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药物效能,重庆城市管理职业学院 王琦第一章 药理学总论,第一节 概述 一、药理学的性质与任务 二、药物与药理学的发展史 三、药理学在临床、社区和家庭护理 中作用 四、学习方法,一、药理学的性质与任务,药理学(Pharmacology) ：,药物与机体相互作用规律 药物 机体,药物效应动力学 Pharmacodynamics 作用，作用原理 (不良反应， 适应症) 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 血药浓度随时间变化过程,学科性质 学习目的 学科任务,学科性质 桥梁学科 基础医学 学习目的 为临床合理用药提供理论依据 学科任务 阐明药物作用、作用机制 提高疗效 新药的开发研制 探索细胞生理、生化病理过程,药物,中药 神农本草经 本草纲目（1596） 化学药 植物中分离、提取活性成分 罂粟 吗啡 马钱子 士的宁 麻黄 麻黄碱 化学合成、全合成、半人工合成,药物,阿斯匹林-解热- 治疗 牛痘疫苗-预防天花- 预防 钡餐-造影- 诊断 毒性小 可以改变和查明生理功能及病理状态、 可用于防、治、诊断疾病， 但对用药者无害的物质。,改变和查明 生理功能及 病理状态,药理学 研究水平： 器官药理学 分子药理学 分支学科 交叉学科的形成,药理学 富含生命力，不断发展中的学科 基础认识 临床有效药物 相应药理效应 药理效应 临床有效药物 新药来源 天然产物 化学合成,新药研究程序,一、临床前研究 药学研究： 工艺路线、理化性质、质量 标准、稳定性 药效学研究 毒理学研究 二、临床研究 一期临床 二期临床 三期临床,实行药品注册管理办法,二、药理学的发展简史,药理学作为独立的学科应从德国 布克海姆(1820-1879)算起,他建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授,斯卡海姆(1838-1921)继续发展了实验药理学，开始研究药物的作用部位，被称为器官药理学 受体原是英国生理学郎利(1852-1925)提出的药物作用学说，现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制 此后药理学得到飞跃发展,20-50年代:磺胺类 抗生素 甾体激素 非甾体激素抗炎药 维生素等 80年代:单克隆抗体 基因克隆 通道电流测定. 中西医结合 中药现代化研究,颁奖机构:皇家卡罗林医学研究院 （生理学或医学奖）,多马克(18951964) 德国病理解剖学家、细菌学家 1934年发明了化学抗菌药物磺胺，于1939年获奖。 1950年又发明了用于治疗结核病的化学药物雷米封。,青霉菌。弗莱明发现这种细菌的分泌物 具有抗菌作用，将其命名为青霉素。,弗莱明(18811995) 英国细菌学家 1928年发现青霉素， 于1945年获奖。,瓦克斯曼(18881974) 俄裔美国微生物学家 1943年发现链霉素。于1952年获奖。,艾克曼(18581930) 荷兰病理解剖学家、细菌学家 艾克曼通过观察、研究病鸡，发 现可以治疗神经炎的维生素B1， 于1929年奖。,霍普金斯 (18611947)英国生物化学家 因发现维生素B1 缺乏症及对维生素的化学研 究成果，于1929年获奖。,1912年霍普金斯提出了著名的维生素学说，使人们了解维生素 是生物生长和代谢所必需的微量有机物，人和动物缺乏维生素 都不能正常生长， 并发生病变。 目前，科学家 们已发现了20 多种维生素， 为增进人类健 康作出了贡献。,新鲜的蔬菜和水果是维生素的最佳来源,班廷(18911941) 加拿大医药学家,麦克劳德(18761935) 英国生理学家,1922年班廷和麦克劳德发现胰岛素并用于治疗糖尿病，于1923年获奖。,班廷与助手贝斯特及用于胰岛素实验的狗,布莱克(1924) 英国药理学家 1962年研制出第一种 用于治疗心脏病、高 血压的受体阻滞药物， 1964年研制出新一代 治疗冠心病的代表药物心得安，并对药 物机理进行了深入研究。于1988年获奖。,弗奇戈特(1916) 美国药理学家,弗奇戈特、伊格纳罗和穆拉德因发现一氧化氮 在心血管系统中的信使作用，于1998年获奖。他们的研究成果对于研制治疗心血管疾病的药 物有重要意义，而“伟哥”则是他人运用这一研究成果获得的“副产品”。,穆拉德(1936) 美国药理学家,伊格纳罗(1941) 美国药理学家,三、药理学在临床、社区和家庭用药中作用,（一）在临床用药中作用 1.药物治疗中作用：（1）正确执行医嘱；（2）掌握药物配伍禁忌。 2.在用药监护中的作用：（1）用药前评估；（2）用药后的观察。 3.