课件：腹腔、膀胱热灌注化疗的临床应用及其新进展.ppt

李旭东 广东省中医院珠海医院,腹腔、膀胱热灌注化疗的 临床应用及其新进展,是腹腔恶性肿瘤最常见、多发的并发症 一把沙子、芝麻、米粒：预后差,一、背景：腹膜种植,胃癌腹膜转移：研究最多， FCC是根源,FCC是种植的主要原因（种子），阳性者5年生存率仅7.1% Fujimoto等报告236例胃癌患者，FCC阳性率33% ，与浸润深度关系 Nakagawa S et al. Gastric Cancer. 2007;10(1):29-34. 陈峻青等中国实用外科杂志，1996，16(1)：616-7 Fujimoto T，Oncology. 2002;62(3):201-8.,t2：侵犯浆膜下层，t3：穿透浆膜层，t4：侵犯周围脏器,Sugarbaker等2003年提出的胃癌种植机制,Sugarbaker, et al. Seminars in Surgical Oncology 2003; 21:233248,解决方案：腹腔热灌注化疗,概念：将含化疗药物液体、恒温充盈到腹腔、维持一 定的时间（恒温浸泡腹腔） 针对性预防和治疗腹腔种植转移,关键词：温度、时间、容量、药物 （HPPC、IHPC、HIPC、HIPEC）,43直接杀伤肿瘤细胞，而不影响正常细胞。 对DDP药代动力学：腹腔浓度是血浆中的73倍，约在给药后11.5 h达到血浆最大浓度，腹腔液体排出后仍有65留在体内。,二、理论基础,Kunisaki C, et al. Hepatogastroenterology. 2006;53(69):473-478. Kim JY, et al. Gastric Cancer. 2001;4(1):27-33. Yonemura Y, et al. Hepatogastroenterol 2001; 48:17761782. Panteix G, et al. Anticancer Res. 2002; 22(2)：1329-1336,Teicher研究：在相同的时间、浓度条件下 MMC抗肿瘤活性43是37时的40倍,热化疗增敏 在相同时间、浓度下，5-FU，DDP，THP进行HIPEC， 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。,4042:增敏作用 1+1=2 4345:协同作用 1+12,CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443 EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2) OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212 Teicher BA, Cancer Lett, 1994, 82(1):17-25.,（1+12）,Tang L 等对42只家兔胃癌腹膜转移模型进行研究，以评价CRS联合HIPEC的安全性和有效性。 HIPEC: 多西紫杉醇10 mg+卡铂40 mg/只；42.00.5 30 min,家 兔 42 只,对照组14只：不做任何治疗,减瘤组14只：单纯减瘤手术,联合组14只：减瘤+腹腔热灌注化疗,动物实验,IF: 3.508 Tang L, et al. J Transl Med. 2011V9N:53.,第27天，减瘤组家兔腹腔情况,第27天，减瘤+HIPEC组家兔腹腔情况,IF: 3.508 Tang L, et al. J Transl Med. 2011V9N:53.,IF: 3.508 Tang L, et al. J Transl Med. 2011V9N:53.,CRS联合HIPEC较单纯CRS和对照组均能明显延长生存期（P = 0.00）,IF: 3.153 Pelz JO, et al. Klaver, et al. BMC Cancer.2005V5N:56.,大 鼠 18 只,第一组：对照组6只 第二组：MMC 10 mg/腹腔给药组6只 第三组：HIPEC组（MMC 15 mg/）6只,结果：无并发症，对照组肿瘤大量生长，MMC组明显减少，热化 疗组最少；MMC热化疗对于结肠癌鼠模型具有明显杀肿瘤作用,Pelz JO 等对18只接种鼠结肠癌CC-531细胞10天后的大 鼠行HIPEC，以评价HIPEC的疗效 HIPEC：MMC 15 mg/；40.541.5 90 