药物治疗学-哮喘的药物治疗ppt课件.ppt

呼吸系统疾病的药物治疗学 （Pharmacotherapy of Respiratory Disorders） 呼吸系统疾病是非常常见的系统疾病。包括： 1 细菌感染性疾病：支气管炎、气管炎，大叶性肺炎和支气管肺炎，肺脓肿，肺结核，支原体肺炎，等。 2 结缔组织性疾病：肺纤维化疾病。 3 过敏性疾病：支气管哮喘。 4 继发其他疾病：支气管扩张症，肺气肿，肺心病，慢性阻塞性肺病，等。,哮喘的药物治疗 （Pharmacotherapy of asthma） 重庆医科大学药学院 药理 周岐新 一、哮喘的定义 哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重要作用的慢性炎症性疾病。这种炎症引起患者反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等症状，以夜晚和早早晨症状最严重；常伴有程度不等的可逆性气道阻塞；也引起患者支气管对多种刺激的反应性增高。 二、哮喘的流行病学 1、我国：发病人数估计1500-2000万。0-14岁儿童发病率约2%（2000）。（钟南山院士）。,2、美国：发病率5%，约1400-1500万人。儿童发病率6.9%，非洲裔发病率19%。每年花费约$60.2亿。 早期接触变应原和气道刺激物及空气质量下降是哮喘发生的危险因素。 疾病自然历程：约30-70%的哮儿童进入成年后疾病减轻或消退。但呼吸道对刺激物的高反应性仍然存在。 三、病因 触发哮喘的因素是多源性（表1） 明显的遗传倾向：多基因遗传；单卵双胎儿同时发病机率50%。 四、病理生理 1、支气管高反应性（Bronchial hyperresponsiveness，BHR）确诊哮喘的金标准（Hallmark）。与气道炎症,症、上皮纤维化和重构（remodeling）有关。 2、气道内膜组织学变化 （图1） 明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高度膨胀状态（黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡）。 典型病理： 气道平滑肌明显肥厚和增生； 气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落和水肿； 黏液腺肥大并呈高分泌状态； 气道重构：上皮纤维化，杯状细胞/纤毛细胞比增加。 气道阻塞代表不可逆过程。 五、哮喘的细胞和生物化学特点,1、炎症过程 哮喘炎症与上皮细胞损伤和黏膜通透性增加有关，使有害刺激物更易接触到气道平滑肌，致气道BHR。 防治哮喘重要措施之一：减轻炎症 ，降低BHR。 2、炎症细胞 肥大细胞：表面抗原-抗体反应，运动刺激等，释放许多过敏致炎介质：组织胺、嗜酸性和嗜中性白细胞趋化因子、LTs、PGs、PAF等。 嗜酸性白细胞（EC）：其颗粒成分major basic protein（MBP）与气道上皮损伤密切相关。 肺泡巨嗜细胞：清道夫功能。但释放许多介质：PAF、LTs、嗜酸性细胞趋化因子等，促进炎症。 T淋巴细胞：分泌IL-2、3、4、5、6、10，IFN，GM-,CSF，等。 认为T淋巴细胞是对哮喘慢性化或“记忆”相关的主要细胞。 嗜中性白细胞（NC）：在哮喘的病理作用不明。可能参与晚期炎症反应。也释放PAF、PGs、血栓烷化物和LTs。 3、调质（mediators） 组织胺：诱导支气管收缩，但在人哮喘发病中不起主要作用。 前列腺素：PG D2和PG F2引起支气管强烈收缩，但作用不持久，在哮喘中作用有待说明，可能参与炎症反应。 血栓烷（thromboxanes，TXs）：由肺泡巨嗜细胞、成纤维细胞、上皮细胞和血小板产生。可能参与收缩支气,管、后期哮喘反应，气道炎症和BHR进程。 尚无专一合成酶抑制剂。 白三烯（leukotrienes，LTs）：为5-脂氧酶（5-LO）催化花生四烯酸的代谢产物，包括LT C4、D4、E4等，共同组成慢反应过敏物质（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。在炎症过程中释放，能刺激支气管收缩和黏液分泌、增加微血管通透性和气道水肿。 强的LT D4-拮抗剂能改善慢性哮喘症状与肺功能。 专一LT D4-R及5-LO抑制剂最近被FDA批准用于治疗哮喘。 