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麻风病联合化疗的进展,李文忠 中国医学科学院皮肤病研究所 2005年3月,全国性病麻风病控制中心,2,引 言,麻风病是一种慢性传播病，在我国流行已2000多年。在以往相当长的时间由于缺乏有效的治疗方法，往往导致畸残且难以治愈，因此社会偏见十分严重。自20世纪40年代初发现砜类药物对麻风治疗有效及80年代初我国政府推行世界卫生组织（WHO）的联合化疗（MDT）方案以来，麻风病得到了明显控制。该病已成为一种可以治愈的疾病，麻风病人正面临着一个比过去更好的未来。,全国性病麻风病控制中心,3,麻风化学治疗的发展,1873年发现麻风杆菌以后，人们对麻风的治疗进行了探索；1941年砜类药的发现，开僻了麻风化疗的新纪元。,全国性病麻风病控制中心,4,麻风的化学治疗可分为以下几个阶段：,（一） 化学药物的单疗阶段：19411980 1经验治疗 砜类药物的发现： Promin 1941, DDS 1946 氨硫脲，丁氨苯硫脲50年代 B663治疗：1958年开始，1962年报告 （尼日利亚）,全国性病麻风病控制中心,5,2实验化疗 Shepard 鼠足垫模型的建立（1960）： 麻风实验研究的一项突破。 耐氨苯砜菌株的分离（1964） 继发性 239 原发性 2040,全国性病麻风病控制中心,6,DDS的抗菌作用 抑菌作用，轻度杀菌作用； 1mg治疗46个月，可杀灭99.9%的活菌 血清峰浓度比MIC高500倍 1次口服100mg，体内MIC维持10天,全国性病麻风病控制中心,7,B663与DDS杀菌作用的疗效比较： RFP强效杀菌作用的发现（1968）： 600mg或1500mg一次服用可杀灭99.9%活菌。 RFP间歇治疗作用：每日口服一次与每月服用一次，疗效一样。,全国性病麻风病控制中心,8,3氨苯砜耐药 （1） 继发性： 马来西亚耐药调查： 19641966 0.2% 1973 2.5 1981 10 印度：DDS治疗3年，BI2 鼠足垫证实 9510887,全国性病麻风病控制中心,9, Person（1979） 复发病人鼠足垫接种：111765 Cellona（1984） 复发病人鼠足垫接种：618472.6% 上海耐药调查：447775.6% 江苏扬州：3610953.3% （2）原发性氨苯砜耐药 一般流行率 2040，个别7087,全国性病麻风病控制中心,10,4RFP耐药 （1）Jacobson等：报告2例，均为双重耐药菌株,全国性病麻风病控制中心,11,Guelpa-Lauras等（1984）：报告9例RFP耐药，均是复发病例，来自法国巴黎及法属马提尼克岛等，在诊断RPF耐药之前曾用RPF治疗572个月。,全国性病麻风病控制中心,12,(2) Grosset(1986):80年代在巴黎诊断的16例RFP耐药 84例于RFP治疗后复发，经小鼠接种16/8419为RFP耐药。 停止治疗后复发时间：5年左右 鼠足垫试验： 管饲法 40mg/每周一次 药饲法 0.03%,全国性病麻风病控制中心,13,(3) 原发性RFP耐药： 印度报告3例从未用RFP治疗过的病人，为继发性DDS耐药，同时伴RFP耐药。 小结： 目前RFP耐药病人大多为RFPDDS双重耐药菌株 我国70年代中后期有不少用RFP、RFPDDS治疗，这些治愈后复发的病人中有可能存在RFP耐药菌株。,全国性病麻风病控制中心,14,B663耐药 Rao等（2002）：报告8例B663耐药，其中2例仅对B633耐药，5例为DDS和B663双重耐药，1例对RFP和B663双重耐药。 