健康教育,（二）社区和家庭用药中作用,1.预防保健 2.用药指导： （1）药物的选择与保管； （2）正确用药； （3）疗效评价； （4）不良反应的观察和处理； （5）教育和咨询服务。 3.急救处理,四、学习方法,1.密切联系基础医学 2.注意共性和个性的关系，掌握药物的特点 3.认识药物的两重性 4.重视药理实验,机 体 治疗作用 致病力 体内过程 不良反应 抵抗力 耐药性 病原体 药物 治疗作用,（生理、生化、病理等） （生药、药化、药剂、制药等） 基础医学 药剂学 医学 药理学 药学 临床医学 治疗学 （内、外、儿、妇科等） （药物疗效及不良反应等）,第二节 药物效能动力学,一. 药物的基本作用 作用：药物与机体细胞间的初始作用。 效应：药物引起的机体功能或形态的变化。 基本作用 ：调节 、杀灭 、补充 药物作用的分类 局部作用与吸收作用 直接作用与间接作用 对症治疗与对因治疗,药物作用的规律,（一）选择性：意义、原因 （二）二重性 ：防治作用与不良反应 不良反应(adverse reaction,adr) 定义:不符合用药目的，带来不适痛苦或危害 （三）构效关系 种类：,不良反应种类：,.副作用：治疗剂量，危害程度（不适或痛苦） 可预知，设法避免 .毒性反应：用药过多（剂量过大，用药过久） 危害程度（病理变化或损害， 严重）急、慢性(三致) 可预知、避免,不良反应种类：,3.变态反应: 免疫异常,与剂量无关 危害程度（轻或重 ） 4.后遗效应：残存效应 5.停药反应: 反跳反应(现象) 6.继发反应：治疗矛盾 (二重感染 ) 7.特异质反应: 特别敏感或特殊反应, 遗传 异常 8.药物依赖性:生理和精神,二、药物的量效关系,1.剂量（一般关系） 常用量与极量 2.量效曲线 （1）量反应:曲线 意义：评价作用强弱 效价与效能,效能 (maximum efficacy, Emax) 当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称Emax（最大效应） ，也称效能 效价（效价强度）( potency ) 引起一定效应的药物剂量或浓度（等效剂量比值），一般采用50%效应量,（2）质反应 quantal response, all-or-none response 曲线 意义： 评价效应或毒性的大小 半数效应量 半数有效量 ED50 半数致死量 LD50 安全性评价,药物安全性评价,治疗指数 TI TI = LD50 / ED50 安全范围 = LD5 / ED95 安全指数 SI SI=LD1/ ED99,一组利尿的效价强度及最大效应比较,三、药物的作用机制,一、改变理化性质和条件 二、参与或干扰细胞物质代谢 1、参与代谢 2、干扰物质代谢 3、影响递质、激素和载体 4、影响酶的活性 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、非特异性作用 8、影响免疫功能 9、影响受体,药物A和药物B的效应和毒性的量效曲线二药 ED50、LD50相等，但毒性不等，B药的毒性大于A药的毒性。,四、受体,（一）受体的由来和发展 （二）受体的概念和特性 1、受体（receptor） 配体 能与药物产生特异性结合而首先引起特殊生理效应的细胞成分。 2、受体特性（1）特异性（2）灵敏性 （3）饱和性（4）竞争性抑制 （5）可逆性（6）多样性,四、受体,受体原理 (一)概述:概念、发展史(学说)、类型(部位、信息 传递分类) (二)药物与受体作用的特点 1.特异性:结合性:亲和力；反应性：内在活性 作用于受体的药物分类 2.其他特性：敏感性,饱和性,可逆性,可变性,非受体原理 1、理化反应 抗酸药 甘露醇 2、参与或干扰细胞代谢 5-FU 胰岛素 3、影响生理物质转运 利尿药 4、对酶的影响 新斯的明 5、作用于细胞膜的离子通道 6、影响核酸代谢 利福平 7、基因导入,第三节 药物代谢动力学,提要 药物的跨膜转运 药物的体内过程 药代动力学定量规律,一、 药物的跨膜转运,（一）类型 （二）简单扩散： （1）规律 脂溶性大,易扩散:HA H+ + A- B+H + BH + 非解离型:脂溶性大,易扩散 pH与解离程度:弱酸药在酸性环境中解离少 膜两侧pH不等,弱酸药入碱 （2）意义:对吸收、分布、中毒的影响,二、 药物的体内过程,（一）吸收定义：是指药物从给药部位进入 血液循环的过程。 吸收途径： 1.消化道吸收: （1）部位口腔 胃 肠 （2）影响因素： 药物：理化性质、制剂 机体：pH、胃肠功能及内容物、首过效应 2.皮下及肌肉组织：影响因素(水溶性、局部循环) 3.肺泡吸收: 气雾吸入 4.皮肤吸收:透皮制剂,（二）分布 1.定义: 是指药物随血液循环到达各组织器官的过程。 2.