血小板活化因子（platelet-activating factor，FAF）：由MC、EC、NC产生，涉及支气管收缩，持久诱导BHR，水肿和EC趋化。PAF-R拮抗剂治疗哮喘临床疗效可疑。,黏附因子（adhesion molecules）：细胞彼此或与组织基质黏附是炎症过程的重要一步。此过程需黏附分子参与，并促进细胞间交流、细胞迁移与渗透。Inc.整合蛋白（integrins）、钙粘蛋白（cadherins）、免疫球蛋白超基因家族（inmmunoglobulin supergene family）、选择蛋白（seletins）、carbohydrate ligands（inc. ICAM-1和VCAM-1）和血管地址素（vascular addressins） 。黏附分子由致炎因子激活多种细胞表达，如NC、MC、LC、BC、EC、PL、内皮细胞、上皮细胞等。涉及白细胞招募和趋化。在哮喘病理形成中作用未完全阐明。 4、黏液产生 黏膜纤毛系统是肺对刺激物及感染的主要防御机制。,黏液：95%为水，5%为糖蛋白，由支气管上皮腺体和杯状细胞分泌。功能：转运水和电解质。哮喘患者支气管腺增大，杯状细胞增大、数目增多，痰液黏度增加，气道被黏液栓子和炎症细胞阻塞，造成呼吸困难。 5、气道平滑肌 象网络状相互联系并呈螺旋状排列、包绕气道腔，从气管直到肺细支气管。收缩时象括约肌一样，可完全关闭气道腔。 慢性哮喘病人气道平滑肌增厚，气流阻力成倍增加，BHR加重。 控制炎症，可控制气道平滑肌增厚。 6、神经控制 包括；交感、副交感和非胆碱能非肾上腺素能神经。,迷走神经：传出纤维控制气道平滑肌正常静息张力，介导支气管收缩；无髓鞘C纤维在气道腔上皮下，为刺激受体，感受各种刺激（化学、物理、生物），反射性引起支气管收缩。 交感神经：不直接控制平滑肌张力，但所有平滑肌有2-R。 非胆碱能非肾上腺素能神经：其递质不明，可能包括P物质、神经激肽A和B、血管活性肠肽（VIP）、NO等。 VIP为抑制性递质，易被炎症细胞释放的肽酶降解，有利胆碱能N兴奋而加重支气管痉挛；P物质和神经肽A、B是兴奋性神经肽；NO放大炎症反应。 六、哮喘的临床分类 1、慢性哮喘（chronic asthma）：病史和病状。依症状,严重程度分为4段（表2）。分类依据是症状和肺功能。 2、急性严重哮喘（acute severe asthma）：为哮喘渐进性发展期的急性发作。症状严重，对一般支扩药反应差。 3、变应原哮喘（allergic asthma）：儿童比例高，成人（35%-55%）。突发性哮喘（immediate asthma reaction，IAR），一般在接触抗原后肺功能急剧下降，在10-20min内达最大，60-120min内自发恢复，症状易为吸入2-R激动剂控制。个别为4h后反应，持续24h，称迟发性哮喘（late asthma reaction，LAR），任何支扩药给予均不能阻止，但糖皮质激素阻止。 4、运动诱导的哮喘（exercise-induced asthma）：约70-90%哮喘病人运动后诱发支气管痉挛。多在干冷气候下发生。,5、夜间哮喘（nocturnal asthma）：睡眠时发作或症状加重。可能与肾上腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致TLC释放致炎细胞因子有关。 七、加重哮喘症状的因素分析 1、呼吸道感染：以婴幼儿最明显。因气道较窄。多病毒感染，如鼻病毒、合抱病毒、副流感病毒、冠病毒、流感病毒等。病毒症状消失后，哮喘症状和BHR还持续几天到几周。 防治：建议哮喘病人每年注射流感疫苗。 2、环境和职业因素：占哮喘发病率2%。可因离开有关环境或职业而改善。 3、心理因素：情绪和应激不会诱发哮喘，但可加重症状。,是否在一年的某个季节有咳嗽、喘鸣、气短？ 是否在某个地方或接触某样东西（烟雾、香水等）有咳嗽、喘鸣、气短？ 曾用过能帮助改善呼吸症状的药物？用药次数如何？ 在过去4周内，咳嗽、喘鸣、气短症状可用药物减轻？ 有夜间惊醒您的呼吸困难吗？ 有早早晨呼吸困难症状出现吗？ 在跑步、适度锻炼或其他体力活动后有呼吸困难出现？ 八、哮喘的治疗 1、哮喘治疗的理想结果 ： NAEPP（National Asthma Education and Prevention Program）提出： 病人能保持正常活动水平。 病人能保持近乎正常的肺功能。,可预防慢性或麻烦哮哮喘症状出现（如咳嗽、夜间或晨起哮喘症状）。 