肾脏病高血压诊治.ppt

肾脏病高血压的治疗,CV-1006-PL-0066,西安交通大学第一附属医院 冯学亮,内容提要,肾实质性高血压 肾血管性高血压 透析高血压 肾移植高血压 小结,慢性肾脏病（CKD）是世界性的公共健康问题 美国国家健康和营养调查（NHANES）数据显示：20岁以上普通人群11患有CKD 我国资料显示：18岁以上人群中CKD患病率为10.1% 13.5,背 景,Am J Nephrol 2008; 28:1-7 Am J Kidney Dis 2003; 41: 1-12,Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2117-2123,高血压是我国CKD患者的主要病因,武晓春，等.中华医学杂志2007; 87(38): 2672-7,11.64%,45.06%,4.39%,3.13%,1.11%,1.21%,1.11%,高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素,血压升高,肾动脉痉挛，血流量降低,肾小球动脉硬化，表现为轻中度肾缺血,缺血直接导致肾小球和肾小管功能的损害，最终出现肾功能衰竭,缺血激活局部RAS系统，引起肾单位内高灌注，导致肾小球系膜细胞增殖，纤粘连蛋白(FN)，层粘l连蛋白(LN)等合成，使细胞外基质增加,肾脏疾病,付治卿, 等. 临床荟萃2004, 19(8): 469-471 Bakris GL, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009, 4: 517-519,因此，降压治疗成为处理各种形式的慢性肾脏疾病的最重要的干预措施,高血压和肾病共同推进CVD的发生及发展,E. Erdmann / International Journal of Cardiology 2006, 107: 147-153,生活方式： 饮食、欠缺锻炼、吸烟、传染性疾病,代谢综合征： 高血压、中心性肥胖、糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗,肾单位数量,炎症 氧化应激,肾单位功能,微量白蛋白尿 大量白蛋白尿,终末期肾病,心血管事件发生率和死亡率,内皮功能紊乱,慢性肾脏病高血压的发生率,疾病类型 高血压发生率(%) 肾小球疾病 75-80 局灶性肾小球疾病 50-60 膜增殖性肾小球肾炎 65-70 糖尿病肾病 65-70 膜性肾病 40-50 系膜增生性肾炎 35-40 IgA肾病 30 微小病变 25-30 多囊肾病 60 慢性间质性肾炎 35,发病机制,容量增加,RAAS 系统活性增加,交感神经系统兴奋性增高,血管活性物质改变,高血压与CKD,高血压是CKD最常见症状之一， CKD35期患者50%75%患有高血压 高血压是加重肾损害、导致心脑血管事件发生的主要原因 控制血压在目标值尤为重要,高血压,肾实质高血压降压目标值,“肾脏病改变饮食研究”（MDRD） 美国19941997,尿蛋白1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白1克/日时， MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收 缩压（及脉压）降低更重要。 对并发冠心病的肾实质性高血压患者安全否？ 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？,肾实质高血压降压药物选择,要能有效降低血压！ 常首选长效降压药 常需多种降压药配伍应用 如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官,肾实质高血压降压药物选择,要能最有效地保护肾脏！ 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（ARB) 钙通道阻滞剂（CCB） 其它降血压药物,ARB+ACEI？更全面阻断RAS系统,优化联合治疗策略的探讨,肾性高血压 联合治疗策略的选择,RASI+利尿剂,CCB+RASI？ 