课件：美多芭的历史.ppt

左旋多巴帕金森病治疗进程中的一个里程碑。 1967年，Cotzias等报告了口服左旋多巴使帕金森病患者的症状得到了戏剧性的改善，开始了左旋多巴时代。 到目前为止，左旋多巴仍是治疗帕金森病的“金标准”。,Roche的创始人Hoffmann先生喜爱的食品温莎豆 1913年Torquati从豆（Vicia faba）里提取了含氮的物质 罗氏公司的年轻化学家M. Guggenheim采摘 了10kg温莎豆，重复了Torquati的工作，提取并合成了这个物质左旋多巴,左旋多巴：动物和离体器官中的药理学研究,但最初并未发现它有任何效用。 M. Guggenheim自己服用2.5g的左旋多巴后很快感到严重不适并呕吐，没有观察到其它作用。 曾作为抗生素研究未成功 19181948， M. Guggenheim作为研究部主任，直到退休一直探讨它的药理作用，均未成功,W. Birkmayer教授,Birkmayer1939年前接受神经精神病学专业训练， 二战期间在俄罗斯和维也纳的医院里担任头外伤科主任， 战后担任维也纳Lainz市立老年医院神经科病房主任，负责晚期PD及卒中病人的治疗。在那里他积累了很多PD病人的大脑。,Birkmayer 和Homykiewicz,1957年Birkmayer要求与维也纳药物研究所的Hornykiewicz合作研究PD病人大脑的神经递质，但遭到后者的拒绝。 19581959年Carlsson发表了有关多巴胺（DA）的基础研究工作，Bertler等报告在狗脑的基底节中有多巴胺存在并将这个结果与利血平诱导的帕金森病相联系。 1959年Brucke教授要求与Birkmayer合作研究他保存的PD病人大脑的多巴胺。 1960年Eheinger和Hornykiewicz发表了论文人脑中NA和DA的分布与锥体外系疾病的行为，提出了他们的重大发现，即在PD病人大脑中尾状核和壳核的多巴胺显著减少。,Birkmayer的报复,1961年Hornykiewicz要求Birkmayer对在他那儿长期住院的晚期PD患者进行左旋多巴试验，提供给他2g左旋多巴Birkmayer接受了这个要求但人为推迟了该项研究达6个月。 这一年夏季20名PD患者参加了该实验，静脉内注射l-dopa50-150mg后数分钟即可见到少动症状显著减轻，疗效可持续数小时。结果被记录于胶片中。 10年后Birkmayer写信给Hornykiewicz“因为你上次拒绝了我的要求，所以我推迟了你的多巴治疗试验6个月”,第一个左旋多巴试验Birkmayer,1961年夏季20名脑炎后帕金森综合征及帕金森病患者参加了该实验，静脉内注射l-dopa50-150mg后数分钟即可见到少动症状显著减轻，疗效可持续数小时。 结果被记录于胶片中。,1961年10月26日，Birkmayer访问了巴塞尔罗氏公司总部，报告了他的研究结果并放映了影片。 但大家很难相信他的研究结果。 是左旋多巴转变成多巴胺的作用还是安慰剂的作用？还是一个伎俩？ Birkmayer知道无人相信他，但也得到了成果：获得足够的左旋多巴并开始与罗氏合作。,同时也有一些报告认为左旋多巴对帕金森病无治疗效果。 1966年，Fehling报告了一项双盲研究，结果显示左旋多巴治疗没有优势， 同年哥伦比亚大学帕金森病中心的一项报告也认为左旋多巴对帕金森症没有疗效。,左旋多巴时代的来临,1967年Cotzias等报告口服左旋多巴后帕金森病患者运动障碍获得戏剧性的改善，宣告了左旋多巴时代的到来，左旋多巴开始正式应用于临床。 但研究者也报告了左旋多巴治疗后出现的副作用。患者的运动症状得到了改善，但也付出了出现运动波动、异动症以及精神障碍的代价。这也促使科学家们去寻求改善左旋多巴治疗的途径。,上世纪60年代早期，科学家们寻求比-甲基多巴更好的降血压药。那时抗高血压的作用被认为与儿茶酚胺合成抑制有关。Hegeds合成了Ro4-4602，即苄丝肼（Benserrazide），一种脱羧酶抑制剂，在体和离体试验均证明其作用强度是-甲基多巴的100倍以上。 