课件：药理学第五至九章.ppt

第五章 传出神经系统药理概论,分类 按解剖分 运动神经 植物神经 交感神经 副交感神经 按递质分 胆碱能神经 肾上腺素能神经 (Dale 1954年提出),自主神经系统分布示意图,蓝色 胆碱能神经；红色 去甲肾上腺素能神经；实线：节前纤维；虚线：节后纤维,传出神经分类模式图,植物神经和躯体运动神经解剖和神经递质,肠神经系统(ENS)环路简化图,传出神经系统递质(transmitter),化学传递学说的发展 1921年德国Loewi离体双蛙心灌流实验； 1926年证实为乙酰胆碱； 1946年Von Euler证实交感神经递质去甲肾上腺素 传出神经突触的超微结构 胆碱能神经纤维形成的突触及主要结构 突触前膜突触后膜突出间隙囊泡 交感神经纤维形成的突触及主要结构 膨体，其余同胆碱能纤维 传出神经递质的生物合成及贮存 乙酰胆碱(acetylcholine, ACh) 去甲肾上腺素( noradrenaline, NA) 传出神经递质的释放 传出神经递质作用的消失,胆碱能神经末梢递质的合成、贮存、释放和代谢,去肾上腺素能递质合成、贮存、释放和代谢,去肾上腺素能递质合成,传出神经系统的受体(receptor),胆碱受体 M胆碱受体(muscarinic): M1、M2、M3、 M4、M5 M2 M4与Gi/Go耦连； M1 M3 M5与Gq/11耦连 N胆碱受体(nicotinic): N1 （NN受体，nicotinic neuronal ） N2 （NM受体, nicotinic muscle ）,与M1相似,N胆碱受体,NM胆碱受体,肾上腺素受体,受体： 1受体(与Gq 耦连，1A 1 B1D)、 2受体(与Gi 或Go 耦连，2A2B 2C) 受体(与Gs 耦连): 1受体、2受体、3受体,肾上腺素受体,肾上腺素受体立体结构图(上)和拓扑异构图(下),传出神经系统作用部位及其功能,心脏 1 支气管平滑肌 2 骨骼肌血管 2 皮肤内脏血管 ,传出神经系统作用部位及其功能,皮肤 竖毛肌 收缩 (+)-R 汗腺 体温调节 体温增加 (+) M-R 大汗腺分泌(紧张时) 汗腺分泌(+) -R 骨骼肌 存在交感胆碱能舒张纤维 自主神经末梢 ACh (+)交感神经突触前膜M-R, NE释放 NE (+)副交感神经突触前膜-R, ACh释放,传出神经系统药物基本作用及其分类,传出神经系统药物基本作用 直接作用于受体 影响递质 影响递质生物合成 影响递质释放 影响递质转运和贮存 影响递质的生物转化 传出神经系统药物分类,第六章 胆碱受体激动药,一、胆碱酯类 乙酰胆碱，醋甲胆碱，卡巴胆碱，贝胆碱 二、拟胆碱生物碱 毛果芸香碱，槟榔碱和毒蕈碱,乙酰胆碱(acetylcholine , ACh),药理作用 M样作用 心血管系统 血管扩张 心脏： 减慢心率；传导（房室结和普氏纤维）减慢；心肌收缩力减弱；缩短心房有效不应期 胃肠道 泌尿道 其他 腺体眼神经节和骨骼肌中枢支气管兴奋颈动脉体和主动脉体,乙酰胆碱对血管内皮的作用,腺体 汗腺，唾液腺，气管和支气管腺,泪腺，消化腺分泌增加 眼睛 瞳孔缩小； 眼内压下降； 调节痉挛，看远物模糊，看近物清楚。,M样作用,房水回流通路,眼球前房的结构,药物对眼的调节,M胆碱受体阻断药的作用,M胆碱受体激动药的作用,N样作用,N1-R激动 神经节兴奋:作用复杂，优势支配 肾上腺髓质兴奋：释放肾上腺素和去甲肾上腺素 N2-R激动 骨骼肌兴奋 CNS作用 兴奋,胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较,毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品),机制：激动M-R 作用： 眼睛 缩瞳降眼压调节痉挛 腺体 分泌增加 应用： 青光眼 虹膜炎 阿托品等抗胆碱药中毒,毒蕈碱,经典M胆碱受体激动药 食用野生蕈中毒毒理 丝盖伞菌属和杯伞菌属毒蕈碱含量高 M样症状（流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克） 食用野生蕈中毒解救 特殊解毒药：阿托品,N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine，尼古丁） 兴奋自主神经节和神经肌肉接头 