可预防反复发作，减少急诊或住院次数。 治疗药物无明显不良反应。 尽可能满足病患家庭对哮喘治疗的期望。 2、哮喘治疗方法 包括药物治疗和非药物治疗。NAEPP推荐阶梯式治疗方案（表）。其要点是： 非药物治疗贯穿所有阶段的哮喘治疗； 治疗从高阶向低阶； 治疗方案个性化，着力点是预防和控制炎症； 急性发作治疗以迅速减轻症状为主，慢性发作以预防和控制炎症为主。,1）非药物治疗：主要是向病人介绍有关哮喘病知识、治疗计划和目的，以及教育病人自我处理技术（表）。 2）药物治疗： （1）急性哮喘症状加重的家庭治疗（图1）： （2）急性哮喘加重的急诊处理（图2） （3）慢性哮喘治疗：选择最佳药物、剂量和给药途径。 2-R 激动剂：见表5。为最有效的支气管扩张药。 作用原理： 药理作用：松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，激动Na+-K+ATPase，兴奋骨骼肌和心肌，促进糖的异生，增加胰岛素分泌，降低血浆K+浓度。 各药比较：表5 临床应用：短效吸入制剂宜用于急性控症，用大剂量；在开始1-2 h，每20 min喷1次，后调整。长效吸入剂适合于,夜间哮喘或慢性哮喘；也可用缓释剂代替。 主要缺点：不降低BHR，缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、长期使用2-R数目下调和亲和力下降。 甲基黄嘌呤类（Methylxanthines）：包括羟丙茶碱（dyphylline），咖啡因，enprophylline，和茶碱。以茶碱（乙二氨基复盐）最广泛使用。 作用原理：主非选择性PDE抑制剂。气道平滑肌PDE ，而在炎症细胞为PDE 。 药理作用：扩张支气管和外周血管，抗炎，CNS和心脏兴奋，增加胃酸分泌。 临床应用：急性严重哮喘不推荐用。喷雾给药无效，长期给药用于慢性哮喘治疗，可减少2 激动剂及皮质激素用量。缓释剂可用于夜间哮喘预防。,主要缺点：A. 安全范围小。有效血药浓度为5-15g/ml，15-20g/ml不良反应发生率为18%，20-30g/ml为60%。住院病人，尤iv给药者，宜检测血药浓度。B. 药物被药酶（CYP1A1和CYP3A3）代谢；对茶碱代谢产生20%以上抑制或50%以上增强的药物将影响茶碱的作用。表6 M-R阻断药（M-R blockers）： 一般介绍：洋金花治疗哮喘几个世纪，但穿透力强、作用广泛，应用有限。现用季铵化合物，如溴化异丙基阿托品（ipratropium bromide）。 平喘作用：非功能性拮抗剂，仅对受胆碱能介导的支气管收缩有拮抗作用。对许多促发哮喘因素，如变应原、二氧化硫、运动、PGs、组胺等，因促发哮喘仅部分与反射性迷走神经兴奋有关，平喘作用有限，远不如2激动剂；,对LAR和BHR无明显影响。 临床应用：异丙基阿托品气雾剂，局部作用起效比2激动剂慢，但作用时间长（4-8h）。用于慢性哮喘长期控症。对急性哮喘发作，2激动剂控症不理想时作为辅助治疗药。 注意这类药使用后可能出现：痰液粘稠。 色甘酸钠和萘多罗米钠（Cromolyn sodium and Nedocromil sodium）： 一般介绍：前者使用20多年；后者新近上市，效价强度是前者5倍。吸入给药。正确作用机制不明。无支气管平滑肌松弛作用，但能预防变应原诱导的EAR、运动促发的哮喘，抑制LAR，阻遏BHR增加，抑制人NC、MC、EC激活，抑制气道C纤维感觉神经刺激介导的支气管收缩。,临床应用：适用于预防任何病因的儿童和成人轻度持久性哮喘；特别对预防季节性变应原性哮喘有效。NAEPP提议，两药对儿童哮喘可作为首选预防药。 由于两药作用直接与其在肺中的存积度有关，因此使用前，先短期使用糖皮质激素和2激动剂，以保证气道畅通。 最初，用药4次/天，大多1-2wk症状改善，用药可2次/天。 糖皮质激素： 作用原理：与细胞内糖皮质激素受体结合，启动相关基因表达，出现：2-R数目和改善其对激动剂的敏感性；黏液产生和高分泌状态；在各个水平抑制炎症反应，包扩多种促炎因子合成和释放，抑制炎症细胞激活、招募、,渗出和血管通透性。 作用的时效性：给药后2h，2-R反应性提高；4h， 2-R数目增加；4-12h，观察到临床症状改善，1-2kw，明显改善，4-8kw，最大改善；3-6kw，基础FEV1和PEF明显改善；1-3mo，BHR改善。 临床应用：急性严重哮喘或哮喘持续状态，采用大剂量全身给药（口服或注射），合并多次吸入2激动剂治疗。