临床表明其耐受性良好，但无任何降血压疗效。,1966年Birkmayer从罗氏公司得到了脱羧酶抑制剂苄丝肼以治疗高血压和焦虑患者。但Pletscher教授向他建议将左旋多巴和苄丝肼结合起来再次进行帕金森病临床治疗试验以鉴别左旋多巴的疗效是多巴胺的作用还是安慰剂效应。 几个月后Birkmayer报告这个混合物正如预期的那样不是无效而是比左旋多巴单独使用更为有效。,Pletscher教授并不像其他人那样认为Birkmayer狂妄，而是重新考虑了研究结果。 几项科学研究证明，苄丝肼并不穿过血脑屏障,必须解决的问题,左旋多巴和苄丝肼的比例 剂量增加的方法 服药的间隔时间 最佳剂量 效果评定 长期效果,系统的临床研究,1970年在Bel Air举行的研讨会上，临床医生确定了共同的研究方案，开始了多中心的研究 最终决定了合适的比例4：1 1973年提交瑞士国家药监局 1973年7月在瑞士上市,美多芭 减少了左旋多巴的用量 减少了副作用， 延长患者寿命，降低死亡率 “蜜月期”25年,左旋多巴临床应用问题 LD是控制帕金森病症状,最广泛使 用的,最有效的,首选治疗药物; LD治疗后，PD症状均得到改善； 几乎所有的帕金森病患者最终均需 使用左旋多巴;,开始清晨LD50mg， 每3 7天，逐渐增加剂量50 100mg， 3 6月，达到100 200mg； 使用LD后几天，通常就可出现疗效， 一些患者需要数周， 少数患者甚至需几个月，症状才改善， LD最大治疗效果， 多在最后一次加量后，3 6周出现；,左旋多巴的生物特性,多数非专业医生错认为左旋多巴的疗效随时间减退，实际上，左旋多巴在大多数无并发症的单纯型的帕金森病患者中疗效能维持很久。,Kempster et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry1990,PD疾病早期出现的震颤、强直、小写、运动迟缓，左旋多巴治疗反应好且可维持疗效多年。而在PD疾病晚期出现的共济症状，如构音障碍、姿势反射异常及步态异常则会随疾病进展而加重。,Mov Disord 1986;1:187-92 Neurology 2001;57(10 Suppl3):S34-8,左旋多巴神经营养作用 如果左旋多巴对人类黑质确实有毒性作 用，则可能出现下列情况： (1) 接受较大累积剂量 LD 的PD患者比 接受较少剂量的平均寿命要短； (2) 正常人长期接受LD后可出现帕金森 综合征，尸解应该发现神黑质经元减少； (3) 使用左旋多巴患者的疾病进展要比 自然进展快；, LD对平均寿命的影响 934例PD进行22年长期观察，首诊后开 始计生存期； 患者分为两组，发病后并就诊严格限制 LD使用的病例（215例），其余不限制LD使 用（719例）； 每组患者生存期与当地年龄、性别相当 正常人群进行比较；,严格限制左旋多巴使用的PD，随访发现 此组患者的生存期较期望值明显缩短；,PD 患者未接受 LD 治疗的死亡率是同龄人的 3 倍； 并且死亡率随病程延长而增加； 若不治疗： 5年，约30%患者致残或死亡； 5 9年， 60% 1014年， 80%,左旋多巴应用后，PD的死亡率在治疗前 5 年几乎回复到正常水平，使PD患者的预期 寿命增加了一倍；, LD对人黑质神经元的影响 1972年,Yahr等报道一组PD的尸解表明, 应用及未应用LD治疗的病人之间并没有不 同的病理发现,其中2例接受LD治疗的进行 了电镜检查,为发现有与应用LD有关的组织 学改变； Quinn报道了1例72岁的男性,有PD类的症状,服 用LD6片/日,2年后尸解表明,黑质及蓝斑无任何神 经原脱失；,2例原发性震颤患者被误诊为 PD，分别 使用LD 治疗21. 5年和12. 