神经退行性疾病.ppt

第二十章 治疗神经退行性疾病药物,苏州大学医学部药学院药理学系 盛瑞,第四篇 中枢神经系统药理学,中枢神经退行性疾病,是一组以脑组织不同区域神经元慢性、进行性变性和缺失而产生疾病的总称 帕金森病 Parkinsons disease,PD 阿尔茨海默病 Alzheimers disease, AD 亨廷顿氏舞蹈病 Huntingtons disease,HD 肌萎缩侧索硬化症 Amyotrophic lateral sclerosis, ALS,病理特征,中枢神经元退行性变、缺失 蛋白质异常聚集物 PD：-synuclein AD：tau ALS：SOD,帕金森病(Parkinsons disease, PD),又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。 英国人J. Parkinson于1817年首先描述而得名。,Clinical symptoms,静止性震颤：口唇、舌和头部 肌强直：四肢铅管样强直 面具状脸 运动迟缓 ： 拖曳“慌张步态” “小写症” 植物神经功能障碍：油脂脸、垂涎 大小便困难 精神症状和智能障碍：忧郁 痴呆,病理学特征,黑质致密带多巴胺神经元缺失 纹状体神经末梢退行性病变,+,2019/7/21,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,治疗,抗帕金森病药物分类 拟多巴胺药 胆碱受体阻断药,ACh,DA,拟多巴胺类药,AADC,多巴胺,多巴,返回DA能神经末梢,MAO,COMT,由肾排泄,酪氨酸,TH,DAR,一 拟多巴胺类药,DA前体药： 左旋多巴 (levodopa) 左旋多巴降解抑制药 AADC抑制剂：卡比多巴(carbidopa) MAO-B抑制剂：司来吉兰 (selegiline) COMT抑制剂： 托卡朋(tolcapone) 中枢DA受体激动药：溴隐亭(bromocriptine ) 影响DA释放和再摄取药：金刚烷胺(amantadine),左旋多巴（Levodopa, L-dopa),AADC,卡比多巴,临床应用,抗帕金森病：与外周AADC抑制剂合用 轻症及年轻患者疗效好 肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤疗效差 23周起效，16月获最大疗效 疗效与用量和疗程有关，3 5年疗效已不显著 对抗精神病药所引起的帕金森综合征无效 治疗肝性脑病：中枢生成NE,不良反应,早期反应 胃肠道反应：80，恶心、呕吐、食欲不振 心血管反应：30%，体位性低血压 长期反应 运动障碍：不自主异常运动 On-off response “开-关反应 精神症状：精神错乱，幻视等,多巴脱羧酶抑制剂 卡比多巴(carbidopa）,不能通过血脑屏障，抑制外周多巴脱羧酶 单独应用基本无药理作用，与左旋多巴合用 减少左旋多巴剂量75 不良反应明显减少,常用制剂,卡比多巴与L-DOPA的复方制剂 心宁美（卡左双多巴，1:41:10） 苄丝肼与L-PODA的复方制剂 美多巴（多巴丝肼， 1:4 ）,MAO-B 抑制剂 司来吉兰（selegiline),MAO-B主要分布于黑质-纹状体，降解DA 自由基清除剂，延迟神经元变性和PD发展 可减少L-dopa的用量而不影响疗效,盐酸司来吉兰片，停止右手的震颤。,选择性COMT抑制药 恩他卡朋(entacapone),外周COMT抑制剂，使更多左旋多巴进入脑组织 改善“开-关”现象 Stalevo=恩他卡朋左旋多巴卡比多巴,多巴胺受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine),中枢D2受体激动剂 黑质纹状体D2受体：PD 结节漏斗部D2受体：泌乳、闭经等 不良反应多 易引起幻觉、幻听等精神系统不良反应 对外周DA受体、受体弱激动作用,影响DA释放和再摄取药 金刚烷胺(amantadine),合成抗病毒药 抗PD作用机制 促使DA能神经元释放DA 抑制DA再摄取 直接激动DA受体 较弱的抗胆碱作用 特点：快效、短效 110天见效 失效也快，68周疗效减退,中枢抗胆碱药 苯海索(trihexyphenidyl,安坦 (artane),对中枢M受体阻断药 对震颤效果好，对运动迟缓效差 主要用于抗精神病药引起的锥体外系反应（迟发性运动障碍除外）,阿尔茨海默病(Alzheimers disease),即早老性痴呆，是一组病因未明的原发退行性脑变性疾病。以认知功能障碍和记忆损害对特征。 病理改变主要为脑萎缩，皮质下胆碱能神经元减少，神经元内NFT和SP形成。,治疗策略 增加中枢胆碱能神经功能,胆碱酯酶抑制剂 多奈哌剂