眼科药物及其合理应用.ppt

眼科药物及其合理应用,复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 孙兴怀,临床眼病药物治疗,临床上诊治的病例 有些单用一种药物就可获得较好的效果 有些则需要34种眼药才得到基本控制 而有些却是将所用药物停止后反而痊愈 如何给不同眼病患者 处方合理的治疗药物？,合理用药的药理基础,深入理解各种眼科药物 药理作用机制 药物的特点 可能的不良反应 药物的（市场）来源,合理用药的临床基础,血眼屏障 （血房水屏障和血视网膜屏障） 大多数眼病局部给药是最为有效治疗 眼局部用药的影响因素 给药剂量，药物吸收率，组织中的结合、分布和转运，循环药量，生物转化，排泄等,眼局部药动学,药物由眼表进入眼内组织： 药物最好均具备脂溶性和水溶性 眼表给药时，进入眼内的途径： 大部分通过泪膜、角膜转运 部分通过血管、淋巴管吸收再分布 小部分通过结膜、巩膜直接弥散,眼局部药动学,泪膜 角膜 眼内 存在两个屏障 角膜上皮细胞、内皮细胞间紧密连接 通过细胞膜转运 （膜性屏障）,眼表结构示意,常用局部眼药剂型,滴眼液 最常用的眼药剂型，方便、舒适 标准滴眼液 3050L/滴 结膜囊容量最多10L 泪液的更新 16%/min 如何科学地滴眼药？,滴眼药的方法学,通常滴入下方结膜囊内 （但患者通常是滴在角膜上，患眼对着眼药滴） 再滴眼药的最短间隔为5分钟 （促进药液的眼部吸收而又不被冲溢出眼外） 滴药后按压鼻泪道以及闭睑数分钟 （可以减少泪道的唧筒排泄作用，增加眼部吸收和减少全身吸收）,常用局部眼药剂型,眼膏（油膏） 明显增加脂溶性药物在眼部的吸收 （以凡士林、羊毛脂和矿物油作为基质； 增加眼药与眼表结构的接触时间） 减缓眼刺激症状 （眼表病损时，可起润滑和衬垫作用） 缺点是视物模糊,影响药物透过角膜的因素,药物浓度、溶解度、脂溶性、粘滞性 表面活性与眼表屏障（防腐剂） 眼药的PH值、渗透压 反射泪的负面作用 滴眼的舒适性与患者的依从性,眼药新剂型,提高滴眼液的生物利用度，延长局部作用时间，减少全身吸收带来的不良反应 粘性赋形剂 （如甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯乙醇、聚羧乙稀等，在位凝胶） 前体药 （眼局部吸收过程中经代谢转化为具有生物药理效应的活性成分）,眼药新剂型,角膜接触镜、胶原膜 可以不同比例整合入药物或复水时浸吸入，或配戴后表面滴入药物来载释眼药，达到缓释效果 缓释、控释装置（可眼内给药） 保持药物浓度长时间内在一较为稳定的治疗水平，大大减少用药量、用药次数和药物的副作用 脂质体（可眼内给药） 采用脂性微球，可根据需要将水溶性或脂溶性药物溶入作为眼药的载体,眼科特殊给药方式,眼周注射 （避开了角膜上皮对药物吸收的屏障作用，一次用药量较大，可在眼局部达到较高药物浓度） 球结膜下注射、球旁注射和球后注射 眼内注射 （立即将有效浓度的药物释送到作用部位，所需药物的剂量和浓度均很小且疗效较好 ） 前房注射、玻璃体注射,眼周注射,球结膜下注射 药物吸收主要是通过扩散到达角膜基质层和角巩膜缘组织入眼内，适用于眼前段病变； 球旁注射 主要经巩膜渗入，适用于虹膜睫状体部位的病变； 球后注射 在晶状体虹膜隔以后部位达到治疗浓度，适用于眼后段以及视神经疾病。,眼内注射,前房内注射 眼内感染、渗出、凝血等 玻璃体腔内注射 （经睫状体扁平部的，以及玻璃体手术的灌注液内给药） 眼内感染、渗出、水肿、出血等,注意事项,眼周注射 存在眶内球外组织结构、眼球可能损伤的危险性 （结膜、球壁、血管、眶内神经、中枢） 眼内注射 药物对眼内组织的毒性作用（剂量、浓度） 眼内组织机械性损伤,眼部常用药物,常用的“三素” 抗生素、糖皮质激素（皮质类固醇）、维生素 眼科特有药物 作用于瞳孔（缩瞳、扩瞳）的药物，降眼压药，抗过敏药，麻醉剂，生物制剂和检查诊断用药等。