ETH/PTH耐药： ETH治疗5年，7/102例耐药。,全国性病麻风病控制中心,15,Norman等（2003）：报告首例MDT耐药病例，男性，45岁，来自印度Karigiri。长期DDS不规划治疗致DDS耐药，80年代后用MDT长期不规则治疗，1997年经鼠足垫证实为首例MDT后继发性RPF耐药。,全国性病麻风病控制中心,16,Matsuoka等（2003）：报告第二例MDT耐药病例，男性，78岁，来自日本。长期用多种药物不规则治疗而复发，经鼠足垫试验和基因突变扦测鉴定，证实对MDT的每个药物均耐药。,全国性病麻风病控制中心,17,Rao等（2002）：19881998年在Karigiri对122份活杆作鼠足垫试验进行耐药调查，结果2株（9.5%）为RPF耐药，1株（4.8%） 为RFP和B663双重耐药，1株（4.8%）为RPF和DDS双重耐药。,全国性病麻风病控制中心,18,RFP耐药的基因测定,1、鼠足垫方法检测麻风耐药技术复杂，时间长，花钱多。 2、以PCR为基础的麻风杆菌rpoB基因的DNA序列分析，可能是诊断RFP耐药麻风的一个经济有效的替代技术。 3、RPF的作用靶位是依赖DNA的RNA聚合酶。该酶由4个不同的亚基（、）组成，各自由rpoA、rpoB、rpoC和rpoD基因编码。,全国性病麻风病控制中心,19,4、4个不同的亚基有两种形式：核心酶（ 2 ）和全酶（ 2 + ） 。 5、核心酶中亚基在RNA链聚合开始的延长中起重要作用。 6、RFP结合于亚基，从而抑制RNA链的合成，抑制转录过程而达到杀菌作用。,全国性病麻风病控制中心,20,7、耐RFP病人的麻风杆菌分子遗传学分析示在其rpoB编码区发生rpoB基因突变是麻风菌耐药的主要原因。 8、研究表明： folp1基因的点突变与麻风DDS耐药有关； gyrA基因突变与氟喹诺酮耐药有关； 23S RNA肽酰转移酶基因突变与克拉霉素耐药有关。,全国性病麻风病控制中心,21,麻风病耐药的机制,麻风杆菌的耐药可能是由于遗传突变所致菌群中的耐药变异菌选择性繁殖的结果。耐药变异菌可使某一抗麻风药物不能透入，或具备某种方法绕过了药物的代谢阻断作用。 麻风菌对RFP、B663和DDS单用的耐药突变分别为10-7、10-6、10-6，对RFPB63联合治疗的耐药突变率为10-13， 对RFPB663DDS联合治疗的耐药突变率为1019。多菌型麻风病人体内一般仅有1091011条活菌，同时对二种药物治疗产生耐药的机会极少，预计不会对3种药物联合治疗产生耐药性。,全国性病麻风病控制中心,22,DDS敏感菌,DDS敏感菌,DDS敏感菌,纯一菌群,DDS,DDS,DDS,DDS,DDS耐药变异菌,DDS耐药变异菌,DDS耐药变异菌(1/106),DDS耐药变异菌,麻风病耐药发生机理(模式图) (一),全国性病麻风病控制中心,23,DDS耐药菌,RFP,RFP,RFP,RFP,RFP-DDS双重耐药变异菌,RFP-DDS双重耐药变异菌,RFP-DDS双重耐药变异菌,RFP-DDS双重耐药变异菌,麻风病耐药发生机理(模式图) (二),RFP敏感菌,RFP敏感菌,RFP敏感菌,全国性病麻风病控制中心,24,B663敏感菌,B663敏感菌,B663敏感菌,RFP-DDS双重耐药变异菌,RFP-DDS-B663三重耐药变异菌,B663,B663,B663,B663,RFP-DDS-B663三重耐药变异菌,RFP-DDS-B663三重耐药变异菌,RFP-DDS-B663三重耐药变异菌,麻风病耐药发生机理(模式图)(三),全国性病麻风病控制中心,25,耐药变异菌,RFP耐药变异菌(10-6),DDS耐药变异菌(10-6),双重耐药菌(10-12),RFP耐药菌(10-6),DDS耐药菌(10-6),三重耐药菌(10-18),B663耐药菌(10-6),RFP