特点：多数药物在体内分布不均匀。 3.影响因素： 组织亲和：碘在甲状腺组织的浓度比其他组织高1万倍。 器官血流：血流量大器官分布快（心、肝、肺）；皮肤、肌肉较慢。 脂肪贮库: 脂溶性与水溶性 屏障现象：血脑屏障、胎盘屏障 pH调控 ：血细胞为7.4 蛋白结合：结合型非结合型+Pr 特点：暂时性、结合率、饱和性、置换现象,（三）代谢(生物转化) 1.定义：指药物在体内发生的化学结构改变。 2方式:第一阶段(氧化,还原,水解) 第二阶段(结合） 3结果：灭活、活化、增毒、利排 4.部位：肝 5.酶：非专一性(肝药酶),专一性酶 药酶诱导剂：苯巴比妥的耐受与交叉耐受 （停药敏化） 药酶抑制剂:,（四）排泄 1.定义: 指药物或代谢产物自体内排出体外的过程。 2.排泄途径及影响因素 肾排:滤过、重吸收、分泌（载体转运、竞争） 胆汁排泄：肠肝循环 乳汁排泄,三、药代动力学定量规律,（一）时量关系：指进入体内的药量随着时间的推移而发生变化规律。 时量曲线：,血 药 浓 度,中毒浓度,有效浓度,时间,吸收分布过程,起效,代谢排泄过程,高峰,二、生物利用度,生物利用度是指血管外给药，药物被吸收进入体内循环的药物相对量和速度。 它反映一个药物制剂被体内吸收利用的程度。 生物利用度= 100 F= 100,进入体内循环的药量（A）,给药总量（D）,AUC血管外给药,AUC血管内给药,三、表观分布容积,表观分布容积（Vd）：指待进入体内的药物分布达平衡时，按测得得血浆药物浓度计算，该药应占有的体液总容量。 Vd（L）=,A（体内药量mg）,C（血药浓度mg/L）,Vd = 5L ( 与血浆容量相似 ) = 10-20 L ( 细胞外液 ) =40 L ( 全身体液 ) 100 L ( 集中某一器官 ),四、血浆半衰期,定义： 血浆药物浓度下降一半所需时间。 表示方法： t=,1,2,五、药物消除动力学类型,（一）一级动力学消除 速率常数：k,dC,dt,= - kC,Ct = C0 * e- kt,ln Ct = ln C0 - kt,log Ct = -,k,2.303,t + log C0,药物的消除速率与血药浓度的一次方成正比。,一 级 动 力 学,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,20,40,60,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0.01,20,40,60,斜率= -k/2.303,t,C,log C,t,要 点：,被动转运的药物都属于一级动力学。 主动转运的药物，当体内药量远低于体内的转运能力时，其特点也符合一级动力学。 特点： 1 、时量关系曲线： 以对数浓度为纵坐标时为直线。 2、一级动力学消除为等比消除，单位时间内 消除的百分率不变，消除的具体量不同。 3、半衰期恒定，与剂量或药物浓度无关。,药物的消除速率与血药浓度的零次方成正比。,dC,dt,= - k C0,= - k,C = C0 - kt,(二) 零级动力学,零 级 动 力 学,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0.01,10,20,30,40,50,10,20,30,40,50,C,t,t,logC,要 点：,主动转运的药物：当超过机体消除能 力时将以零级动力学消除。 特点： 1、时量关系曲线： 以对数浓度为纵坐标时为曲线。 2、按等量消除，单位时间内消除的百分 率不同，消除的具体量相同。 3、半衰期不恒定，与初始血药浓度有关。,六 稳态血浓度（坪值）：,一级动力学时，恒量、恒速（间隔一个半衰期）给药，,经 4-6 个半衰期血浆药物浓度稳定在一定水平。,Css,多次给药的时量关系曲线：,1,2,1 2 3 4 5 6,log,t,第四节 影响药物作用的因素,一、药物因素 1、药物理化性质 2、剂量 3、剂型 4、给药途径,联合用药及药物相互作用 （一）配伍禁忌 （二）影响药动学 1、吸收 2、血浆蛋白结合率（PPBR） 3、生物转化 4、肾排泄,（三）影响药效学 1、协同作用 （1）相加作用 （2）增强作用 （3）增敏作用 2、拮抗作用 （1）相减作用 （2）抵消（相抵）作用 3、生理功能的协同或拮抗 4、受体水平的协同或拮抗 5、影响递质代谢,药源性疾病,1、中枢神经系统疾病 2、心血管病 3、造血系统 4、消化系统病 5、肝脏病变 6、过敏性病变,二、机体方面的因素,（一）年龄 1、小儿 2、老人 （二）性别 （三）遗传异常,（四）病理因素 1、不同病变状态 2、肝肾疾病 3、潜在疾病 （五）心理（精神）因素 安慰剂（placebo） （六）机体对药物反应的变化 1、时间因素,2、生活习惯 （1）长期低蛋白饮食