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药品的临床研究与伦理,钟国平 2015-11-23 中山大学临床药理研究所 中山大学药学院药物代谢与药动学实验室,临床研究概述 新药临床研究的基本条件 临床研究的伦理 期临床研究（耐受性试验、药代动力学研究） 临床随机对照研究（、期） 人体生物利用度和生物等效性研究,临床研究概述 临床研究的概念 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规律，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。 范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等。,临床研究概述 临床研究的分类与要求 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 期临床试验：治疗作用初步评价阶段，其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。,临床研究概述 临床研究的分类与要求 期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,临床研究概述 临床研究的分类与要求 人体生物利用度和等效性研究：是通过与参比制剂的吸收程度和吸收速度的比较；来评价受试制剂与参比制剂是否生物等效，是一种评价药品疗效和不良反应的间接方法。 临床随机对照研究：期、期、临床试验以及临床研究中不属于前三者的临床随机对照试验，其目的各有不同，但均采用随机、盲法、对照设计。,新药临床研究的基本条件 新药临床研究的申报与批准 临床试验是在人体进行的，必须十分严谨慎重，保障受试者的安全。 新药在临床试验之前，应进行系统的药学、药理学及毒理学研究，报国家食品药品监督管理局审批。,新药临床研究的基本条件 临床试验单位及研究人员应具备的条件 新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件。 药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力。,新药临床研究的基本条件 药物临床试验中必须遵循的原则 必须完成临床前研究。 临床研究必须在国家药物临床试验机构进行，必须由具备资格的人员负责和参与。 必须制定出完整的、详细的临床研究方案。 临床试验方案必须获得伦理委员会的批准。 受试者选择等的开展必须遵守国家指导原则的规定。 试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。,新药临床研究的伦理 赫尔辛基宣言 病人的健康必须是我们首先考虑的事。 只有在符合病人的利益时，医生才可提供可能 对病人的生理及心理状态产生不利影响的医学 措施。 为了促进科学的发展和救助患病的患者，将实 验室的试验结果用于人体是不可缺少的。,男性，67岁，知识分子，医生以肺部肿物待查收入院。住院后，确诊为肺癌，但尚未告诉患者和家属。而患者告诉医生自己无儿无女，仅与66岁的老伴相依为命，如果是肺癌，不要将病情告诉他的老伴，以免她冠心病发作；如果手术，可以自己签字。医生此时怎样告知病情在道德上最佳？ A告知患者家属 B告知患者本人 C对患者和家属都告知 D对患者和家属都不告知 E 等等再说 答案：B,一位医生在为其患者进行角膜移植手术的前一夜，发现备用的眼球已经失效，于是到太平间看是否有尸体能供角膜移植之用，恰巧有一尸体。考虑到征求死者家属意见很可能会遭到拒绝，而且时间也紧迫，于是便取出了死者的一侧眼球，然后用义眼代替，尸体火化前，死者家属发现此事，便把医生告上法庭。经调查，医生完全是为了患者的利益，并没有任何与治疗无关的动机，对此案例的分析，哪个是最恰当的？ A 说明我国器官来源的缺乏 B 说明我国在器官捐赠上观念陈旧 C 说明医生为了患者的利益而摘取眼球 在伦理学上是可以得到辩护的 D 说明首先征得家属的知情同意是一个 最基本的伦理原则 E 说明医院对尸体的管理有问题 答案：D,受试者的权益,自愿参与权：自由决定参与和随时退出的权利。不迫使,无引诱。允许其中途（任何阶段）退出试验，对退出者不给与任何歧视和报复。 知悉权：即知情同意的权利，受试者享有了解临床试验中与自身利益有密切关系的信息资料的权利。研究者和申办者有及时向受试者解答相关提问，直至受试者完全明了。 隐私权：保密与临床试验个人隐私的权利。只有与试验有关的一些工作人员可以查阅。除在受试者同意的情况下，任何人都无权向外界披露。如要发表结果，可引用试验代号而非真实姓名。,受试者的权益,安全权：包括人身和财产安全，不因参与临床试验而遭受不必要损害的权利。有权拒绝不合理的危险，如提供的试验药品、标准品、对照品、安慰剂、医疗设施、实验设备、人员配备以及其他试验条件存在着不合理的缺陷，而这些缺陷可能威胁到受试者的人身和财产安全； 及时救治权：参与临床试验期间出现严重不良反应事件时，要求得到及时治疗的权利。 受试者的补偿权：受试者参与试验承受的身体和精神上的痛苦，给予一定的补偿，是为了帮助受试者克服这些痛苦，也是为了保证试验能够顺利地进行。