胰岛素治疗的回顾与现状.ppt

胰岛素治疗的回顾与现状,胰岛素的发现,1921年夏天， 多伦多大学 Frederick Grant Banting 外科医生 Charles H. Best 医学院学生 J.J.R Macleod 生理学教授 James B.Collip 生物化学家,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),历史上第一位 接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年1月1日接受胰岛素注射, 注射部位形成脓肿 1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射 ,血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到35岁,Leonard Thompson,Ted Ryder(1917-1993) 首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰岛素制剂的发展史,1923年第一代胰岛素（RI） 30年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、PZI 40年代NPH 50年代慢胰岛素系列（lente insulin） 70年代第三代胰岛素（单峰胰岛素） 1980年第四代胰岛素（单组分胰岛素） 70年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素 90年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素抵抗 高血糖、低血糖反复发生,人胰岛素生产的历史,人胰岛素的生产过程,质量控制和包装,胰岛素的纯度,结晶胰岛素 结晶提纯，纯度70-90% 单峰纯胰岛素 凝胶过滤提纯，纯度98% 单组分胰岛素 离子交换提纯，纯度99.9%,胰岛素种类,短效类：普通胰岛素，中性胰岛素， 单组分人胰岛素诺和灵R，优泌林R 中效类：诺和灵N，优泌林N， 预混胰岛素诺和灵30R，优泌林70/30 长效类：PZI,胰岛素使用适应征,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 (除外不配合, 自我关怀差或仅有失效历史) 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等),胰岛素分泌与血糖的关系,200,100,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,胰岛素生理模型 40单位/日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 (进餐合理及INS敏感性好）,80年代初胰岛素的应用,根据尿糖注射胰岛素 动物普通胰岛素应用为主 无血糖监测概念,90年代初胰岛素应用,血糖仪开始应用，试纸供应困难 动物胰岛素3次注射，睡前服赛更啶 空腹血糖难控制,目前胰岛素的应用如何？,胰岛素在1型糖尿病中的应用,多次多成分胰岛素注射受益于DCCT,DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIL DCCT,NATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASES,INTENSIVE THERAPY METHODS,3 OR MORE DAILY INJECTIONS OR INSULIN PUMP 4 OR MORE BLOOD GLUCOSE TEST DAILY FREQENT DIETARY INSTRUCTION TO HELP ACHIEVE GOALS MONTHLY CLINIC VISITS INTEGRATED TEAM CARE,INTENSIVE THERAPY GOALS,SAME CLINIC GOALS AS CONVENTIONAL TREATMENT - PLUS MAINTAIN BLOOD GLUCOSE AS CLOSE TO NORMAL RANGE AS POSSIBLE PRE-MEAL POST-MEAL 3AM 70-120mg/dl 65 （ 3.8-6.7mmol/L） （10mmol/L） （3.6mmol/L）,SUMMARY INTENSIVE THERAPY REDUCED CLINICALLY MEANINGFUL,RETINOPATHY 2776% NEPHROPATHY 34 57% NEUROPATHY 60%,SEVERE HYPOGLYCEMIA COMBINED COHORT,EPISODES/100 PATONT YEARS RISK INTENSIVE CONVENTIONAL RATIO SEVERE 62 19 3.3 COMA/SEIZURE 16 5 3.0 ER/HOSPITAL 9 4 2.3 DEATH 0 0 P0.001,MSII实施原则,初始剂量：0.30.6/kg/d 不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占 20% 每3天查一次5点血糖：空腹、餐后+2am 调整幅度：8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L 相应增加12u，5.6mmol/L，每减2.8mmol/L 相应减少12u 空腹血糖调整睡前剂量，餐后血糖调整餐前量 2am血糖用以判断黎明现象或Somogyi效应,多次多成份胰岛素治疗方案,三短一中,B,短效,NPH,胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大,空腹血糖13.8mmol/L 胰岛功能衰竭 新诊断的2型糖尿病 胰岛细胞休息疗法,UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年限,-细胞的功能 (% ),Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.,2型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念,通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性 针对胰岛细胞功能逐年减低 降低一切与糖尿病相关的死亡风险 ADA建议：无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖，包括使用胰岛素,2型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊,利： 降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解） 改善外周组织的胰岛素敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化,弊： 体重增加 低血糖,2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段 （白天OHA睡前胰岛素） 针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者, 维持原OHA治疗方案 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u0.2u/kg （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）,0600,1200,1800,2400,0600,睡前NPH+OHA方案,Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:457-462.,磺脲类降糖药,正常对照,磺脲类降糖药睡前胰岛素,B,L,S,Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.,各种 OHA 睡前NPH方案 (FINFAT Study),0,2,1, 1.9,3.9,0.9,3.6,4.6,24,20,36,53, 2.5, 2.1, 2.0,(2/24),8,(5/24),21,(1/24),4,(0/24),0,4,3,5,3,2,1,0,0,20,40,60,0,5,15,10,25,20,睡前 