对神经节的N受体作用呈双向性 短暂兴奋后持续抑制 对神经肌接头作用同神经节类似 作用广泛、复杂，无临床实用价值，仅具毒理学意义 烟草 烟碱成分和其他致病物质 吸烟对健康有害,第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,一、胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 分类 真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶,AChE） 假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶,BChE） AChE活性 结构,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,二、抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明，毒扁豆碱， 他克林等 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,抗胆碱酯酶药的作用机制,抗胆碱酯酶药的作用机制,易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性,药理作用 眼 胃肠道 骨骼肌神经肌肉接头 其他部位的作用 体内过程 临床应用 重症肌无力；新斯的明吡斯的明安贝氯胺 腹气胀和尿潴留;新斯的明 青光眼;毒扁豆碱地美溴铵 解毒;新斯的明毒扁豆碱 阿尔茨海默病;他克林利凡斯的明加兰他敏 不良反应 同有机磷酸酯类,常用易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明(neostigmine) 药理作用 兴奋骨骼肌：最强， 兴奋平滑肌：胃肠、泌尿等 其他：心脏、腺体和眼睛作用较弱,新斯的明(neostigmine),临床应用 重症肌无力 手术后腹气胀及尿潴留 阵发性室上性心动过速 解救非除极化型肌松药（N2受体阻断药）中毒 不良反应 胆碱能危象：恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌颤或肌麻痹 禁忌证 机械性肠梗阻或泌尿道梗阻病人,其他胆碱酯酶抑制剂的比较,药物 作用特点 吡啶斯的明 稍弱，副作用少，维持时间长 依酚氯铵 抗AChE作用减弱，对骨骼肌作用 (腾喜龙) 选择性高，作用快而短暂，用于诊断 安贝氯铵 作用强，时间长，口服用于重症肌无力 毒扁豆碱 毒性大, 作用强, 局部用于青光眼 地美溴铵 作用时间长，用于青光眼 他克林 滞留于CNS，用于阿尔茨海默病 有肝毒性,难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,低毒类(LD50=100-1000mg/kg) 敌百虫、马拉硫磷、乐果 强毒类(LD50=10-100mg/kg) 敌敌畏 剧毒类(LD50=1-10mg/kg) 内吸磷、 对硫磷、甲拌磷 超剧毒类(LD501mg/kg) 塔朋、梭曼、沙林,难逆性抗胆碱酯酶药的中毒机制,中毒表现,急性中毒 轻度中毒：M样作用 中度中毒：M样N样 重度中毒：M样N样CNS症状 慢性中毒 瞳孔缩小，多汗、腹泻等，AChE活性降低,中毒治疗,消除毒物 敌百虫禁用碱性溶液洗胃 解毒药物 应用原则-联合、尽早、足量、重复 M-R阻断药 - 阿托品 尽早、足量、反复“阿托品化”轻度中毒 胆碱酯酶复活药：碘解磷定、氯磷定 对乐果中毒无效 对症治疗 维持病人气道通畅； 用地西泮控制惊厥 抗休克,阿托品化的临床表现,瞳孔较前扩大 口干、皮肤干 颜面潮红 肺湿罗音消失 心率加快,胆碱酯酶复活药的解毒机制,胆碱酯酶复活药,氯解磷定 可肌注或静注 作用极快 不良反应较小 恢复AChE活性和直接解毒作用 减轻N样症状，迅速抑制肌束颤动，改善部分中枢症状 治疗量毒性小，肌注局部有轻微疼痛；静注过快或剂量过大毒性明显 碘解磷定 药理作用和应用同氯解磷定； 水溶液不稳定， 静脉注射给药； 治疗量不良反应小；剂量过大或静注过快不良反应多,第八章 胆碱受体阻断药,M胆碱受体阻断药(cholinoceptor-blocking drugs) 又称平滑肌解痉药 代表药：阿托品 