min,对照组腹腔广泛转移,MMC治疗组,HIPEC组,三、腹腔热灌注治疗的 临床应用简介,适应症： 1、恶性腹腔积液； 2、腹膜广泛转移癌（包括来源于胃癌、大肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆系癌、胰腺癌、腹膜假性粘液腺癌等）； 3、胃癌、大肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆系癌、胰腺癌、腹膜假性粘液腺癌等腹部恶性肿瘤术中、术后的腹膜转移预防；,腹腔热灌注治疗的临床应用简介,4、术后腹腔内复发转移者； 5、腹部恶性肿瘤手术中和手术后的腹腔预防肿瘤种植； 6、恶性肿瘤肝转移的治疗； 7、化脓性腹膜炎的廓清治疗。,对腹腔积液怀疑为恶性，但经腹腔积液细胞学检查等方法仍未找到癌细胞者，可行腹腔镜手术取活检经快速病理证实后即行腹腔热灌注治疗。,腹腔热灌注治疗疗程： 治疗性（加化疗药） 3次 预防性（加化疗药） 13次 一般隔天一次 每次恒温灌注时间为60分钟 温度：430.16 灌注液体量：3-5L,腹腔热灌注治疗禁忌症,（1）终末期恶液质患者； （2）腹腔广泛粘连患者； （3）腹腔被肿瘤充满的患者； （4）完全性肠梗阻患者； （5）严重出凝血障碍患者； （6）严重心肺等重要器官功能不全者； （7）肿瘤部位有结核者。,四、膀胱热灌注治疗的临床应用,1、各种浅表性膀胱肿瘤保留膀胱术后预防性治疗。 2、多发性浅表性膀胱肿瘤。 3、浸润性膀胱癌的术前治疗等。,膀胱热灌注治疗疗程： 每3天一次 每个疗程4次 每次灌注时间为45分钟 温度：450.16 灌注液体量：至膀胱完全充盈为止。,五、 腹腔热灌注治疗临床应用进展,1980年，Spratt 最早设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置，治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水，减瘤术后，灌注2.5L林格氏液，1.5小时后升至42 ，注射化疗药物， 8天后重复一次。,结果：CEA由126.5mg/ml降到22.6mg/ml 腹水消失，随访8个月未复发,目前，HIPEC在预防和治疗腹膜种植转移的作用已得 到了国外学者的广泛重视。,结果： 生存率 1年 2年 3年 HIPEC组22例 95% 89% 68% 常温灌注组18例 81% 75% 51% 单纯手术组18例 43% 23% 23%,Fujimura等对58例胃癌术后分为三组进行对照研究,HIPEC组：术后HIPEC+DDP300mg/m2、MMC30mg/m2 化疗,灌注液盐水10L加热到4142 常温组： 术后腹腔化疗 手术组： 仅行手术治疗,Takashi Fujimura. World J. Surg. 18, 150-155, 1994.,结论：HIPEC能明显提高胃癌1、2、3年生存期,1、进展期胃癌相关研究,HIPEC能够有效清除FCC,FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较,Kaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.,Kaibara等报告234例进展期胃癌患者：,2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会，美国和欧洲55家医院专家对“结肠癌腹膜癌”形成治疗指南：减瘤术+HIPEC,IF：3.898 Ann Surg Oncol.2007;14(1):128-33,2、结直肠癌相关研究,Franko J, et al. Cancer, 2010, 116(16): 3756-3762,2001年至2007年，105例大肠癌腹膜癌 2010年 CRS+HIPEC+全身化疗：67例，中位OS： 34.7个月 全身化疗：38例，中位OS： 16.8个月 HIPEC：奥沙利铂460 mg/m2，41-42 ，30 min,Cashin PH, et al. Eur J Surg Oncol, 2012, 38 (6): 509-515,1996年至2010年，151例结直肠癌腹膜癌 2012年文献 CRS+HIPEC；69例，中位OS ：34个月，5年OS： 40% CRS+ SPIC：57例，中位OS ：25个月，5年OS: 18% 探 查：25例，中位OS ：6 个月，5年OS: 0% 