B663 单疗 DDS,RFPDDS联合治疗,RFPB663DDS联合治疗,化学药物单疗或联合治疗时耐药变异菌的示意图,药物敏感菌,药物敏感菌,药物敏感菌,全国性病麻风病控制中心,26,敏 感 菌,RFP耐药变异菌(103),持久菌(104),B663 耐药变异菌(103),DDS耐药变异菌(103),联合化疗时麻风杆菌亚群示意图,全国性病麻风病控制中心,27,7认识到开展MDT的必要性： DDS耐药菌株的普遍出现； RFP耐药及RFPDDS双重耐药菌株的出现； 化疗药物杀菌作用的发现；,全国性病麻风病控制中心,28,结核病治疗的经验 Freerksen等于1972年在马尔它实施MDT： 方案：RFP 600mg/日 Isoprodian 2片/日 DDS 50mg PTH 175mg INH 175mg WHO以上述方案治疗成功为基础 于1981年制订了麻风MDT方案,全国性病麻风病控制中心,29,8持久菌的发现：Waters(1974) （1）DDS治疗10年以上，皮肤、肌肉、N内仍可分离出少量活菌 （2 ） 后来发现： DDS治疗 1012.5年 B663 10年 RFP 57.5年 均可检出持久菌 RFPB663 5年 RFPB663DDS 2年,全国性病麻风病控制中心,30,（3）MDT对持久菌的影响： MDT治疗324个月： 持久菌的检出率9； 持久菌在菌群中的比率 107左右； 平均每个病人有525104条持久菌；,全国性病麻风病控制中心,31,（4） 持久菌的消除 持久菌在体内缓慢地减少，任何药物对之无作用，体内持久菌慢慢减少的原因，可能是残余的防御机制，即巨噬细胞的作用。 （5） 持久菌的意义： 持久菌在体内代谢缓慢，或处于休眠状态，不受有效药物的作用。过早地停止治疗，可因持久菌而复发。,全国性病麻风病控制中心,32,9化学隔离被大多数学者所接受： 香港最早报告： DDS治疗前出生的109名儿童，观察10年， 有11例发病； DDS治疗后出生的42名儿童，观察10年， 无1例发病。,全国性病麻风病控制中心,33, 实验化疗发现： 短期化疗 RFP600mg-1500mg/一次量，4天 可杀灭99.9的活菌，失去对鼠足垫的感染。 认为：经过化疗的病人，尽管皮肤查菌阳性，但传染性很小，对正常人群不构成感染的威胁，病人无需隔离，可以在家或在综合性医院就诊，这是麻风防治上的一个重大突破。,全国性病麻风病控制中心,34,（二）联合化疗（MDT）阶段,鉴于全球氨苯砜耐药的普遍增加，1981年WHO麻风化疗研究组根据结核病化疗的经验以及马尔他采用多种药物联合治疗麻风经验，提出了麻风联合化疗方案。,全国性病麻风病控制中心,35,目前可用于麻风MDT的药物,（一）氨苯砜（DDS） 优点：疗效肯定；服用简便；低毒安全；价格便宜； 缺点：疗效慢，疗程长；出现了耐药；治愈后停止治疗，复发率高，需终身治疗。 剂量：100mg/日 作用：治疗46个月能杀灭99的活菌，此时作鼠足垫接种即失去了感染性。DDS加B663联合用药12周，可杀灭99.999%的活菌。 疗期：少菌型25年，多菌型610年。 毒副作用：胃肠不适；溶血性贫血；药物性皮炎；肝炎；粒细胞缺乏症；正铁血红蛋白血症。