降压的基础上，更关注直接影响肾脏病变的中心动脉功能,CCB 与RASI联合使用,目前常用的联合方案 单药均具有良好的降压效果 对于合并蛋白尿、心血管疾病、糖尿病等高风险人群具有特别的益处,高血压= 外周血管收缩,CCB,外周血管舒张引起血压下降,醛固酮水平增高,Ang增高,血压下降刺激压力感受器激活RAAS和SNS,ACEI/ARB,外周血管阻力降低= 联合用药有效降低血压,抑制外周血管平滑肌收缩,CCB 与RASI联合作用互补,J Hum Hypertens 2002; 16: 75-78 Am J Hypertens 2004; 17: 793-801,波依定联合ACEI用药对肾脏保护作用更好,158例血压未控制的非糖尿病肾病患者 在接受利尿剂和阻滞剂治疗的基础上，随机接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利2.5-20mg或两药剂量减半联合治疗 治疗2年，联合治疗组肾小球滤过率降低3.2 ml/min/y，降低幅度小于雷米普利单药组的4.7 ml/min/y和非洛地平单药组的4.8 ml/min/y,Hans Herlitz, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,波依定联合ACEI较ACEI剂量加倍， 降压效果更好,217例高血压患者 随机接受依那普利5mg和非洛地平缓释片5mg联合治疗或依那普利10mg单药治疗6周 联合治疗组SBP/DBP与基线相比，降低14.2/10.6 mmHg，显著优于依那普利单药治疗组的9.6/7.4 mmHg,Elliott WJ, et al. Am J Hypertens 1999; 12: 691-6,HOT 研究 迄今世界上规模最大的高血压研究之一,研究入选了26个国家的18,790名患者，平均随访3.8年 通过以波依定(非洛地平)5 mg为起始剂量的五步法联合降压治疗方案将血压降至理想水平的临床研究 五步法血压控制方案：,第1步 第2步 第3步 第4步 第5步,波依定 5mg,波依定 5mg + 低剂量阻滞剂 / ACEI,波依定 10mg + 低剂量阻滞剂 / ACEI,波依定 10mg + 高剂量(加倍) 阻滞剂 / ACEI,波依定 10mg + 高剂量(加倍) 阻滞剂 / ACEI + 氢氯噻嗪,治疗2周后未达随机分组的目标血压,治疗2周后未达随机分组的目标血压,治疗2周后未达随机分组的目标血压,治疗2周后未达随机分组的目标血压,Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Lancet 1998; 351: 1755-1762,HOT 研究：基线时肾功能不同患者的特征,Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,HOT研究：波依定对于 肾脏疾病合并高血压患者有效降压,Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,HOT研究：以波依定为基础联合治疗 肾脏损害合并高血压患者有效降压,Ruilope LM,et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,HOT研究：波依定对肾功能无不良影响,2008年最新研究的启示,-ONTARGET,ONTARGET研究,ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,(替米沙坦+雷米普利 vs 替米沙坦/雷米普利),Lancet 2008, 372: 547-53,对eGFR的影响,Lancet 2008, 372: 547-53,首要肾脏终点,Lancet 2008, 372: 547-53,结 论,对于高血压风险患者来讲， 替米沙坦与雷米普利单用对主要肾脏后果的影响相似; 替米沙坦+雷米普利比单药更大程度降低蛋白尿， 但加重了主要肾脏后果,Lancet 2008, 372: 547-53,专家观点：2009年2月 Franz H. Messerli教授,目前的临床研究结果和安全数据打碎了双重RAAS阻断对高血压，肾脏保护，和心衰治疗的光环。 