菌药物 抗假单胞菌-内酰胺类 哌拉西林及其复方 头孢哌酮及其复方 头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南 亚胺培南、美洛培南 喹诺酮类 氨基糖苷类 粘菌素类,2019,-,66,推荐方案,氨基糖苷类或氟喹诺酮类与抗假单胞 -内酰胺类联合应用。 但治疗失败率仍可在30%以上。,2019,-,67,耐药株不动杆菌感