,眼局部应用的抗生素,抗细菌药 抗病毒药 抗真菌药 抗衣原体药 抗原虫药 ,抗细菌药,氨基糖甙类： 属于强大杀菌药，抗菌谱广，主要是革兰阴性菌和葡萄球菌，有肾毒性和耳毒性，眼局部过量应用可有结膜、视网膜毒性。 眼部常用的有： 滴眼液 3%庆大霉素，0.5%新霉素,0.3%妥布霉素等； 结膜下注射 庆大霉素1020mg次，妥布霉素1020mg次； 玻璃体腔内注射 庆大霉素100200ug次，妥布霉素100200ug/次，阿米卡星（丁胺卡那霉素）400ug次。,抗细菌药,大环内酯类： 属于快效抑菌剂，抗菌谱较窄，主要作用于革兰阳性菌与阴性球菌、某些厌氧菌，以及支原体和衣原体、弓形体等。有轻度胃肠道反应，局部使用毒性最低，过敏反应最少。 眼部常用的是 0.5红霉素眼膏,抗细菌药,四环素类： 属于快效抑菌剂，高浓度时也具有杀菌作用。抗菌谱极广，除常见的革兰阳性、阴性菌外，一些立克次体、支原体、衣原体、非典型分支杆菌和阿米巴、螺旋体等对其敏感。不良反应较多，有胃肠道反应、肝肾毒性、抑制骨骼发育和牙齿变色，过敏反应等。 眼部常用的有 0.5%金霉素眼膏，0.5%四环素眼膏,抗细菌药,氯霉素类： 属于广谱抑菌剂，不仅对大多数革兰阴性和阳性需氧菌与厌氧菌具有良好抗菌活性，对衣原体、支原体、立克次体也有作用。不良反应主要是骨髓抑制（与剂量有关）和再生障碍性贫血（与剂量无关），还可见灰婴综合征。 眼部常用 0.250.5%氯霉素滴眼液,抗细菌药,林可霉素类： 属于快效抑菌剂，抗菌谱窄，对大多数革兰阳性菌和各种厌氧菌具有良好抗菌活性，不宜与红霉素合用。不良反应轻微，主要是胃肠道反应。 眼部常用 3林可霉素滴眼液,抗细菌药,多肽类抗生素：属于杀菌剂，抗菌谱不广，毒性较明显，肾损害尤为突出 万古霉素与去甲万古霉素（活性稍强）：快效，主要作用于各种革兰阳性菌，包括耐药金葡菌、肠球菌属等。具有明显的耳毒性和一定的肾毒性。 眼部常用：结膜下注射万古霉素1525mg/次，玻璃体腔内注射万古霉素1mg次。 多粘菌素类：慢效，主要作用于需氧革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌，肾毒性较明显。 眼部常用：0.1%0.5%多粘菌素B滴眼液，结膜下注射多粘菌素B为10mg次。,抗细菌药,利福平： 属于全效杀菌剂，抗菌谱广，对繁殖期和静止期敏感菌均有抗菌活性，穿透力强，能进入细胞内，有利于治疗细胞内寄生菌，如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌等所致的感染。此外，对链球菌、肺炎球菌、耐药金葡菌、脑膜炎球菌、淋球菌、支原体、衣原体均有抗菌活性。不良反应有胃肠道反应、肝损害。 眼部常用 0.1利福平滴眼液,抗细菌药,喹诺酮类： 属快效杀菌剂，不仅对各种革兰阴性杆菌有强大抗菌活性，而且对革兰阳性菌也有良好抗菌活性，对结核杆菌和其他分枝杆菌、沙眼衣原体、肺炎支原体、衣原体等也有一定作用。不良反应轻微，主要是消化道反应。 眼部常用的有：0.3%环丙沙星滴眼液，0.3%（左）氧氟沙星滴眼液/眼膏 （加替沙星、莫西沙星滴眼液）,抗真菌药,多烯类抗生素： 低浓度时抑制真菌，高浓度时杀灭真菌。对大多数真菌均具有高度抗菌活性，对新隐球菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等敏感。不良反应较多，包括肝肾毒性、骨髓抑制、低血钾等，静脉给药寒战、高热、头痛、呕吐，眼局部给予刺激症状明显。 眼部常用的有： 滴眼液0.1%0.25%两性霉素B，结膜下注射两性霉素B为100300ug次，前房内注射为2.55ug次，玻璃体腔内注射为510ug次。,抗真菌药,吡咯（咪唑）类化合物： 低浓度时抑制真菌，高浓度时杀灭真菌。抗菌谱广，对新隐球菌、念珠菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌等具有较好抗菌作用。该类抗真菌药对细菌和棘阿米巴也有效。