ACEI+ARB不应该再被应用于临床实践，除非有相反的证据出现,ONTARGET研究的主要内容,对比T(Temisartan) vs R(Ramipril) 对比TR vs R 方法：non inferiority Comparison 对象：严重（心血管病变的）病人 观察：End points （Composite, CVD etc) 结果： T和R有一样效果，但T的耐受性、依从性更好； T+R比T或R更明显降压结果； T+R更多与血压降低有关的副作用 T+R有更多导致需要急性透析的情况,ONTARGET至主要结果的时间,累积风险率,随访年数,永久性终止试验用药的原因,ONTARGET的研究对象不是肾脏病,ONTARGET: 伴有严重心血管病变的病例 全身血管病变可以造成血管调节功能障碍，以至血流动力学调节不良 心脏功能不良可能导致肾脏灌注不良,COORPORATE： IgAN 大多有明显蛋白尿 心血管病变相当较轻，当血压变化时肾脏灌注能由全身血流动力学改变而调节,研究对象中有大量严重心血管病变,ACEI ARB应用后肾脏血流动力学改变,血压下降 出球小动脉扩张 （+） 入球小动脉扩张 （NO，小管、小球反馈，肌原性调节）,ONTARGET中的肾衰,慢性肾衰在三组中无差异 急性肾衰在联合应用组中较单用为多 实际ARF病例很少,事实上，T+R组比R组 降蛋白尿要明显！,CKD时联合使用ACEI与ARB的理论基础,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,AT1受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管舒张 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？,ACE,ACE,联合方案：从ESC/ESH2003到ESC/ESH2007,高血压治疗人类已经战胜的挑战：目标降压值、优化联合治疗,ESH/ESC2003和2007高血压指南对高血压联合治疗推荐药物的变化CCB药物基础地位未有动摇,Journal of Hypertension 2003, 21: 1011-1053 Journal of Hypertension 2007, 25: 1105-1187,ESC/ESH 2003,ESC/ESH 2007,JSH 2009,JSH2009去除了阻滞剂的一线治疗地位，形成五角形联用方案，并凸显了钙拮抗剂在联合用药中的地位,Hypertens Res 2009; 32: 3-107,联合方案：从ESC/ESH2007到JSH2009,内容提要,肾实质性高血压 肾血管性高血压 透析高血压 肾移植高血压 小结,肾血管性高血压的病因,发病机制,急性期 肾素依赖 过渡期 水钠潴留 血管紧张素的作用 血浆肾素活性的进行性抑制 对侧肾的改变 压力利钠反应迟钝 自动调节受损,发病机制,慢性期 容量扩张：PRA，肾素依赖钠依赖 全身血管收缩：RAS（AT敏感性，局部RAS） 血管加压素 周围及中枢交感神经活性 钠转运受损 全身自动调节功能障碍 血管壁增厚 肾硬化,治 疗,药物保守治疗,经皮腔内肾动脉成形术,外科手术,药物治疗指征,肾动脉血流动力学意义不明确者 不能耐受或拒绝手术者 血压稳定，有肾功能损害者 提示患侧肾脏可能发生进一步缺血性损害风险者，如B超发现患侧肾脏萎缩，肾脏纵轴8 cm 已有肾功能损害者，单侧肾动脉狭窄患者SCr2.5 mg/dl；双侧肾动脉狭窄患者SCr3.0 mg/dl 肾动脉狭窄合并主动脉严重病变者,抗高血压治疗理想方案,血压目标值 一般人群140/90mmHg 糖尿病或蛋白尿患者130/80mmHg 需多种药物联合治疗 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可能为治疗关键,经皮腔内肾动脉成形术指征,年轻患者 纤维肌发育异常 肾动脉狭窄70% 双侧肾动脉狭窄 孤立肾动脉狭窄,外科手术指征,肾脏长径9cm 患侧与健侧肾PRA比1.5 血管造影术远端血管狭窄 有侧支循环形成,内容提要,肾实质性高血压 肾血管性高血压 透析高血压 肾移植高血压 小结,透析高血压定义,在透析充分状态下，透析前平均动脉压（MAP）超过106mmHg，即收缩压140mmHg，舒张压90mmHg 特殊类型:血液透析过程中发生的高血压(intradialytic hypertension)，指透析开始或进程中MAP较透析前升高超过15mmHg，多发生在透析中、后期，且这一现象并不能随着血液透析超滤的增加得到有效改善,Amerling RCG, et al. Clinical Dialysis 1995, 236-267,透析高血压流行病学,高血压发生率： 美国 86% 我国 81.51%,Agarwal R. Am J Med 2003, 115(4): 291-297 中国人民解放军肾脏病专业协作组.