各药比较如表7。对支气管扩张药无效的严重哮喘推荐iv gtt糖皮质激素（如强的松2mg/kg/d ，分2次使用，3-10d）。长期使用，应选择最小有效量，1日1次，3-5PM给予，可获最大效应。 糖皮质激素吸入制剂是目前治疗慢性持续哮喘的首选制剂（表7）。一般吸入2-4次/日，开始用量宜大，控,症后逐步减量。 糖皮质激素应用不良反应：短期大剂量少，长期多。吸入剂少。 白三烯修饰物（leukotriene modifiers）： 包括zafirlukast（扎鲁司特）、montelukant（孟鲁司特）和zileuton（齐留通）。前两者为LTs-R拮抗剂，后者为5-脂氧酶抑制剂。 药理作用：降低LTs促炎症作用，包括降低微血管痛透性和气道水肿，抑制变应原、运动、阿司匹林及干冷空气诱导的支气管收缩。 临床应用：扎鲁司特20mg bid，孟鲁司特5-10mg，齐留通60mg qid。他们均不能完全缓解各种原因引起的支气管痉挛，也不能改善BHR，临床应用经验有限，在哮喘治疗,中的位置尚未明确。NAEPP建议，他们作为低剂量吸入糖皮质激素的替代品用于轻度持续哮喘病人。也可作为吸入糖皮质激素治疗严重哮喘的辅助治疗药。 不良反应：个别病人可能有肝脏毒性，扎鲁司特与华法令相互作用，可致凝血酶原时间延长；齐留通与茶碱合用，后者用量应减少50%。 其他“治疗哮喘”药物 A. 抗组织胺药 B. 大环内酯抗生素：多数研究认为竹桃霉素和红霉素能抑制NC激活和趋化，降低哮喘BHR，减少激素用量。 C. 具有免疫调节作用的药物：氨甲蝶呤、羟喹、环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、-球蛋白等。 D. 硫酸镁：iv 对2激动剂反应一般的急性哮喘病人。,E. 祛痰药：黏痰溶解剂对重危病人，有助于排出黏液栓子。 F. 速尿：阻断氯离子通道，抑制EIB。 G. 氯胺酮、氟烷、异氟醚 正在研究的其他药物 专一细胞因子和细胞间黏附分子（ICAM-1）的单克隆抗体 PAF和神经激肽拮抗剂 九、哮喘治疗的药物经济学研究 主要是国外文献。美国1990年统计，治疗成本$62亿，住院护理治疗费$15亿，药品费$11亿。每个病人年费用$640，其中2/3为间接成本。哮喘严重程度影响治疗和护理成本。报道45%成本由10%本人产生。,1、成本-效用分析（cost-effectiveness analysis）： 哮喘教育计划，改善了病人对哮喘防治的认识，减少了医疗费用。 针对进入监护病房病人教育计划成本$28，但可使监护成本减少$628。 药物治疗学专家参与用药方案制定，能节省治疗费。 儿童吸入糖皮质激素，使无哮喘症状天数增加，节省费用$9.45/d。 皮质激素吸入+2激动剂吸入，增加成本-效益比，使无症状天数增加，每天节省成本$5。 加用色甘酸钠，病人因哮喘住院治疗天数明显减少。扣除色甘酸钠费用，因减少哮喘天数和住院治疗天数而节省大量经费。,2、哮喘治疗的产出研究 产出评价指标：所用不同治疗方案，病人症状（哮喘发作次数，有无夜间哮喘发作，日常活动是否受限，肺功能变化（FEV1和PEF），副作用。,Table 1 The factors that trigger asthma Respiratory infections Respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus, influenza, parainfluenza, Mycoplasma pneumonia Allergens Airborne pollens, (grass, trees, weeds), house-dust mites, animal danders, cockroaches, fungal spores Evironment Cold air, fog, ozone, sulfur dioxide, nitrogen dioxide, tobacco smoke, wood smoke Emotions Anxiety, stress, laugher Exercise Particularly in cold, dry climate Drugs and Preservatives Aspirin, NSAIDs, sulfites, benzaalkonium chloride, -blockers Occupational