N1胆碱受体阻断药(N1-cholinoceptor-blocking drugs) 又称神经节阻断药 代表药：六甲双铵，美甲明 N2胆碱受体阻断药(N2-cholinoceptor-blocking drugs) 又称骨骼肌松弛药 代表药：琥珀胆碱，筒箭毒碱、泮库溴铵,M胆碱受体阻断药,阿托品和阿托品类生物碱 阿托品、东莨宕碱、山莨宕碱 阿托品合成代用品 合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺 合成解痉药 季胺类解痉药：丙胺太林、奥芬溴铵等 叔胺类解痉药：贝那替秦(胃复康)、双环维林等,阿托品(atropine),体内过程：有机酯类,脂溶性高 吸收：易透过胃肠道和结合膜 分布：广泛 消除：肝肾代谢排泄，t1/2约6h,对眼的作用持续72h,药理作用,机制 阻断M胆碱受体;大剂量亦阻断N-R 作用 腺体：抑制腺体分泌 眼睛：抗M样作用 平滑肌: 松弛 心血管系统： 心脏：心率增快；传导增快 血管与血压：改善微循环 CNS：先兴奋后抑制,临床应用,解痉 用于内脏绞痛 抑制腺体分泌 用于麻醉前给药 眼科 虹膜睫状体炎 检查眼底 验光配镜 缓慢型心律失常 心动过缓，房室传导阻滞 抗休克 感染中毒性休克 有机磷酸酯类中毒解救,阿托品作用与剂量的关系,不良反应及中毒,副作用 多 中毒解救 毛果芸香碱或毒扁豆碱 禁忌证 青光眼 前列腺肥大,消旋体称654-2 中枢作用弱，外周作用较强 血管解痉 平滑肌解痉 毒性较低,山莨菪碱特点,中枢与外周作用强，外周作用同阿托品 中枢抑制，欣快感 临床应用 麻醉前给药，优于阿托品 晕动病，抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层，预防给药效好 妊娠呕吐及放射病呕吐 帕金森病 中药麻醉，代替中药洋金花,东莨菪碱特点,M受体阻断药的比较,作用 阿托品 东莨宕碱 山莨宕碱 抑制腺体 1/20-1/10 眼睛 1/20-1/10 平滑肌 CNS 兴奋 抑制 1/20-1/10,阿托品合成代用品,合成解痉药,季胺类解痉药 异丙托溴铵 非选择性M胆碱受体阻断药 气雾吸入给药 噻托溴铵 M1M3受体选择性阻断药 干粉注射给药 主要用途：治疗慢性阻塞性肺部疾病 溴丙胺太林（普鲁本辛） 选择性作用于胃肠道M受体 主要用途：胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛 叔胺类解痉药 贝那替秦（胃复康）缓解平滑肌痉挛抑制胃酸分泌安定作用 主要用途： 兼有焦虑症的溃疡病人 肠蠕动亢进及膀胱刺激症者,选择性M受体阻断药,哌仑西平（pirenzepine） 替仑西平（telenzepine） 特点 选择性M1受体阻断药 哌仑西平治疗量下较少出现口干视力模糊 哌仑西平还不易进入中枢，无阿托品样中枢兴奋作用 应用 消化性溃疡 慢性阻塞性支气管炎,骨骼肌松弛药,除极化型肌松药 琥珀胆碱 非除极化型肌松药 筒箭毒碱，维库溴铵，阿曲库铵等,除极化型肌松药,I相阻断（去极化） 去极化膜仍然保留去极化而对其他冲动没有反应，兴奋收缩偶联要求终板复极和重复激发以维持肌力 此相为AChE抑制剂增强，而不可逆转 II相阻断（脱敏阻断） 连续给药，膜初期的去极化降低而使膜复极化，但只要琥珀胆碱存在，膜不能被乙酰胆碱再去极化 此相为AChE抑制剂拮抗 琥珀胆碱已不是I相的激动作用，而是离子通道阻断作用,去极化型肌松药特点,最初可持续短时肌束颤动 连续用药可产生快速耐受 抗AChE药不仅不能拮抗，反能加强之 治疗量无神经节阻滞作用,琥珀胆碱(司可林),体内过程 为假性胆碱酯酶代谢 临床应用 内窥镜检查；较长时间手术 不良反应 窒息备呼吸机 升高血钾 血钾升高倾向疾病禁用 眼内压升高 青光眼禁用 高敏、恶性高热与氟烷合用易出现，遗传缺陷，死亡率高 肌痛，促组胺释放,非去极化肌松药, 对N胆碱受体有亲和力而无内在活性;与ACh竞争N2受体，又称竞争性肌松药 阻断作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗，阻断作用可被逆转 治疗量对神经节有阻断作用 有拟组胺作用,除极化肌松药与竞争性肌松药的比较,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改