主要组织相容性复合体及其编码分子.ppt

第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子,Major Histocompatibility complex,20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。 各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC)，人的MHC统称为HLA。 MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。,掌握内容：MHC、HLA、H-2、MHC类分子、MHC类分子的概念；人的经典MHC类类基因及其编码的类类分子-HLA分子；MHC的多肽性和遗传特点；MHC分子和抗原肽的相互作用；HLA与临床医学。 熟悉内容：小鼠的MHCH-2；MHC类基因及其产物。 了解内容：人和动物MHC命名，近交系小鼠（纯系小鼠）、HLA分型方法。,组织相容性（移植）抗原 Histocompatibility (transplantation) antigens : 两个遗传背景不同的个体之间进行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。,主要组织相容性抗原 （Major histocompatibility (MHC) antigens）：能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原， 在排斥反应中是最重要的。,定义（DEFINITIONS）:,主要组织相容性复合体（ MHC complex）：单一染色体上编码MHC抗原的一组基因 。,人白细胞抗原 HLA ( human leukocyte antigens) ：人的MHC 抗原 （MHC antigens of man） 首先在白细胞表面检测到。,H-2 抗原 （H-2 antigens）：小鼠的MHC 抗原。,第一节 MHC结构及其多基因特性,多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。 MHC-I和MHC-II类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与调控特异性免疫应答。,一、经典的MHC-I类和MHC-II类基因,HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31。,HLA-I类基因集中在 远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLA-I类分子,HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成,二、I类和II类基因的表达产物-HLA分子,HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。 I类分子由重链（链）和2m组成，分布于所有有核细胞表面 II类分子由链和链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞 两类等位基因产物的表达具有功共显性特点,HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。,免疫功能相关的基因,血清补体成分编码基因,抗原加工提呈相 关抗原,非经典I类基因,炎症相关基因,HLA基因的遗传规律,单倍型遗传方式,HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单倍型，HLA基因在同一条染色体上的组合称为单倍型（haplotype）。,A1,A2,B8,B35,单倍型 A1、B8 / A2、B35,二倍体（diploid）,生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。,a d b d c b c a,1 2 3 4,第二节 MHC的多态性,多态性的基本概念 连锁不平衡性和单元型 HLA多态性的产生及其意义,一、多态性的基本概念,多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。,多态性现象（polymorphism)：,多态性现象（polymorphism)是指一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。原因：,复等位基因(multiple alleles),位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。,A （6#）,B （6#）,共显性表达(codominance),一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。,A1,A2,B8,B35,HLA 分子：A1， A2， B8，B35,A,个体A,B,个体B,HLA 分子：A2， A10， B40，B16,二、连锁不平衡性和单元型,连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 单元型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,3.连锁不平衡 (linkage disequilibrium),HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率（frequency）是指群体中携带某一复等位基因者的比率。,如果不同基因座上的两个复等位基因同时出现于个体中的计算频率和实际分布不一致，则认为两者之间存在连锁不平衡（linkage disequilibrium）。,DRB1*0301,B6,B8,A,B,DRB5,B8,B3,DRB4,C,B2,B11,DRB7,DRB1*0301,DRB6,9%,12%,9% 12%=0.0108=1%,7%,紧密连锁,三、HLA多态性的产生及其意义,基因转换 指两条染色体非同源部分发生DNA片段的转移。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 抗原肽和MHC分子相互作用的特点,2、约束免疫细胞之间的相互作用MHC限制性,肽槽的顶面观 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia链的 a1和 a2结构域组成，而MHCII分子的肽槽由MHC-IIa 链的 a1和MHC-IIb 链的 b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。,Peptides in the MHC groove,(a) Class I MHC,Space-filling model of human class I molecule HLA-A2 (white) with peptide (brown) from HIV reverse transcriptase（逆转录酶） in the binding groove（结合槽）. b2-microglobulin is shown in blue.,(b)Class II MHC,Peptides in the MHC groove,Space-filling model of human class II molecule HLA-DR1with the DR a chain shown in white and the DR b chain in blue. The peptide (brown) in the binding groove （肽结合槽） is from influenza hemagglutinin（流感病毒凝血素）.,P1,P2,P3,P6,P7,P9,A,B,C,D,E,F,P1,P2,P3,P6,P7,P9,P4,P5,P8,NH3,COO,A B D C E F,结 合 抗 原 肽,MHC-I,MHC-I分子肽槽及其所结合抗原肽的顶面观（a）和纵向剖面图（b）显示：肽槽中共有6个深凹（以A、B、C、D、E、F代表），抗原肽（九肽）中的第2、3、6、7和9位的氨基酸残基侧链分别嵌入B、D、C、E和F之内，而第1、4、5和8位的残基侧链指向溶液面（与TCR接触）。N末端的第1位残基的氨基置于A口袋之内。,第四节 HLA与临床医学,HLA与器官移植 HLA分子的异常表达和临床疾病 HLA与疾病的关联 HLA与亲子鉴定和法医学,ankylosing spondylitis (B27),强直性脊柱炎,Psoriasis of the hand (Cw6 ),Psoriasis,Dermatitis Herpetiformis: Mouth Mucosa (DR3),Uveitis （眼色素层炎、葡萄膜炎）,第五节 MHC的生物学功能,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 作为调节分子参与固有免疫应答,1、,2、约束免疫细胞之间的相互作用MHC限制性,小结,结构及多基因性,类和类基因,类和类HLA分子,免疫功能相关基因,MHC的多态性,多态性,连锁不平衡性和单元型,意义,MHC分子和抗原肽的相互作用,HLA与临床医学,MHC的生物学功能,案例及思考题,在一例杀人强奸案调查中,进行人精斑HLA- DQA1基因检查,结果显示犯罪嫌疑人的HLA- DQA1位点的基因型为2,4.2/4.3型,而现场精斑为1.2,3型,由于两者HLA-DQA1基因型别不同,因此排除了此人的犯罪嫌疑.HLA具有高度遗传多态性,在法医学个体识别中日益重要的应用价值。HLA-DQA1型别分析在刑事案件侦破中发挥着重大作用。其基因位于人类第六号染色体短臂上，可分为1.1、1.