,保障受试者权益的措施,建立独立的伦理委员会 独立伦理委员会（Independent Ethics Committee, IEC），又称机构审查委员会(Institutional Review Board, IRB)，ICH（国际协调会议, International Conference on Harmonization)对IEC、IRB同等认可。独立于研究者和申办者。 IEC以赫尔辛基宣言为指导原则，受中国有关法律、法规的约束。 签署知情同意书,伦理委员会,基本工作原则 合法、公正、独立、合格、多元、透明、及时和不营利。 IEC的组成 应有从事非医非药相关专业人员； 应有法律专家； 应有其他单位人员； 应有不同性别委员； 不少于五人； 必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票。,伦理委员会,IEC的工作程序及内容 制订审批工作的SOP，即审批程序 审批内容 1）SFDA批件 2）国家、省药检部门或药厂的药检报告 3）研究者手册 4）研究方案（附主要研究者及参加人员名单及简历） 5）知情同意书样本 6）病例报告表(CRF)。,伦理委员会,伦理审查要点 试验目的及试验方案设计的合理性（包括所需受试者样本的计算、用最少的受试者获得可靠结论的可能性） 应权衡受试者、相关受试群体和受试地区预期的利益与风险是否合理； 选择对照组药品的依据与理由（尤其是对选择安慰剂作对照时，需对设定安慰剂在伦理学上是否合理、是否可以接受做出评价）； 提前终止受试者试验的指征和标准；暂停或终止整个试验的指征和标准； 是否对高风险的试验有充分的质量和/或安全控制（如建立数据安全监测小组）、有无恰当的监查和稽查的安排等； 是否有合适的试验场地，可用的设施和应急措施。,伦理委员会,伦理审查要点 对受试者的医疗和保护 对所申请的试验，研究人员是否有资格和经验承担； 为试验目的而撤消或保留标准疗法的计划及理由； 试验期间及试验之后对受试者是否提供了必要的医疗护理、医疗咨询、医学心理支持。 试验后受试者可否获得试验药品的情况；是否考到药物研制成功后受试者获得试验后的利益； 受试者是否能无条件的自愿退出试验；研究过程中如果受试者自愿退出试验时将采取的措施； 延长使用、紧急使用或同情使用试验药物的标准； 对受试者的任何费用支出与补偿（包括金钱、服务、和/或礼物）的说明； 由于参与试验造成受试者的可能的损害时的补偿或治疗的规定。,伦理委员会,伦理审查要点 受试者的招募 选择受试者的人群特征情况（包括性别、年龄、文化程度、文化背景、经济状况和种族）； 接触和招募受试者的方式； 把所有信息传达给可能的受试者或他们的代表的方式； 受试者入选标准和排除标准。 受试者隐私的保护，受试者个人信息隐私的保护措施：对受试者的生物学样本的二次和多次使用是否做出了说明等 知情同意书,伦理委员会,IEC审议结论 同意 作必要修改后同意 不同意 终止或暂停先前批准的临床试验 上述结论由到会委员经讨论后投票决定，并签字。参与临床研究的委员不能投票。 上述审议内容及结论通过IEC审核表，由主任委员签发生效，才能正式开始临床研究。,知情同意书,知情同意书的语言 母语文字 符合国民受教育水准（9年义务教育） 语言应深入浅出、通俗易懂 知情同意书的签署 受试者本人 无能力表达或阅读者，由法定代理人（或监护 人）或见证人签署 研究者也须签字，并注明日期,知情同意的过程 信息的全面告知 取得受试者的充分理解 受试者应具备同意的能力，否则应由法定代 理人签署 自由同意，不给压力（无引诱，不强制） 可随时退出,知情同意书,执行“知情同意”中存在的问题,试验风险避重就轻；阳性对照药的风险被遗漏或过于简单 阴性对照试验时，不明确告知可能进入安慰剂组 受试者未被告之除试验药或对照药外的其他有效治疗方法,执行“知情同意”中存在的问题,知情同意书与研究方案的内容不一致； 试验过程不具体，如未告之取血的频度和总量、访视的次数和间隔； 受试者“无需任何理由，可随时退出试验”及“不会受到歧视和报复”的条文遗漏或强调不够； “补偿”原则有意回避或含糊其词,执行“知情同意”中存在的问题,各单位间对GCP的理解尚不一致，执行“知情同意”的尺度存在差异 签署知情同意书的方式尚不规范 受试者未阅读或未仔细阅读 受试者不提问或很少提问,期临床试验研究 目的 研究人体对新药的耐受程度以及药物在人体内的动力学特征，为期临床提出新药安全有效的给药方案提供依据。 内容 人体耐受性试验：在新药经过详细的动物试验研究的基础上，观察人对该药的耐受程度，也就是找出人体对新药的最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为提供期临床试验时用药剂量的重要科学依据。 人体药代动力学研究：人体药代动力学研究的目的是通过研究新药的吸收、分布、代谢与排泄的规律，为期临床用药方案的制定提供科学的数据。,期临床试验研究 人体耐受性试验设计 受试对象 最低受试者例数要求20-30例，男女受试者各半。 年龄：18 45岁，同批受试者年龄相差不超过10岁。 体重指数一般在19 24范围内，体重指数=体重(kg)/身高(m)2。 无嗜烟、嗜酒等不良嗜好。 