,全国性病麻风病控制中心,36,小鼠饲料中DDS浓度及其所达到的血清水平,全国性病麻风病控制中心,37,（二）利福平（RFP）,优点：杀菌作用快：是迄今对麻风菌最有效的杀菌性药物，其活性比现有已肯定的任何单一抗麻风药物或其它抗麻风药物联合应用的作用强；600mg或1500mg一次口服即可杀灭99.9%的活菌，对小鼠接种即失去了感染性；RFP600mg每月一次的杀菌作用，几乎与每日服药一样有效。在MDT方案中，每月一次600mg服用，相对无毒性； 缺点：用RFP单疗34年即可产生耐药性，故不宜单疗； 剂量：600mg每月一次，与其它药物联合服用； 毒副作用：胃肠不适；肝功能损伤；血小板减少性紫癜及肾功能衰竭偶见；流感综合征。,全国性病麻风病控制中心,38,（三）氯法齐明(Clofazimine 氯苯吩嗪、B663),优点： 作用类似DDS，治疗36个月可使病人失去传染性； 近来发现B663 1200mg每月一次服用，其抗麻风菌效果相当于WHO MDT方案中B663 300mg每月一次，同时50mg/日的疗效，提示可予每月一次服药； 不仅有抗麻风菌作用，且有抗炎作用，可防止和治疗麻风反应； 至今未出现B663耐药。 剂量：300mg每月一次及50mg/日。 毒副作用： 皮肤红染； 鱼鳞病样改变； 消化道反应。,全国性病麻风病控制中心,39,主要抗麻风药物的抗菌作用,全国性病麻风病控制中心,40,（四）氧氟沙星（Ofloxacin,OFLO）,杀菌作用： 杀菌作用较强，介于RFP和DDS之间； 一次服药有中度杀菌作用，22次服药即可杀灭瘤型病人体内99.99%活菌。 剂量：400mg/日 毒副作用： 胃肠不适（包括恶心、腹痛等）； 中枢神经系统症状如失眠、头痛、眩晕、紧张和幻觉。,全国性病麻风病控制中心,41,（五）米诺环素（minocycline,MINO）,杀菌作用：对麻风菌有杀菌作用，其杀菌活性比甲红霉素强，但比RFP和OFLO低；皮肤中的浓度超过血浆浓度，并能透入神经，且长期服用安全，有利于麻风治疗。 剂量：100mg/日 毒副作用：牙齿变色，孕妇、婴儿、儿童不宜服用；皮肤、粘膜的色素沉着；消化道不适；眩晕、行走不稳等中枢神经系统症状；可发生自身免疫性肝炎和红斑狼疮样综合征。,全国性病麻风病控制中心,42,（六）甲红霉素（Clarithromycin,CLARI）,杀菌作用：瘤型病人以该药500mg口服，在治疗28天和56天内可分别杀灭99和99.9的活菌。 剂量：500mg/日 毒副作用：常见胃肠道刺激，包括恶心、呕吐和腹泻。随剂量增加，上述副作用更明显。,全国性病麻风病控制中心,43,用于麻风MDT的分类法： (1)WHO1981年MB和PB麻风的分类： MB：包括五级分类法中的BB、BL和LL病例，或任一部位皮肤涂片查菌细菌密度2+者； PB：包括五级分类中的I、TT和BT病例，或任一部位皮肤涂片查菌细菌密度2+者；,全国性病麻风病控制中心,44,（2）WHO 1987年皮肤涂片查菌分类 皮肤涂片检查阴性,且皮损数5块,分类为少菌性 皮肤涂片阳性,不论皮损数多少,均分类为多菌型 （3）WHO 1993年皮损计数分类 皮损数5块，神经损伤1条者，分类为PB 皮损数6块，神经损伤2条者，分类为MB （4）分类有疑问时，病人应按MB麻风治疗。,全国性病麻风病控制中心,45,（4） 单皮损少菌型麻风： 由于单皮损少菌型麻风可用与标准MDT方案不同的其它方案治愈，因此WHO第7次麻风专家委员会认为麻风病例可分为以下3组： 单皮损少菌型麻风（一块皮损）； 少菌型麻风（2-5块皮损）； 多菌型麻风（6块皮损）。,全国性病麻风病控制中心,46,根据实际情况，建议我国麻风防治工作中，继续采用WHO麻风专家委员会第6次会议(1987年)关于分类的决定。