NPH + :,优降糖,二甲双胍,优降糖 + 二甲双胍,早晨 NPH,HbA1c (%),体重 (kg),退出率 (%),胰岛素剂量 (U),2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段 （每天二次胰岛素） 针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗 血糖控制仍无法达标的患者, 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）,每天二次胰岛素方案,Regular,NPH,B,S,L,HS,胰岛素的作用,B,每天注射2次胰岛素,依从性好 空腹血糖控制不良 必要时可睡前增加1次 强调睡前加餐：咸饼干35块+牛奶1袋 有争论,预混胰岛素30R三次注射的有效性及安全性,2型糖尿病人56例，已接受诺和灵30R两次注射，FBG10mmol/L 睡前加一次诺和灵30R 0.150.03U/Kg，同时加餐 30例每日四次注射的2型糖尿病人作对照 观察FBG、PBG、体重、低血糖事件及依从性,30R不同注射次数时血糖控制比较,停用睡前诺和灵30R后血糖变化,不同胰岛素注射前后体重变化比较,不同胰岛素注射低血糖发生率比较,不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较,预混胰岛素30R三次注射的结论,加用睡前30R注射后，FBG、PBG均显著下降 与每日四次注射（诺和灵R三餐前+诺和灵N睡餐前）比较，FBG相同情况下，日胰岛素总量及体重无差异 低血糖事件及依从性好于后者，但无统计学意义,每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）,Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.,0,300,250,200,150,100,50,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,血浆葡萄糖,血胰岛素水平,R,N,R,R,0,300,200,100,正常对照,OHA治疗,三短一中胰岛素治疗8周,mg/dL,pmol/L,B,L,S,B,L,S,R,N,R,R,HS,HS,胰岛素治疗的并发症,低血糖反应 皮下脂肪萎缩 胰岛素过敏 胰岛素抵抗,胰岛素性水肿（46周） 眼屈光不正 高血压？,UKPDS研究中体重的增加,UKPDS 研究中体重的增加,胰岛素与二甲双胍联合应用,Ins Ins + Met Ins Ins + Met Ins Ins + Met 研究对象例数 24 19 22 21 22 20 研究时间 (月) 12 12 6 6 4 4 最终胰岛素剂量 (U/d) 53 36 120 92 136 99 最终 HbA1c (%) 7.9 7.2 7.6 6.5 7.0 7.1 体重增加 (kg) 4.6 0.9 3.2 0.5 0.5 1.4 平均体重增加 (kg) 单独应用胰岛素 2.8 胰岛素联合二甲双胍 0,Yki-Jrvinen Avils-Santa Bergenstal,Avils-Santa, et al. Ann Intern Med. 1999;131:182-188; Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347; Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.,低血糖,高龄 /丧失自理能力 未按时就餐, 药物和运动过量 酗酒(抑制拮抗激素反应) 肝肾功能异常,药物作用 (B受体阻滞剂, ACEI) 改换注射部位,UKPDS 研究中的低血糖发生,任何事件 主要事件 主要研究 饮食控制 1.2 1 Glyburide（优降糖） 18 1 Insulin 36 2.3 二甲双胍研究(肥胖患者) 饮食控制 1 1 Metformin（二甲双胍） 4 1 Glyburide （优降糖） 18 1 Insulin 34 2.5,根据不同的治疗方案：每年每个患者低血糖的发生率,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865.,注射部位的反应,超短效胰岛素类似物,胰岛素B链第28位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快,作用时间短,单个氨基酸替代,超短效胰岛素类似物的特性,基因技术重组合成 B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨 酸 (Asp)所替代 减少六聚体聚合反应 比常规胰岛素吸收更为迅速,常规人胰岛素,超短效胰岛素类似物起效更迅速,胰岛素类似物 Aspart,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,超短效胰岛素类似物的优点,更好的餐后血糖控制 更灵活的生活方式 较少发生低血糖,慢作用长效胰岛素类似物,Novotard 与血液循环中的白蛋白结合 Novotard -白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似 临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖 目前用于大规模的IGT干预 甘精胰岛素（国产）用于2型糖尿病的三期临床研究,胰岛素类似物的临床应用,作用机制与人胰岛素相同 应用于易发生低血糖的病例和不易纠正的高血 糖患者 可能通过胎盘危害胎儿，不能应用于孕妇,胰岛素注射系统的进展,目前越来越多的患者使用 笔型 注射系统，取代了传统注射器 将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置 电子笔型注射器 更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统,传 统 注 射 器,笔 形 注 射 器,高 科 技 电 子 给 药 器,胰 岛 素 注 射 系 统 的 发 展,1922年,1985年,1999年,胰岛素泵：持续性皮下胰岛素输注(CSII),按生理要求设置胰岛素注射程序 吸收率优于皮下注射 提高血糖控制水平,CSII适应症,1型和2型糖尿病 脆性、难治型 反复出现低血糖 黎明现象 妊娠糖尿病 择期手术和应急状态,CSII 应用方法,用泵总量=用泵前总量70-80% 基础量占50%，按24小时计算每小时基础量 餐前量也占50%，三餐前各占1/3,胰岛细胞休息疗法(1) B-CELL REST THERAPY,对象：新诊断的2型DM（n13 M：11 F：2） 饮食运动（30Kcal/kg) 3至6周后 一般资料： 年龄： 50.62.9岁 BMI： 26.9 0.8 FBG: 12.1 1.1mmol/l PG2h：16.9 1.8mmol/l HbA1c: 11 0.7%,胰岛细胞休息疗法（2）,胰岛素泵（CSII）2周 停止胰岛素泵后的第1、2、4周和每月测餐前、餐后2h血糖、胰岛素、C肽及HbA1c水平,胰岛细胞休息疗法（3）,血糖控制时间：12/13例：1.9 0.8天 CSII：基 础：0.27 0.06U/Kg.day 餐前量：0.34 0.15U/Kg.day 血糖稳定时间：9/13例：44W 3/13例：药物治疗,Subject 620 patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction Intensive treatment: Standard treatment plus insulin-glucose infusion for at least 24 hours followed by multidose insulin treatment (306 patients) Control: Standard treatment (314 patients),Study Design,Actual mortality curves during long term follow up,Absolute reduction in risk was 11%; relative risk 0.72 (0.55 to 0.92); P=0.011,肺吸入胰岛素临床经验（1）,独特装置 AERXiDMS 专门的胰岛素吸剂片，7u=1