结论：HIPEC能提高结肠癌腹膜癌患者的长期生存率,IF: 4.13 Baratti D. Ann Surg Oncol, 2008, 15(2)：526-534.,Baratti等报告104例PMP，CRS+HIPEC：CRS 42.5-60分钟，4-6L，700ml/min,DDP+MMC,3、HIPEC腹膜假性黏液瘤（PMP）,IF: 4.13 Baratti D. Ann Surg Oncol, 2008, 15(2)：526-534.,随访：1-120个月，中位37，剩余肿瘤结节 2.5 mm,5年OS与PFS 明显提高,4、HIPEC-恶性腹水,Garofalo 等报告：应用腹腔镜辅助HIPEC14例恶性腹水，42， CR 93%， PR 7% ，有效率100% IF：2.491 Eur J Surg Oncol. 2006;32(6):682-5.,崔书中等报告：应用腹腔镜辅助HIPEC治疗16例胃癌伴恶性腹水，43，CR 90.5% ，PR 9.5% IF：2.08 World J Gastroenterol 2010; 16(15): 1901-7.,Facchiano 等报告：应用腹腔镜辅助HIPEC治疗5例胃癌术后恶性腹水，45，CR100% IF：2.491 Eur J Surg Oncol. 2008;34(2):154-8.,43例患者 上皮性卵巢癌c -c PS 0-2分 细胞减灭术后辅助诱导 化疗完全有效的患者 各脏器功能正常 年龄75岁 随访大于8年,19 例CRS+ HIPEC：紫杉醇175毫克/ m2，43 - 44 ,90分钟,24例对照组：CRS+常规化疗,2010年,5、卵巢癌,8年PFS率 HPEC paclitaxel：63.16% control组：29.17% P0.02,8年OS率 HIPEC paclitaxel：84.21% control组：25.0% P 0.00,入组：43例进展期卵巢癌患者（包括原发或复发），最大限度减瘤，术后辅以HIPEC 腹膜种植程度用腹膜癌指数评估（PCI），减瘤程度采用完全减瘤指数评估 CRS后HIPEC，DDP+THP-90min，如为吉西他滨则灌注60min（吉西他滨用于铂类不敏感患者），42.543,2012年,结果：5年OS为54%，平均生存期：306个月 PCI15， 5年OS为62.5%，CC0者： 5年OS为70% 单变量分析: 减瘤程度、PCI、有无合并腹水、是否辅以全身化等和患者生存预后密切相关。 结论：完全CRS联合HIPEC治疗卵巢癌是一项具有良好的耐受性、可行性和充满希望的好方法。,1、HIPEC作为术后的辅助治疗，可提高进展期胃癌、 大肠癌的5年生存率约10-15%（预防） 2、提高腹膜假性黏液瘤5年生存率约40%（治疗） 3、恶性腹水有效率90%以上 （治疗）,综合文献资料结论,HIPEC防治腹膜种植疗效独特！,亚洲：胃癌文献多 欧美：大肠癌文献多 大肠癌的疗效要优于胃癌,HIPEC 文 献,1、技术方法简单：4249，人工、简易 安全隐患大、质控难 2、没有发挥HIPEC的安全-有效的最大化 3、虽然有效果，还没有达到最好效果,关 键：控 温 精 度,HIPEC存在问题：技术方法,（）60min-44 进行小鼠HIPEC，肠穿孔坏死 （）应用HIPEC治疗106例腹膜种植，温度42-45-60min， 4例死亡，7天剖腹，小肠坏死，控温重要性,HIPEC并发症：热损伤（控温重要性）,Dominique Elias. Annals of Surgical Oncology 2007 14(6) ):18181824,六、精确腹腔热灌注化疗的临床应用,1、临床技术方法建立 2、动物实验 3、临床技术方法的建立及应用,精确腹腔热灌注化疗（HIPEC）： Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy 将含化疗药的液体，持续、恒温、灌注、充盈患者腹腔 内、维持一定的时间，预防和治疗腹腔种植转移 我院的技术规范： （）持续灌注、43、3-5L、60分钟 （）术中或术后多次进行（1-3次） 设备：BR-TRG-I型热灌注治疗系统,广州医学院附属肿瘤医院、中山大学肿瘤医院等,1. 临床技术方法建立,控温 0.05，超微过滤15U， 多重保护 2009年11月SFDA批准的三类设备,主要技术参数：国际领先,BR-TRG-I型热灌注治疗系统,崔书中等. 中华生物医学工程杂志2009；15（6）：343-346.,2. 