stimuli Bakers (flour dust), farmers (hay mold), spice and enzyme workers, printers (arabic gum), chemical workers (azo dyes, anthraquinine, ethylenediamine, toluene diisocyanates, polyvinyl chloride), plastics, rubber, and wood workers (formaldehyde, western cedar, dimethylethanolamine, anhydrides),Tab 2 Classification of asthma severity：Clinical features before treatments,* The percentage of one of the features of severity is sufficient to place a patient in that category. FEV1: Forced expiratory volume in one second. PEF: Peak expiratory flow,Tab 4 Key educational messages for patients,Tab 3 Stepwise approach for managing asthma in adults and children older than 5 yrs of age,Management of asthma exacerbations: home treatment,Fig1 Home management of acute asthma exacerbation. Patients at risk of asthma-related death should Receive immediate clinical attention after initial treatment. Additional therapy may be required.,History, physical examination, respiratory function test,FEV1 or PEF50% 2-agonist up to 3times in 1st h O2 to achieve O2 saturation90% po corticosteroids,FEV1 or PEF 50%(severe exacerbation) Inhaled H-dose 2 agonist and M-R blocker every 20 min or continuously for 1 h Oxygen to achieve O2 saturation 90 % po corticosteroids,Impending or acute respiratory arrest artificial ventilation with 100% O2 Inhaled 2 agonist and M-R blocker Iv corticosteroids,Repeat asssessment,Moderate exacerbation(FEV1 or PEF50%-80%) Inhaled short-acting 2 agonist every 60 min Systemic corticosteroids Continue treatment 1-3 h,if there is improvement,Severe exacerbation(FEV1 or PEF 50%) Inhaled short-acting 2 agonist,hourly, or continuously + Inhaled M-R blocker Oxygen Systemic corticosteroids,Intensive care,Good response FEV1 or PEF 70% Keep respose for 60 min after treatment No disdress Physical exam: normal,Discharge home Continue treating inhaled 2 agonist C