此外，皮肤涂片查菌阴性的少菌型，皮损6块，或神经损伤2条者，亦按多菌型麻风治疗。单皮损病例，如果皮损面积很大，占半个肢体，或1/4躯干者，亦可按多菌型治疗。,全国性病麻风病控制中心,47,化 学 治 疗,（一）联合化疗的主要特点 治疗方案包括几种作用机制不同的有效药物，可防止耐药发生，并且对氨苯砜耐药菌株也有效； 与氨苯砜单疗终身服药相比，MDT的疗期是有限的，可以促进病人对治疗的依从性。为实现这个目的，方案中只包括杀菌性药物；,全国性病麻风病控制中心,48,由于利福平（RMP）对麻风菌有强力杀菌作用，因此该药是MDT方案中的一个关键性药物。为保证治疗的依从性并考虑其昂贵的价格，该药只予每月监服一次； 所推荐的方案是最低有效方案，但不反对应用作用更强或疗期更长的方案。,全国性病麻风病控制中心,49,（二）WHO推荐的正式方案 治疗少菌型（PB）麻风的WHOMDT方案； 治疗多菌型（MB）麻风的WHOMDT方案； 治疗单皮损PB麻风的利福平氧氟沙星米诺环素（ROM）一次量服用的方案，该方案用于单皮损PB麻风比例很高的国家。,全国性病麻风病控制中心,50,（三）疗期 WHO研究组（1981年）： PB麻风MDT疗期6个月； MB麻风的MDT疗期至少2年，有条件的可治疗到皮肤涂片查菌阴转。 WHO麻风专家委员会第7次会议（1994年）： PB麻风MDT疗期仍为6个月； 单皮损PB麻风ROM1次量方案； MB麻风MDT疗期缩短至24个月。,全国性病麻风病控制中心,51,WHO研究组（1998年）： MB麻风MDT治疗24个月的疗期仍然有效，同时建议，目前MB麻风MDT的疗期可以进一步缩短到12个月。表明WHO所推荐的MB麻风MDT的疗期可为24个月，也可为12个月。 WHO TAG第3次会议（2002年）： 各型麻风（包括MB和PB）均用WHOMDT方案治疗6个月。,全国性病麻风病控制中心,52,3. 联合化疗方案的改变 单皮损少菌型 1次量(ROM) 少菌型(25块皮损)6个月 多菌型(皮损6块)2年、1年、6个月,全国性病麻风病控制中心,53,推荐6个月统一方案的理由： 已证明MBMDT方案的疗效和安全性非常可靠； 复发率很低，在1以下； 实际上尚未发现对MBMDT方案耐药。 要求： 5年随访期：失败率5，复发率5。,全国性病麻风病控制中心,54,争论： 1MBMDT方案治疗12个月，至今尚无5年复发率的资料，如何证明进一步缩短到6个月的疗期是正确的呢？ 2由于近10年来在常规规划中未进行MDT后监测，目前声称尚无耐药发生可能为时过早。 3从疗效要求来看，比正式推荐的MDT方案所要求的复发率1，是后退了。 4在任何试图缩短目前MBMDT方案疗期的计划提出之前，均必须在具有对照试验的规划中进行，并以复发率作为结果来评价。 结果： 2002年9月2009年开展具有对照的现场试验。,全国性病麻风病控制中心,55,（四）新一代MDT方案的需求 1WHOMDT方案仍然是当前麻风治疗的基 石，但非最终方案； 2目前MBMDT方案的不足： MBMDT的疗期还太长； DDS和B663是弱杀菌药物，MDT中继续用这两个药治疗，难以进一步缩短疗期； DDS和B663需每日自服，不能监服，如果自服不规则，难以防止RFP耐药； 对DDS和RFP过敏者，或发生了RFP耐药，则必须有另一种安全有效的方案。,全国性病麻风病控制中心,56,（五）可完全监服的每月服用1次的MDT方案 ROM方案： 杀菌活性： RFP92.1%, OFLO60.2%，ROM95 临床疗效： 单皮损PB1次量疗效与PBMDT相近； 多皮损PB及MB麻风每月1次多次服用的疗效正在现场验证。