动 物 实 验 目的： 检验BR-TRG-I型系统性能 -控温 探索腹腔热灌注的技术方法-循环 探索腹腔热耐受的极限温度-耐受 为建立临床技术方法提供依据,CHPPC 43、44、45恒温90min,45-90严重热损伤,43 - 90min- CHPPC对人体是安全的,崔书中等. 中国比较医学杂志. 2009;19（10）：27-31,43-90无粘连,44-90轻度粘连,2006年8月份以来，截至今年2月份，国内应用 BR-TRG热灌注治疗系统已实施手术超过15000例次；平均每名患者1.6次，最多1名患者12次 腹腔: 430.16，60min 胸腔: 480.16，60min 膀胱: 450.16, 45min,3、 临床应用,胃癌、大肠癌、卵巢癌、假性黏液瘤、 肝胆癌、胰癌、膀胱癌、肺癌、间皮瘤,结果：安全 有效,1. 成功100，169个胃-肠、肠-肠吻合者，1例吻合口瘘 （粘液瘤、与手术有关） 2. 随访：未发现肠粘连、肠梗阻、切口种植等并发症 3. 56例恶性腹水,有效率91%，平均生存9.9个月 4. 3例乳糜性腹水，1次治疗后乳糜全部消失，CR1，PR2,资料由解放军404医院牟洪超主任提供,庞XX，男，60岁，2009年5月因“腹胀1月余”,确诊为“胃癌腹腔转移并大量腹水” 腹水可查见游离癌细胞，先后放腹水4500ml 行3次HIPEC 43-90分钟，腹水消失 2009-9先后行全身化疗3程 手术：不能切除，广泛种植,（1） “期”胃癌-B超- HIPEC,2009-04 胃窦、体不规则增厚， 腹盆腔大量积液,2010-05 腹腔播散较前进展，肝脏转移，未见腹水，带瘤生存18个月,带瘤生存18个月,(2) 结肠癌腹膜癌,2010-8出现下腹胀痛伴大便习惯改变，大便带血，肠镜病理提示腺癌,CT示：盆腔内双附件巨块型占位，大小分别7080mm、13090mm，考虑卵巢癌,2010-9-17全麻行乙状结肠癌切除术+卵巢癌减瘤术,术后病理：乙状结肠癌卵巢转移,术后行 HIPEC 3次：DDP 120mg + 5-FU 3.5g 43 90min；,术后Xelox方案化疗8程,2012-2-5出现：肝转移瘤,2012-2-20我院CT提示肝右叶转移瘤 CA199 70.910 u/ml（ 灌注前：152.000 ）， CEA 17.96 ng/ml（灌注前： 105.40 ）， CA242 53.601 u/ml。,17个月之后,肝右叶转移瘤切除，术后病理：转移性腺癌,术中探查，腹、盆腔未见明显粘连，未见种植灶,李X，男，52，2008.5行“右半结肠切除+减瘤术”+5次HIPEC:430.2 -60min-5L， 减瘤4.3 kg，已生存48个月，没有二次手术,（3）腹膜假性粘液瘤 湖南,小肝癌肝移植3年，血性腹水6L ，AFP2000，HGB7 g，FCC（+） 07/7/17腹腔镜。,07/7/25行HIPEC4次后腹腔镜，腹水消失，AFP200，未输血，HGB升至11 g，癌结节减少、缩小，每天口服FK506，生存9月余。 共进行12次HIPEC。,（4）肝癌 移植后 广泛种植,（5）胰腺癌伴大量腹水,蔡美生，男，47岁，胰腺钩突部占位约5*3cm，伴腹膜后多 发淋巴结转移，腰痛剧烈 行粒子植入术，33粒，术后疼痛明显减轻 粒子植入前：CA19912000u/ml 粒子植入后： 2804u/ml 但出现大量恶性腹水，腹胀，不能进水 3次HIPEC：43-60min-5L， 5-FU 5g + 奥沙利铂200mg 腹水消失 HIPEC前： CA199 6683（u/ml ） HIPEC后5天： CA199 3269,术 前 CT,HIPEC后7天CT，腹水消失，3月后，随访无腹胀。,生存9个月,2次HIPEC：43-90min-5L， 5-FU +DDP,入院诊断：结肠癌术后肝转移并大量腹水,高XX，男，63岁，结肠癌术后一年，术后全身化疗6个疗程，腹胀6个月，CT示：肝内广泛转移病灶，腹腔大量积液；,（6）乳糜性腹水,3例，CR1例，PR2例,HIPEC前后对比，腹胀明显缓解，腹水清亮,（7）卵巢癌 大量乳糜样癌性腹水,治疗前大量癌性腹水 治疗后腹水消失,刘X，女，72岁，PET/CT示：腹盆腔中量腹水，卵巢癌?腹水查 见腺癌细胞。行3次HIPEC：第1次腹水呈乳糜样约4L，第2天呈 淡黄色，腹水消失。,2009-07-07剖腹探查： 小肠系膜及卵巢小结节,病理未见癌，钙化,仅行HIPEC，已生存39个月， 健康生存,2006年10月确诊为左卵巢腺癌