5年，停用LD 7年 和2年后无PD表现； 1例原发性震颤患者，LD 治疗26年，死 后尸解黑质正常； 2例多巴反应性肌张力障碍患者，LD治 疗11年和29年，未出现PD的表现；,因误诊而长期服用 LD 的正常个体未 出现 PD症状，PET 扫描未见异常，组织 学检查也没有发现黑质神经元数目有下降； 表明LD对正常黑质无损伤作用；,6例 PD 或脑炎后帕金森综合征患者应 用LD治疗后，尸检表明病理变化在各个方 面都类似于没有接受LD治疗的患者； 使用和未使用 LD 的PD患者脑中存活 黑质细胞的数目无差异；,1例生前曾成功地接受胎儿中脑腹侧移 植物，术后持续 LD 治疗，后死于其他原 因的PD患者，尸检发现大量移植的DA神经 元存活，而且有稠密的轴索纤维形成，显 示了LD 治疗可能对患者有利 ；, LD对病情的影响 如果LD有毒，那么长期接受大剂量LD 患者的生存期要比接受较少剂量的生存期 短； 越早使用LD，患者所接受的LD累积剂 量越大 ；,LD延长患者寿命，证实LD治疗没有加 速疾病进程； 在临床试验中，LD 与 DA 激动剂比较 并没有加重PD患者症状和体征的进展； 左旋多巴持续治疗可延缓运动障碍的进 展； 以上大量研究表明,对于PD或非PD的患者 LD均没有毒性,这与我们以往30年的临床经验是相一致的；,动物实验表明 LD 抑制 6-OHDA 诱导的损伤细胞迟发 性死亡； MPTP 小鼠每天注射 LD ，没有发现对 DA能神经元造成任何损害； 左旋多巴可防止多巴胺神经元细胞死亡，增加多巴胺突触的数目和分支； LD可通过轴索生长方式促进残余 DA能 神经元支配的纹状体神经恢复；,左旋多巴能提高谷胱甘肽的水平等途 径间接起营养作用； 左旋多巴可作为营养因子、神经保护 分子； 左旋多巴对于神经生长因子有增效作 用，它的存在放大了神经生长因子的功 效，促进轴突生长；,长期左旋多巴治疗对于存留的黑质 - 纹 状体中的多巴胺能神经元不仅没有毒性，反 而可促进神经元功能的恢复； 在低浓度 LD 胎鼠中脑神经元及皮层星 形胶质细胞培养液中，DA 能神经元存活率 增加，神经元突起的数目及分支增多；,左旋多巴神经营养作用 胶质细胞存在： 决定LD毒性是否发生的关键因素； LD 浓度大小： 决定LD是诱导变性还是保护效应 ；,胶质细胞 星形胶质细胞存在能明显减弱LD的神 经毒性； LD浓度高达200M培养环境下，如果 有胶质细胞，DA能神经元存活率明显提高； 胶质细胞能有效地使LD，通过MAO-B 代谢产生的H2O2失去毒性；,神经营养作用：LD浓度 LD浓度大小决定了其是诱导变性还是 保护效应； 在某种环境下，低浓度(50M) LD 对 神经元可能具有保护及营养作用； PD 患者的 LD 浓度与用于组织培养研 究的LD浓度有很大差别；,PD 患者血浆中的LD浓度一般为 5 50M； 小剂量 LD ，可使体外培养 中脑细胞 拮抗某些毒性的能力增强； 同时中脑细胞GSH 的水平增加； LD治疗，可使6-OHDA中、重度损害 PD鼠纹状体区GSH水平上调；,目前，尚无确切证据支持 LD 会加速人 中脑DA能神经元的变性坏死； 正常个体具有完整的保护机制，能对抗 LD毒性的缘故； 异常的及脉冲的方式刺激是引起运动并 发症的直接原因；,PD的神经元发放冲动方式 黑质纹状体神经元张力释放多巴胺至 突触后神经元； 在正常条件下,这种张力释放被认为是 稳定基底节区下游神经元的活动； PD中，多巴胺的缺乏导致基底节的信 息调节障碍；,左旋多巴的冲动发放模式 最近 PD 动物模型的电生理实验显示 左旋多巴引起的基底节神经元冲动发放模 式改变可能与左旋多巴引起的运动并发症 有关； 以脉冲式释放的左旋多巴治疗在PD患 者的开期和关期之间持续进行调节,可能导 致基底节过分代偿,引发运动障碍；,左旋多巴的远期副作用- 运动并发症,运动波动 剂末现象 开关现象 运动障碍-异动症 剂峰量异动症 双相异动症 肌张力障碍,远期运动并发症的原因？,1. 神经毒性作用？ 体外实验证据： 高剂量LD100-250umol/L增加培养 的多巴胺神经元死亡。 低剂量LD50umol/L减少培养的DA 神经元死亡，增加神经元数目。