中国血液净化 2005, 5: 235-238,交感神经系统活性 超滤脱水 血管活性物质变化 ET-1 血管阻力 NE 肾素 前列环素 肾素 RAS 透析对降压药物清除 高血压 容量负荷 已存在高血压 心输出量,影响血液透析中高血压的因素,中国血液净化2007, 6: 529-533 中国血液净化2007, 6: 5-8,HD病人高血压治疗的主要目的,积极控制血压水平，减轻高血压引起的各种症候，提高生活质量 防止与减少高血压导致的心、脑血管损害，全面降低心血管病的发生率与死亡率，逆转LVH、减少心梗、心衰、心绞痛，保护心脏功能，预防脑血管意外 (保护肾功能 ，延缓肾功能进展，减少蛋白尿，已不再是治疗主要目的) HD病人高血压的治疗应采取综合措施,中国血液净化2010, 9: 60-62,透析前血压 140/90 mmHg 透析后血压 130/80 mmHg,血压控制的目标值,Am J Kidney Dis 2005, 45(Suppl 3): S1-S153,一般治疗 透析治疗 药物治疗 其他治疗,治 疗,一、一般治疗,限盐饮食 ：透析患者每日盐摄入在3-5g之间 限水：对于少尿/无尿患者严格限制液体摄入量 其他：体育运动，减肥，戒烟，避免应用升压药,中国血液净化2007, 6: 529-533,高血压,难以耐受,透析低血压难以耐受,血压正常,正常,二、透析超滤治疗,升高,中国血液净化2007, 6:5-8,长时缓慢透析（8h）、短时每日透析（2h）、夜间透析均可降低血压和左心室肥厚 逐步降低透析液中钠离子浓度可改善高血压,透析处方调整,中国血液净化2007, 6: 529-533,三、抗高血压药物使用原则,从低剂量开始以减少不良反应 联合应用：可增加疗效，减少副作用 更换药物：一种药物疗效反应差或不耐受，应换另一种药，而非加大剂量 选择长效制剂：提高患者治疗的依从性 尽量选择不被透析清除的药物，选择透析可清除的药物应在透析过程中或透析后追加剂量,中国血液净化2007, 6: 529-533,波依定仅8.9%给药剂量可被血液透析除去,5例慢性血液透析患者 非洛地平10mg口服，随予后静脉注射0.057mg经放射性元素标记的非洛地平 5小时后进行持续4小时的血液透析治疗 结果显示，不能检测出血液透析移除的非洛地平。放射性代谢物被透析清除的速度约10毫升/分钟，仅8.9%给药剂量可被血液透析除去,Buur T, et al. J clin Pharmarcol 1991; 31: 709-13,Buur T, et al. J clin Pharmarcol 1991; 31: 709-13,波依定被血液透析除去的药物剂量非常小，不能被可靠的检测出来。高亲脂性和99%的蛋白结合率是波依定不能被血透清除的主要原因。,波依定不影响促红细胞生成素的疗效,41例伴肾性贫血和高血压的需血液透析患者 促红素10000U每周1次 根据所用降压药分为非洛地平5mg组（n=15）、贝那普利10mg组（n=14）和缬沙坦80mg组（n=12） 结果显示，非洛地平组患者在用药1、2、3和3个月时的血红蛋白逐渐增加（P0.05）,彭隽，等.药物流行病学杂志2005; 15: 8-10,波依定可纠正EPO所导致的高血压,动物实验 4组肾切除大鼠分别接受安慰剂、促红素、非洛地平、促红素+非洛地平6周，第5组为正常对照组（假手术组） 结果显示，同时接受非洛地平和促红素的大鼠血压未升高，与正常对照组大鼠以及单独接受非洛地平的大鼠血压相似；而接受安慰剂或促红素的大鼠血压明显升高，均显著高于正常对照组,Ni zm, et al. Hypertension 1998, 32: 724-729,四、其他治疗,对于难以控制的高血压，双肾切除是最后的办法，但弊大于利 双肾切除可使机体1,25-(OH)2D3产生丧失，钙吸收减少、贫血加重，对体液容量变化极为敏感，透析超滤易引起低血压,中国血液净化2007, 6: 529-533,内容提要,肾实质性高血压 肾血管性高血压 透析高血压 肾移植高血压 小结,肾移植后高血压的发病机制,激素 水、钠潴留 内皮素-1及血管紧张素对血压敏感性增加 血管平滑肌糖皮质受体密度增高 前列腺素生成减少 环孢素A（CsA）和普乐可复（FK506） 抑制钙神经蛋白，引起水钠潴留，血管收缩，交感兴奋，RASS激活 CsA引起TGF-过度表达导致高血压 FK506具有激素样作用,Curr Opin Urol 2000, 10: 81-86,治 疗,药物治疗为主 钙通道阻滞剂(CCBs) RAS抑制剂ACEI/ARB 受体阻滞剂 介入或手术 纠正移植肾动脉狭窄 双肾切除术,治疗目的：减轻移植肾损害、降低CVD风