无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过敏史。 全面体格检查 （身高、体重、呼吸、脉搏、血压、胸腹部检查等 ）和实验室检查 （血常规、血生化、尿常规、大便常规、ECG检查等）正常。 试验前详细了解试验性质、意义、可能的获益，可能带来的不便和潜在的危险。理解研究程序且自愿签署书面知情同意书。,期临床试验研究 人体耐受性试验设计 初始剂量的确定方法 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2。 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4。 Dollery法：同类药临床有效量的1/10。,期临床试验研究 人体耐受性试验设计 初始剂量的确定方法 根据临床前动物试验结果估算 Black well法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。 改良Black well法(考虑安全性，是目前常用的方案) ：二种动物急毒LD50的1/600及二种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，取最低者。 Dollery法(考虑有效性) ：最敏感动物的最小有效剂量的1/100 1/50。 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。,期临床试验研究 人体耐受性试验设计 初始剂量的确定方法 FDA推荐的药物安全起始剂量估算 NOAEL(no observed adverse effect level)：相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量。 换算系数：依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例。 HED (human equivalent dose)：成人等效剂量的1/10。 MRSD(maximum recommended starting dose)：临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量。 SF(safety factor)：根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。 将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD。,期临床试验研究 人体耐受性试验设计 最大剂量的确定方法 临床应用同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量。 动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10。 Dollery法：动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5 1/2。 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量。,标准体重动物的由动物a到动物b的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）,注：例1 已知150 g（标准体重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。 例2 已知20 g（标准体重）小鼠用4 mg.kg-1，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab=0.150，故犬的剂量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。 例3 已知8 kg（ 标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（1）查表2，犬a行，小鼠b列的Rab=6.67，故20 g小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（2）现22 g小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重W标=20 g，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到3%；（3）38 g老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于31 46 g的老龄鼠。,期临床试验研究 人体耐受性试验设计 中间剂量的确定方法 费氏递增法(改良 Fibonacci 法)：开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+30% +35%，以后均按 +1/3 递增。 最终剂量的确定要考虑到制剂规格，并结合给药方便。,期临床试验研究 人体耐受性试验设计 试验分组及剂量递增方法 起始剂量至最大剂量一般设4 6个剂量组。 