不良反应多见胃肠道反应恶心、呕吐，严重的致肝损害。 眼部常用的有： 滴眼液为12咪康唑，15酮康唑，0.22氟康唑；眼膏为2咪康唑；结膜下注射为咪康唑10mg次；玻璃体腔内注射为咪康唑2050ug次，氟康唑100ug次，伊曲康唑10ug次。,抗病毒药,非选择性抗病毒药： 同时作用于病毒和宿主细胞，竞争性地抑制DNA和DNA合成酶，抑制病毒的复制，毒性大，仅供局部应用。主要用于治疗疱疹病毒眼表感染，亦可用于治疗眼的水痘病毒感染。其毒性反应主要是浅表点状角膜炎、滤泡性结膜炎、结膜瘢痕、泪小点闭塞等。 眼部常用的有： 碘苷（疱疹净）0.1滴眼液，0.5眼膏。,抗病毒药,选择性抗病毒药：（只作用于被病毒感染的宿主细胞病毒特异性胸腺苷激酶，毒性低，可全身应用） 阿昔洛韦（无环鸟苷）/更昔洛韦（丙氧鸟苷）：主要用于单纯疱疹病毒感染，对带状疱疹病毒的作用较差，对巨细胞病毒仅高浓度能抑制，对EB病毒亦有抑制作用。不良反应较少，偶有浅表点状角膜炎和结膜炎。 眼部常用0.1滴眼液，3眼膏。 利巴韦林（三氮核苷、病毒唑）：抗病毒谱广，对疱疹病毒、流感病毒、合胞病毒、腺病毒、乙型脑炎病毒等均有抑制作用。不良反应较少，全身应用有骨髓抑制和胎儿毒性。 眼部常用0.10.5滴眼液。,抗炎药物,主要用于眼科的有三类： 皮质类固醇 非甾体抗炎药和抗组胺药 肥大细胞稳定剂,皮质类固醇,具有抗炎症、抗过敏、抑制免疫反应、抗毒、抗渗出、抗血管增生及抗增殖作用 应用不当可导致 全身不良反应 柯兴综合征、骨质疏松、消化道溃疡、高血压、免疫抑制等 眼局部不良反应 角膜伤口愈合延迟、增加病毒真菌感染的危险、发生皮质类固醇性青光眼和白内障等。 眼部常用的皮质类固醇可为： 滴眼液（水液、混悬液），眼膏，结膜下注射，球旁注射，玻璃体腔内注射,非甾体抗炎药,前列腺素合成酶抑制剂（环氧酶抑制剂，COX） 该类化合物是非甾体类抗炎药（NSAID）的主要组成部分，具有抗炎、止痛和退热作用 没有皮质类固醇的不良反应 全身应用时的不良反应主要是消化道反应，能够眼部应用的这类药物主要不良反应是局部烧灼或刺痛，结膜充血，眼睑水肿，角膜上皮损伤。 眼部常用的有： 0.1%双氯酚酸滴眼液， 0.1%萘普洛芬滴眼液（普南朴灵）， 0.5酮咯酸氨丁三醇滴眼液（安贺拉），0.03氟比洛芬滴眼液（欧可芬）,抗组胺药和肥大细胞稳定剂,通过阻断过敏介质和炎症介质的释放起抗炎作用 眼部常用抗组胺滴眼液有色甘酸钠，0.05%左卡巴斯汀（立复汀），0.3%非尼拉敏（那素达），0.05%依美斯汀（依米汀）等。局部不良反应甚少，后者通常与血管收缩剂联合应用，注意对循环系统的影响及反应性充血。 眼部常用肥大细胞膜稳定剂滴眼液有24色甘酸钠，0.1%吡嘧司特苯洛草氨酸（研立爽），0.001氨丁醇洛度沙胺（阿乐迈）等。局部不良反应有烧灼感，眼睑水肿，痒等。 肥大细胞稳定及抗组胺（H1） 0.1%奥洛他定滴眼液（帕坦洛）,青光眼降眼压药物,有效治疗是降眼压，重建房水循环平衡 减少房水生成 作用位点：睫状突的非色素上皮细胞 促进房水引流 作用位点： 小梁网途径 葡萄膜巩膜途径,促进小梁网途径房水引流 （压力依赖性外流途径）,拟胆碱作用药物 通过毒蕈碱受体(M受体)介导作用 毛果芸香碱 (pilocarpine,0.5%2%) 闭角型青光眼的治疗及预防 （瞳孔括约肌收缩，放房角） 开角型青光眼降眼压治疗 （睫状肌收缩促进小梁网房水外流）,毛果芸香碱滴眼液,眼局部不良作用 近视（增加调节）痉挛痛（睫状肌痉挛） 频繁、高浓度滴眼 视物发暗和视力影响（尤其核性白内障） 缩小瞳孔 瞳孔后粘连 长期应用血房水屏障影响（亚临床虹膜炎） 改良剂型 Ocusert（控释膜），Pilogel（凝胶） 真瑞等（玻璃酸钠滴眼液）,促进小梁网途径房水引流 （压力依赖性外流途径）,肾上腺素受体激动剂 主要通过2受体兴奋作用影响小梁细胞，重组细胞外间质，增加小梁网途径房水外流 地匹福林(dipivifrin)，0.1% （前体药，肾上腺素异戊酯 ） 