,多巴胺并不损害正常动物的神经元 啮齿类动物 灵长类 人类 多巴胺并不增加PD动物模型黑质神经元的丢失 6-OHDA鼠 MPTP猴,在体研究不支持,ELLDOPA研究,设计 随机双盲多中心对照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰剂 服药40周 清洗2周,结果,与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式 NEJM 2004,351:2498-2508,目前的结论：没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作用，最近的临床试验（ELLDOPA 2004)提示左旋多巴具有神经保护作用。,运动并发症的两个主要因素： 1. 帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低；,2. 脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低，高频刺激发生于计划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展，多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。,一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。因为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预，所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。.,脉冲样刺激,间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。 短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。 PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出现舞蹈样动作和肌张力障碍，和PD患者的运动障碍类似，但较PD患者出现的更早 。,半衰期长的多巴胺受体激动剂如溴隐亭、罗平尼咯和卡麦角林后，肌张力障碍的发生率明显下降。 而重复皮下注射短半衰期的D1、D2受体激动剂导致PD猴模型更容易出现肌张力障碍，持续皮下输注短半衰期的多巴胺受体激动剂，药物所致的不自主运动程度较轻。,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,长期局限性: 左旋多巴疗效的改变,Obeso et al. 2000,持续的多巴胺刺激 PD 早期，存活的黑质纹状体系统 神经末梢有能力缓冲血浆多巴胺水平的 变化，使多巴胺受体得以持续地刺激 随着神经元变性增加，缓冲能力下 降，左旋多巴较短的半衰期(脉冲式释放) 使得多巴胺受体暴露于交替升高和降低 的多巴胺环境中；,左旋多巴获得持续性多巴胺刺激的策略 美多芭分多次服用 左旋多巴其他剂型，如缓释剂型、肠灌注剂型、皮贴剂等 合并其他用药，如受体激动剂、MAOB抑制剂、COMT抑制剂等 外科手术,长效左旋多巴制剂息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？,二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。,血浆药物浓度研究显示，普通制剂和缓释制剂的药动学是相似的，只是缓释片的峰浓度稍低一些。 目前的看法，没有理由在早期病人中常规使用控释片，因为控释片价格更贵，用量增加，也没有提供额外的临床改善。,复合左旋多巴COMT-I？,加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同时药动学研究显示可以提供更稳定的左旋多巴血浆浓度，推测可能预防远期运动并发症的发生，已有一些初步的研究。 已推出Stelevo （l-dopa+carbi