每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。 在低剂量时，每组可仅试验2 3人；接近治疗量时，每组6 8人，双盲随机分配其中1 2例使用安慰剂。一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。,期临床试验研究 人体耐受性试验设计 给药途径 应与预期的临床用药一致。 观察指标 全面的临床（症状、体征）及室验室检查等。 其他 为了排除研究过程中暗示产生的头昏、胃肠道不适等主观症状的干扰，在各组受试者中可少数人服用安慰剂（双盲法）。 统计学分析应与临床实际相结合。 要重视个例的检测数值异常。,期临床试验研究 TGN1412事件 2006年3月13日，8名健康志愿者在伦敦Northwick Park医院接受TGN1412期临床试验。 TGN1412属于单抗药物。与多数单抗拮抗某一生理反应相反，其与T细胞上CD28受体结合，并单独激活T细胞,使T细胞增殖分化，进一步激活体内免疫系统。拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗。 6名接受药物志愿者注射后90分钟内都出现严重全身炎症反应，12 16小时内出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血。24小时内，出现淋巴细胞和单核细胞耗竭。无1例死亡，最严重的住院3个多月，全部足趾切除和3个手指部分切除。安慰剂组2名志愿者无任何不良反应。 TGN1412是TeGenero的首个产品，从生产到进入临床试验才2年多时间，从MHRA批准TGN1412进入临床试验到试验开始总共才45天。,TGN1412事件发生原因,TGN1412事件分析 TGN1412在生产、储存等过程无问题。稀释和输注过程无差错，无污染。猕猴50 mg/kg无不良反应，而本次剂量低于该剂量的1/500。在灵长类动物试验中，TGN1412导致CD4+ 和CD8+ T细胞一过性升高，血清IL-2、IL-5、IL-6中度升高，但没有出现细胞因子释放综合征； 2007年1月25日，英国伦敦帝国学院、伦敦国王学院和Babraham研究所的学者在法国一个移植会议上提出，人体记忆T细胞(实验动物体内不存在)可能是造成TGN1412期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素； 药物的安全性未得到充分论证； 实施临床试验的研究者没有受到良好培训； 志愿者对可能发生的危险也了解不足； MHRA为了吸引医药公司到英国进行临床研究而放宽了药物临床研究的审批。,临床随机对照试验研究 期、期、临床试验以及临床研究中不属于前二者的临床随机对照试验，其目的各有不同，但其随机、盲法、对照设计的核心是一致的，因此，着重介绍临床随机对照设计的基本原则与方法。,临床随机对照试验研究 设计原则 明确研究目的：提出本次临床研究所要解决的问题，以便进行合理的设计，研究结束时能对问题作出回答。 代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样应符合总体规律的原则。 重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。 随机性：要求试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。 合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。,临床随机对照试验研究 设计方法 随机 受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素。 为更好保证可比性，可采用分层随机。 随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。 配对 异体配对：以预后因素作为配对条件，如把同年龄段(如相差5岁)、同性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最少。 自身配对：同一受试者先后接受两种不同的处理(也称自身前后对照)；也同一受试者不同部位(如左右对称部位)接受不同的处理。,临床随机对照试验研究 设计方法 对照 空白对照：对照组不施加任何处理因素。 安慰对照：安慰剂是一种不含活性药物的制剂，并加工成大小、形状、颜色等均与试验药物一样，安慰剂对病人来说，本身没有效能，但可能产生效果或副作用。 标准对照：也称阳性对照。在设立对照时，必须选择公认的、效果好的方法作为标准对照。 双模拟对照：如果两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用双模拟对照，实际上是同时使用不同制剂的标准对照和安慰对照。,临床随机对照试验研究 设计方法 盲法 不盲：受试者和研究者均知道分组情况 。 单盲：受试者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能产生。 双盲：受试者和研究者均不知道分组情况，保证资料的获取和评价不偏不倚，客观地进行。