肾上腺素(epinephrine)，1% 不良作用：结膜反应性苍白、药效过后充血，头痛，心悸等，瞳孔扩大（禁用于闭角型青光眼）,减少睫状突房水生成药物,肾上腺素受体阻滞剂 肾上腺素受体激动剂 碳酸酐酶抑制剂,肾上腺素受体阻滞剂,通过阻滞睫状突非色素上皮2受体作用 噻吗洛尔（ timolol，噻吗心安，1978） 倍他洛尔（ betaxolol，贝特舒，1985） 左布诺洛尔（ levobunolol，贝他根，1986） 美替洛尔（metipranolol，倍他舒，1990） 卡替洛尔（ cartelolol，美开朗，1992）,受体阻滞剂特点,倍他洛尔 Betoptic S, 0.25% 1受体相对选择性，降眼压作用略逊 钙离子通道阻滞剂， 改善视网膜血供， 神经节细胞保护 左布诺洛尔 Betagan, 0.5% 阻滞作用最强，降眼压作用同0.5%噻吗洛尔 美替洛尔 OptiPranolol, 0.3% 降眼压作用同0.5%噻吗洛尔 (可能有促进房水外流作用) 卡替洛尔 Mikelan, 1%, 2% 内在拟交感神经兴奋作用（ISA)，适用于基础心率70次/分 没有角膜损害作用,受体阻滞剂全身不良作用,循环系统（ 1受体） 心率减缓和血压降低，心力衰竭 呼吸系统（ 2受体） 支气管痉挛、诱发或加重哮喘 中枢神经系统 情绪抑制为主(包括性功能)，抑郁症 眼表不良反应：烧灼感，眼干，过敏反应等,肾上腺素受体激动剂,通过眼部2受体兴奋起作用 氨基可乐定(apracloridine) 1% 短期应用于激光治疗青光眼、膜性障前后 血压降低，中枢神经系统影响 溴莫尼定(brimonidine, 阿法根) 0.2% 诱导产生bFGF，神经保护作用 眼局部过敏、口干、倦乏、瞌睡、中枢抑制,碳酸酐酶抑制剂,抑制睫状突非色素上皮细胞的碳酸酐酶型同功酶（细胞浆内，主要房水生成的碳酸酐酶） 杜噻酰胺 (Dorzolamide 2%，Trusopt 添素得） 降压作用同0.5%噻吗洛尔 不良反应：结膜刺激，磺胺类过敏，口苦味，异味 布林佐胺（Brinzolamide 1%，Azopt 派立明） 降压作用同0.5%噻吗洛尔，更舒适（PH=7.6） 可能改善视网膜血供（ 碳酸酐酶活性 组织内CO2 血供） 不良反应：结膜刺激，磺胺类过敏，口苦味，异味,增加葡萄膜巩膜途径房水引流 （非压力依赖性房水外流途径）,前列腺素衍生物PGF2（FP受体） 睫状肌金属蛋白酶（MPP） 降解肌束间结缔组织（胶原） 肌束间隙变宽，阻力减少 葡萄膜巩膜途径引流 强有力和持续的降眼压作用 不受眼压昼夜变化影响 未发现全身不良反应,前列腺素衍生物滴眼液,0.005%拉坦前列素 （ Latanoprost, Xalatan，适利达） 0.004%曲伏前列素（室温保存） （ Travoprost, Travatan，苏为坦） 0.03%贝美前列素 （室温保存） （ Bimatoprost, Lumigan，卢美根） 0.15%优诺前列素 （ Unoprostone, Rescula，瑞灵）,多中心比较研究 (盲评 45个中心 ),随机 OAG和OH患者 拉坦前列素 136例 贝美前列素 136例 曲伏前列素 138例 12周治疗 三组降眼压效果类似 不良反应：结膜刺激，虹膜色素加深 睫毛粗长多，睑皮肤色素加深,优诺前列素 Unoprostone 0.15%,Docosanoid衍生物 PG代谢产物, 每天二次 增加小梁途径和葡萄膜巩膜途径房水外流 不激活前列腺素FP和EP受体 无PG的不良反应，如色素增加 拮抗内皮素，改善血流 视网膜神经保护（类似神经组织成分）,降眼压药物的联合使用,联合用药目的是增强降眼压效果 不同作用机制的药物组合 最好是促进房水引流+减少房水生成的药物 合理增加次数 即在该药允许的用药次数前提下适当增加给药次数 同一作用机制的药物联合使用 不增强疗效，反而更多的不良反应,散瞳剂和睫状肌麻痹剂,作用于交感神经药： 通过兴奋1肾上腺素受体起瞳孔开大肌收缩而散大