,全国性病麻风病控制中心,57,RPTMXFXMINO方案 杀菌活性： RPT99.6% MXFX92.1% RMM99.9% 临床疗效：正在现场试验,全国性病麻风病控制中心,58,（六）防治工作的质量控制令人担忧 1麻风诊断质量在下降 非洲国家在LEC中发现的新病例，30为过度诊断； 缅甸新病人中过度诊断为1830； 印度不同地区单皮损PB的误诊和过度诊断达1055。,全国性病麻风病控制中心,59,2麻风病例定义的改变 原麻风病例的定义 需要或正在接受化疗的病例； 完成MDT且需要或正在监测的病例； 畸残而需要照顾的病例 现麻风病例的意义 需要或正在接受化疗的病例,全国性病麻风病控制中心,60,3 MDT的复发问题 评价MB麻风MDT远期疗效的唯一方法是检测完成治疗后的复发率； 以往报告MBMDT 24个月后的累积复发率为0.77%，PBMDT 6个月后的累积复发率为1.07%； 由于复发率低，WHO近10年来已放弃了MDT后的监测；,全国性病麻风病控制中心,61,近来报告初期BI4.0的MB病人经2年MDT后： Jamet等：复发率38.9%； Girdhar等：复发率16.8%； 发生复发的平均时间为52年，提示对这些病人随访是重要的； 有人建议，高菌量MB麻风，MDT疗期延长至4年，或至皮肤查菌阴转； 关于高菌量MB麻风MDT后复发率高的意见尚不一致，必须长期随访以收集更多的资料。,全国性病麻风病控制中心,62,4. 中国 1997年MDT复盖率: 98.4% 至1997年MDT累计治愈: 47276例 随访期: 6.362.83年 累计复发数：211例（MB131例，PB90例） 总复发率：0.47% 0.73/1000人一年 多菌型复发率：0.39% P0.01 0.61/1000病人一年 少菌型复发率：0.48% 1.041/1000病人一年,全国性病麻风病控制中心,63,5收集随访资料的困难 WHO规定完成MDT的病人即为“非麻风病例”，往往失去基本记录，重新对这些病人随访和分析是困难的； 垂直性规划防治力量削弱，综合性卫生机构和人员大多数缺乏必要的防治技术和资源；,全国性病麻风病控制中心,64,复发者，细菌学复发先于临床复发，必须开展现场皮肤查菌技术，近来查菌技术有所削弱或取消； 麻风病理检查对新发和复发的诊断十分重要，技术亦不复杂，在目前尚无更为特异诊断工具的情况下，至少在有（市、区）或地（市）级防治单位不应放弃，实际上大多已经去消。,全国性病麻风病控制中心,65,6MDT药物发放的灵活性和可靠性 保证所有新发现病人在任何地方均易得到MDT药物； 实施灵活的方便病人的MDT发放系统； RFP每月一次监服的原则不应让步； 卫生人员与病人保持定期接触以防止损伤的重要性一定不要低估； 加强患者每月一次的监服和每日自服药物依从性的调查。,全国性病麻风病控制中心,66,7有陪伴的MDT（AMDT） 定 义： 指在一防治规划中某人，一个家庭或一名社区成员监督某病人每月一次服药所用的术语。 操 作： 麻风在被诊断时在有陪伴的MDT监服者的情况下，即发给病人全程治疗的MDT药物。,全国性病麻风病控制中心,67,问 题： 基本上背离了标准MDT方案每月1次监服的原则，可能严重影响MDT的质量。 自服药物的服从性差是麻风和结核病的一个共同现象； 监服是保证麻风和结核病患者定期规则服药的唯一可靠方法； 完成了药物发放即为完成治疗否认了麻风患者自服药物依从性差这一客观事实； 忽视了卫生人员与病人定期接触以防止损伤的重要性，这是A